CN106124662A - 一种2‑氰基‑4‑吡啶羧酸甲酯与其主要杂质完全分离的高效液相色谱纯度检测方法 - Google Patents

一种2‑氰基‑4‑吡啶羧酸甲酯与其主要杂质完全分离的高效液相色谱纯度检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了2‑氰基‑4‑吡啶羧酸甲酯与主要杂质完全分离的高效液相色谱纯度检测方法，它包括以下步骤：a、制备供试品溶液；b、制备对照品溶液；c、采用高效液相色谱分析方法分别对供试品溶液和对照品溶液进行检测，检测条件为：色谱柱为ODS‑C18柱，流动相为缓冲盐和甲醇，进样量为20ul，流速为0.5～1.5ml/min，柱温10°C～40°C；检测波长200nm～300nm，以等度洗脱的方式在常温条件下实现2‑氰基‑4吡啶羧酸甲酯与主要杂质的完全分离，实现对2‑氰基‑4‑吡啶羧酸甲酯含量的准确控制。

Description

一种2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯与其主要杂质完全分离的高效 液相色谱纯度检测方法
技术领域
本发明涉及一种高效液相色谱检测方法，特别是采用一种等度洗脱的方式分离2-氰基-4吡啶羧酸甲酯与其主要杂质的高效液相色谱分析方法。
背景技术
托比司他用于治疗痛风的慢性高尿酸血症，与传统药物别嘌呤醇(嘌呤类似物)相比，不会影响嘌呤及吡啶代谢及其酶的活性，其降低尿酸的作用更强，不需要大剂量重复给药，安全性更好，而2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯为合成托比司他的重要原料，2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分子式：C8H6N2O2，其结构式如下：
2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯合成过程中所产生的杂质主要有异烟酸甲酯和甲基异烟酸N-氧化物，两者结构式如下：
为了使2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯与其主要杂质峰完全分离，改善出峰峰型， 进而准确控制2-氰基-4-吡啶羧酸甲的含量，目前很难查询到2-氰基-4吡啶羧酸甲酯与其主要杂质峰完全分离的相关高效液相色谱方法。
发明内容
本发明的目的在于2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯与主要杂质异烟酸甲酯极性相近，提供一种采用等度洗脱实现2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯与相邻杂质峰能完全分离，且峰型佳的方法，实现对2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯含量的准确分析。
本发明涉及的一种2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯与其主要杂质完全分离的高效液相色谱纯度检测方法，包括以下步骤：
a、制备供试品溶液：取2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯，用流动相或甲醇溶解，制成浓度为0.5mg/ml～1.2mg/ml的溶液，作为供试品溶液。
b、制备杂质对照品溶液：取异烟酸甲酯和甲基异烟酸N-氧化物，用流动相或甲醇溶解，制成浓度为0.5mg/ml～1.2mg/ml的溶液，作为杂质对照品溶液。
c、采用高效液相色谱分别对供试品溶液和杂质对照品溶液进行检测，检测条件为：色谱柱为C18柱；流动相为甲醇-缓冲盐，甲醇与缓冲液的体积比为10％：90％～90％：10％；进样量为：20ul，流速为0.5ml/min～1.5ml/min；柱温为10℃～40℃；检测波长为200nm～300mn。
d、按峰面积归一化法计算异烟酸甲酯和甲基异烟酸N-氧化物的峰面积。
所述步骤a中，供试品溶液浓度为0.5mg/ml～1.2mg/ml。
优选的，步骤a中，供试品溶液浓度为0.8～1.1mg/ml。
优选的，步骤a中，供试品溶液浓度为1.0mg/ml。
所述步骤b中，对照品溶液浓度为0.5mg/ml～1.2mg/ml。
优选的，步骤b中，对照品溶液浓度为0.8～1.1mg/ml。
优选的，步骤b中，对照品溶液浓度为1.0mg/ml。
]所述步骤c中，色谱柱为Inertsil ODS-3。
所述步骤c中，色谱柱的规格为：内径为4.6mm，长度为250mm，填料粒径为5um。
所述步骤c中，缓冲盐为己烷磺酸钠或辛烷磺酸钠。
优选的，步骤c中，缓冲盐为5mmol己烷磺酸钠。
所述步骤c中，甲醇与缓冲液的体积比为10％∶90％～90％∶10％。
优选的，步骤c中，甲醇与缓冲液的体积比为：20％∶80％～40％∶60％。
优选的，步骤c中，甲醇与缓冲液的体积比为：30％∶70％。
所述步骤c中，流速为0.5ml/min～1.5ml/min。
优选的，步骤c中，流速为0.8ml/min～1.2ml/min。
优选的，步骤c中，流速为1.0ml/min。
所述步骤c中，柱温为10℃～40℃。
优选的，步骤c中，柱温为25℃～35℃。
优选的，步骤c中，柱温为30℃。
所述步骤c中，检测波长为200nm～300nm。
优选的，步骤c中，检测波长为260nm～290nm。
优选的，步骤c中，检测波长为280nm。
所述步骤c中，进样量为20ul。
所述步骤d中，按峰面积归一化法计算异烟酸甲酯和甲基异烟酸N-氧化物的含量。
附图说明
下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明：
附图1为实施例1条件下异烟酸甲酯、甲基异烟酸N-氧化物和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离效果；
附图2为实施例2条件下异烟酸甲酯、甲基异烟酸N-氧化物和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离效果；
附图3为实施例3条件下异烟酸甲酯、甲基异烟酸N-氧化物和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离效果；
附图4为实施例4条件下异烟酸甲酯、甲基异烟酸N-氧化物和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离效果；
附图5为实施例5条件下异烟酸甲酯、甲基异烟酸N-氧化物和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离效果；
附图6为实施例6条件下异烟酸甲酯、甲基异烟酸N-氧化物和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离效果；
附图7为实施例7条件下异烟酸甲酯、甲基异烟酸N-氧化物和2-氰基-4-吡啶羟酸甲酯的分离效果；
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的供试品、对照品、设备均为已知产品。
2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯、异烟酸甲酯、甲基异烟酸N-氧化物，可以通过购买获得，例如：上海妙泉生物医药技术有限公司等生产厂家的市售产品，并经过确证其结构。
高效液相色谱仪：Angilent1290，DAD检测器，工作站为openlab，色谱柱：InertsilODS-3。
实施例1
2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的高效液相色谱检测方法：
(1)制备供试品溶液：精密称取2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯10mg，置于10ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，制成浓度为1mg/ml的溶液，作为供试品溶液；
制备杂质对照品溶液A：精密称取异烟酸甲酯10mg，置10ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，制成浓度为1mg/ml的溶液，得到杂质对照品溶液A；另取甲基异烟酸N-氧化物10mg，置10ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，制成浓度为1mg/ml的溶液，得到杂质对照品溶液B；
制备系统适用性溶液，精密称取2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯50mg，置50ml容量瓶中，稀释，再分别加入杂质对照品溶液A和B各0.1ml置于上述容量瓶中，定容至刻度，摇匀，制成2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯浓度为1mg/ml，异烟酸甲酯的浓度为2μg/ml，甲基异烟酸N-氧化物浓度为2μg/ml的溶液，作为系统适用性溶液。
高效液相色谱的检测条件
色谱柱：Inertsil ODS-3(250mm×4.6mm，5um)，固定相为涂有ODS-3的硅胶。
流动相：甲醇-5mmol己烷磺酸钠(30∶70，体积比)。
流速：1.0ml/min。
柱温：30℃。
检测波长：280nm。
按照上述条件，取系统适用性溶液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图， 见附图1和表1，
精密量取供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一化法计算供试品中异烟酸甲酯含量为0.01％，甲基异烟酸N-氧化物含量为0.01％
计算公式：
式中：
A1：指的是异烟酸甲酯的峰面积
A2：指的是甲基异烟酸N-氧化物的峰面积
A样：指的是2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的峰面积
∑A杂：指的是各个杂质的峰面积之和
表1、实施例1条件下异烟酸甲酯、甲基异烟酸N-氧化物和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离效果。
色谱峰 名称 保留时间(min) 理论塔板/米 分离度
1# 甲基异烟酸N-氧化物 5.046 4963 24.67
2# 异烟酸甲酯 18.472 11698 3.34
3# 2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯 22.167 14002 -
结果表明，本发明检测方法异烟酸甲酯和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离度为3.34，甲基异烟酸N-氧化物和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离度为24.67，三者理论塔板均远远高于《2015版中国药典》的相关规定，有效的避免了各组分之间的干扰影响检测结果的准确性；
实施例2
除检测条件中改变流动相为甲醇-5mmol己烷磺酸钠(28∶72，体积比)，其他条件均与实施例1相同。
按照上述条件，取系统适用性溶液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图，见附图2和表2。
精密量取供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一化法计算供试品中异烟酸甲酯含量为0.01％，甲基异烟酸N-氧化物含量为0.01％。
表2、实施例2条件下异烟酸甲酯、甲基异烟酸N-氧化物和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离效果。
色谱峰 名称 保留时间(min) 理论塔板/米 分离度
1# 甲基异烟酸N-氧化物 5.341 5142 27.03
2# 异烟酸甲酯 21.031 11745 3.51
3# 2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯 23.862 13118 -
结果表明，本发明检测方法异烟酸甲酯和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离度为3.51，甲基异烟酸N-氧化物和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离度为27.03，三者理论塔板均远远高于《2015版中国药典》的相关规定，有效的避免了各组分之间的干扰影响检测结果的准确性；
实施例3
除检测条件中改变流动相为甲醇-5mmol己烷磺酸钠(32∶68，体积比)，其他条件均与实施例1相同。
按照上述条件，取系统适用性溶液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图，见附图3和表3。
精密量取供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一化法计算供试品中异烟酸甲酯含量为0.01％，甲基异烟酸N-氧化物含量为0.01％
表3、实施例3条件下异烟酸甲酯、甲基异烟酸N-氧化物和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离效果。
色谱峰 名称 保留时间(min) 理论塔板/米 分离度
1# 甲基异烟酸N-氧化物 4.693 5646 23.03
2# 异烟酸甲酯 16.274 10360 3.29
3# 2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯 18.457 11620 -
结果表明，本发明检测方法异烟酸甲酯和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离度为3.29，甲基异烟酸N-氧化物和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离度为23.03，三者理论塔板均远远高于《2015版中国药典》的相关规定，有效的避免了各组分之间的干扰影响检测结果的准确性；
实施例4
除检测条件中改变流速为0.95ml/min外，其他条件均与实施例1相同。
按照上述条件，取系统适用性溶液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图，见附图4和表4。
精密量取供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一化法计算供试品中异烟酸甲酯含量为0.01％，甲基异烟酸N-氧化物含量为0.01％
表4、实施例4条件下异烟酸甲酯、甲基异烟酸N-氧化物和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离效果。
色谱峰 名称 保留时间(min) 理论塔板/米 分离度
1# 甲基异烟酸N-氧化物 5.253 5421 25.23
2# 异烟酸甲酯 19.454 10654 3.41
3# 2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯 22.062 11987 -
结果表明，本发明检测方法异烟酸甲酯和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离度为3.41，甲基异烟酸N-氧化物和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离度为25.23，三者理论塔板均远远高于《2015版中国药典》的相关规定，有效的避免了各组分之间的干扰影响检测结果的准确性；
实施例5
除检测条件中改变流速为1.05ml/min外，其他条件均与实施例1相同。
按照上述条件，取系统适用性溶液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图，见附图5和表5。
精密量取供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一化法计算供试品中异烟酸甲酯含量为0.01％，甲基异烟酸N-氧化物含量为0.01％
表5、实施例5条件下异烟酸甲酯、甲基异烟酸N-氧化物和2-氰基-4-吡 啶羧酸甲酯的分离效果。
色谱峰 名称 保留时间(min) 理论塔板/米 分离度
1# 甲基异烟酸N-氧化物 4.749 6541 24.15
2# 异烟酸甲酯 17.584 10887 3.30
3# 2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯 19.935 11885 -
结果表明，本发明检测方法异烟酸甲酯和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离度为3.30，甲基异烟酸N-氧化物和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离度为24.15，三者理论塔板均远远高于《2015版中国药典》的相关规定，有效的避免了各组分之间的干扰影响检测结果的准确性；
实施例6
除检测条件中改变柱温为25℃外，其他条件均与实施例1相同。
按照上述条件，取系统适用性溶液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图，见附图6和表6。
精密量取供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一化法计算供试品中异烟酸甲酯含量为0.01％，甲基异烟酸N-氧化物含量为0.01％。
表6、实施例6条件下异烟酸甲酯、甲基异烟酸N-氧化物和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离效果。
色谱峰 名称 保留时间(min) 理论塔板/米 分离度
1# 甲基异烟酸N-氧化物 5.087 5487 25.09
2# 异烟酸甲酯 19.711 10325 3.31
3# 2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯 22.346 11894 -
结果表明，本发明检测方法异烟酸甲酯和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离度为3.31，甲基异烟酸N-氧化物和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离度为25.09，三者理论塔板均远远高于《2015版中国药典》的相关规定，有效的避免了各组分之间的干扰影响检测结果的准确性；
实施例7
除检测条件中改变柱温为35℃外，其他条件均与实施例1相同。
按照上述条件，取系统适用性溶液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图，见附图7和表7。
精密量取供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一化法计算供试品中异烟酸甲酯含量为0.01％，甲基异烟酸N-氧化物含量为0.01％
表7、实施例7条件下异烟酸甲酯、甲基异烟酸N-氧化物和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离效果。
色谱峰 名称 保留时间(min) 理论塔板/米 分离度
1# 甲基异烟酸N-氧化物 4.986 5412 23.35
2# 异烟酸甲酯 17.619 10214 3.22
3# 2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯 18.924 11245 -
结果表明，本发明检测方法异烟酸甲酯和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离度为3.22，甲基异烟酸N-氧化物和2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的分离度为23.35，三者理论塔板均远远高于《2015版中国药典》的相关规定，有效的避免了各组分之间的干扰影响检测结果的准确性；
综上所述，本发明检测方法2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯和异烟酸甲酯的分离度在1.5以上，和甲基异烟酸N-氧化物的分离度在1.5以上，理论塔板数高，均大于3000，有效的避免了各组分之间的干扰影响结果之间的准确性；同时本发明检测方法具有检测结果准确可靠、成本低、操作简便等优点。
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例：
试验例1
1、稳定性试验
供试品溶液
精密称取2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯10.21mg背于10ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，按照实施例1的检测条件，分别取0h，2h，4h，6h，8h得溶液于高效液相色谱检测，进样量为20ul，记录色谱图，结果见和表8
表8，供试品溶液的稳定性试验结果。
实验表明，本发明的检测方法在2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯检测过程中供试品溶液的稳定性良好。
2、定量限与检测限实验
根据定量限要求(信噪比为10∶1)、检测限要求(信噪比为3∶1)精密量取供试品溶液0.02ml，杂质对照品溶液A0.08ml，杂质对照品溶液B0.8ml，加入至50ml容量瓶中，甲醇定容至刻度，摇匀，作为定量限溶液。
精密量取上述定量限溶液3ml加入至10ml容量瓶中，用甲醇定容至刻度，摇匀，作为检测限溶液。
精密量取定量限溶液和检测限溶液20ul，按照实施例1的检测条件，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图。
2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的定量限、检测限分别为：
甲基异烟酸N-氧化物的定量限、检测限分别为：
异烟酸甲酯的定量限、检测限分别为：
试验结果表明，本发明检测方法对甲基异烟酸N-氧化物、异烟酸甲酯的定量限和检测限低。
3、重复性试验
制备供试品溶液：精密称取6份2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯，每份10mg，置于10ml容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
检测：量取供试品溶液各20ul，按照实施例1的检测条件，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一化法计算供试品中甲基异烟酸N-氧化物和异烟酸甲酯的含量，结果见表9
表9
实验结果表明，本发明检测方法的重复性好，符合检测方法的方法验证要求。
4、定量限精密度实验
精密量取定量限溶液20ul，按照实施例1的检测条件，分别注入液相色谱仪，连续进6针，记录色谱图，按峰面积归一化法计算供试品中甲基异烟酸N-氧化物和异烟酸甲酯的含量，结果见表10
表10
实验结果表明，本发明检测方法的定量限精密度好，符合检测方法的方法验证要求。
本发明检测方法的定量限低、检测限低、稳定性好、定量限精密度良好，重复性好检测结果准确可靠；同时，该方法具有易操作简单、省时节能等优点。

Claims (9)

1.一种2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯与主要杂质完全分离的高效液相色谱纯度检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、制备供试品溶液：取2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯，用流动相或甲醇溶解，制成浓度为0.5mg/ml～1.2mg/ml的溶液，作为供试品溶液；
b、制备杂质对照品溶液：取异烟酸甲酯和甲基异烟酸N-氧化物，用流动相或甲醇溶解，制成浓度为0.5mg/ml～1.2mg/ml的溶液，作为杂质对照品溶液；
c、采用高效液相色谱分别对供试品溶液和杂质对照品溶液进行检测，检测条件为：采用C18色谱柱，色谱柱的固定相为表面涂敷有ODS-3的硅胶；流动相为甲醇-缓冲盐，甲醇-缓冲盐的体积比为10%：90%～90%：10%，进样量为：20ul，流速为0.5ml/min～1.5ml/min；柱温为10°C～40°C；检测波长为200nm～300nm；
d、按峰面积归一化法计算异烟酸甲酯和甲基异烟酸N-氧化物的含量。
2.根据权利要求1所述的一种2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯与主要杂质完全分离的高效液相色谱纯度检测方法，其特征在于：步骤a中，供试品溶液的浓度为0.8mg/ml～1.1 mg/ml。
3.根据权利要求1所述的一种2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯与主要杂质完全分离的高效液相色谱纯度检测方法，其特征在于：步骤b中，对照品溶液的浓度为0.8mg/ml～1.1mg/ml。
4.根据权利要求1所述的一种2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯与主要杂质完全分离的高效液相色谱纯度检测方法，其特征在于：步骤c中色谱柱为ODS-C18柱，规格为内径为4.6mm，长度为250mm，填料粒径为5um。
5.根据权利要求1所述的一种2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯与主要杂质完全分离的高效液相色谱纯度检测方法，其特征在于：步骤c中，甲醇和缓冲盐的比例为20%：80%～40%：60%.。
6.根据权利要求1所述的一种2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯与主要杂质完全分离的高效液相色谱纯度检测方法，其特征在于：步骤c中，缓冲盐为己烷磺酸钠或辛烷磺酸钠。
7.根据权利要求1所述的一种2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯与主要杂质完全分离的高效液相色谱纯度检测方法，其特征在于：步骤c中，流速为0.8ml/min～1.2ml/min。
8.根据权利要求9所述的一种2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯与主要杂质完全分离的高效液相色谱纯度检测方法，其特征在于：步骤c中，柱温为25°C～35°C。
9.根据权利要求1所述的一种2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯与主要杂质完全分离的高效液相色谱纯度检测方法，其特征在于：步骤c中，检测波长为260nm～290nm。
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