CN106083621A - 一种苯甲二氮唑药物中间体2‑氨基‑5‑氯‑二苯酮的合成方法 - Google Patents
一种苯甲二氮唑药物中间体2‑氨基‑5‑氯‑二苯酮的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种苯甲二氮唑药物中间体2‑氨基‑5‑氯‑二苯酮的合成方法。通过在2‑溴‑5‑氟硝基苯溶液中，将5‑氯‑3‑苯基‑苯并异噁唑(分子式2)和氯化镍粉末进行升温回流反应；然后再加入4‑氯苯乙胺溶液和乙二醇二甲醚溶液，继续回流反应,最后加入碳酸氢钠溶液、降温、脱色，过滤并浓缩滤液、再次降温、洗涤、脱水，得晶体2‑氨基‑5‑氯‑二苯酮。该合成方法相比于背景技术中的合成方法，反应时间大大缩短，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及一种苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法。
背景技术
苯甲二氮唑药物主要用于治疗焦虑症及各种功能性神经症，失眠，尤对焦虑性失眠疗效极佳。可与其他抗癫痫药合用，治疗癫痫大发作或小发作，控制癫痫持续状态时应静脉注射。各种原因引起的惊厥，如子痫、破伤风、小儿高烧惊厥等。脑血管意外或脊髓损伤性中枢性肌强直或腰肌劳损、内镜检查等所致肌肉痉挛。偏头痛、肌紧张性头痛、呃逆、炎症引起的反射性肌肉痉挛、惊恐症、酒精戒断综合征，还可治疗家族性、老年性和特发性震颤，可用于麻醉前给药。本品为BDZ类抗焦虑药，随用药量增大而具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌肉松弛作用。抗焦虑作用选择性很强，是氯氮的5倍，这可能与其选择性地作用于大脑边缘系统，与中枢BDZ受体结合而促进γ-氨基丁酸(GABA)的释放或促进突触传递功能有关。BDZ类还作用在GABA依赖性受体，通过刺激上行性网状激活系统内的GABA受体，提高GABA在中枢神经系统的抑制，增强脑干网状结构受刺激后的皮层和边缘性觉醒反应的抑制和阻断。较大剂量时可诱导人睡,与巴比妥类催眠药比较,它具有治疗指数高、对呼吸影响小、对快波睡眠(REM)几无影响，对肝药酶无影响，以及大剂量时亦不引起麻醉等特点，是目前临床上最常用的催眠药。还具有较好的抗癫痫作用,对癫痫持续状态极有效，静脉注射时可使70％～80％的癫痫得到控制，但对癫痫小发作及小儿阵挛性发作不如硝西泮。中枢性肌肉松弛作用比氯氮强，为其5倍，而抗惊厥作用很强，为氯氮的10倍。口服吸收快且完全，生物利用度约76％。约1小时达血浓度高峰。本品有肝肠循环，长期用药有蓄积作用。肌内注射后吸收不规则而慢。血浆半衰期为20～50小时，属长效药。经肝脏代谢,主要代谢酶为CYP2C19,主要代谢产物为去甲西泮，还有替马西泮和奥沙西泮，仍有生物活性,故连续应用可蓄积。可透过胎盘屏障进入胎儿体内。2-氨基-5-氯-二苯酮作为苯甲二氮唑药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
中国发明专利CN105461576A公开了一种采用苯甲酰胺和氯苯胺反应合成2-氨基-5-氯-二苯酮，但是这种合成方法，反应时间过长，超过27小时，因此，有必要提出一种新的合成方法。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法。
一种苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入5-氯-3-苯基-苯并异噁唑(分子式2)0.26mol,2-溴-5-氟硝基苯溶液300-390ml,氯化镍粉末0.46mol,控制搅拌速度在160-190rpm,升高溶液温度至70-78℃，回流反应90-120min；
B、加入4-氯苯乙胺溶液90ml，缓慢加入乙二醇二甲醚溶液，加入时间控制在80-110min，继续回流反应3-5h；
C、加入碳酸氢钠溶液200ml,降低溶液温度至10-16℃，分子筛脱色，过滤，滤液浓缩，再次降低溶液温度至2-5℃，三乙胺溶液洗涤，脱水剂脱水，得晶体2-氨基-5-氯-二苯酮(分子式1)。
优选的，所述的2-溴-5-氟硝基苯溶液质量分数为25-36％。
优选的，所述的4-氯苯乙胺溶液质量分数为15-28％。
优选的，所述的乙二醇二甲醚溶液质量分数为30-43％。
优选的，所述的碳酸氢钠溶液质量分数为21-32％。
优选的，所述的三乙胺溶液质量分数为60-78％。
优选的，所述的脱水剂为氧化钙、无水硫酸镁中的任意一种。
整个反应过程可用如下反应式表示：
相比于背景技术公开的合成方法，本发明提供的2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，反应时间大大缩短，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
附图说明
图1是2-溴-5-氟硝基苯溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为2-溴-5-氟硝基苯溶液的质量分数；纵坐标为反应收率；
图2是乙二醇二甲醚溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为乙二醇二甲醚溶液的质量分数；纵坐标为反应收率；
图3是碳酸氢钠溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为碳酸氢钠溶液的质量分数；纵坐标为反应收率。
具体实施方式
实施例1：
一种苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入5-氯-3-苯基-苯并异噁唑0.26mol,质量分数为30％的2-溴-5-氟硝基苯溶液390ml,氯化镍粉末0.46mol,控制搅拌速度在190rpm,升高溶液温度至78℃，回流反应120min；
B、加入质量分数为21％的4-氯苯乙胺溶液90ml，缓慢加入质量分数为37％的乙二醇二甲醚溶液，加入时间控制在110min，继续回流反应5h；
C、加入质量分数27％的碳酸氢钠溶液200ml,降低溶液温度至16℃，分子筛脱色，过滤，滤液浓缩，再次降低溶液温度至5℃，质量分数为70％的三乙胺溶液洗涤，氧化钙脱水剂脱水，得晶体2-氨基-5-氯-二苯酮55.59g,收率92％。
实施例2：
一种苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入5-氯-3-苯基-苯并异噁唑0.26mol,质量分数为25％的2-溴-5-氟硝基苯溶液300ml,氯化镍粉末0.46mol,控制搅拌速度在160rpm,升高溶液温度至70℃，回流反应90min；
B、加入质量分数为15％的4-氯苯乙胺溶液90ml，缓慢加入质量分数为30％的乙二醇二甲醚溶液，加入时间控制在80min，继续回流反应3h；
C、加入质量分数为21％的碳酸氢钠溶液200ml,降低溶液温度至10℃，分子筛脱色，过滤，滤液浓缩，再次降低溶液温度至2℃，质量分数为60％的三乙胺溶液洗涤，氧化钙脱水剂脱水，得晶体2-氨基-5-氯-二苯酮55.07g,收率91％。
实施例3：
一种苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入5-氯-3-苯基-苯并异噁唑0.26mol,质量分数为29％的2-溴-5-氟硝基苯溶液360ml,氯化镍粉末0.46mol,控制搅拌速度在170rpm,升高溶液温度至73℃，回流反应110min；
B、加入质量分数为19％的4-氯苯乙胺溶液90ml，缓慢加入质量分数为36％的乙二醇二甲醚溶液，加入时间控制在90min，继续回流反应4h；
C、加入质量分数为28％的碳酸氢钠溶液200ml,降低溶液温度至13℃，分子筛脱色，过滤，滤液浓缩，再次降低溶液温度至3℃，质量分数为65％三乙胺溶液洗涤，无水硫酸镁脱水剂脱水，得晶体2-氨基-5-氯-二苯酮55.02g,收率92％。
| 反应时间h | 反应收率％ | |
| 实施例1 | 9.5 | 93 |
| 实施例2 | 7 | 92 |
| 实施例3 | 8 | 92 |
| 背景技术 | 27-32h | 87.8 |
所述的背景技术中的方法为中国发明专利CN105461576A记载的采用苯甲酰胺和氯苯胺反应合成2-氨基-5-氯-二苯酮的方法。
由实施例1-3可知，本发明提供的2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，反应时间可以控制在10h以内，同时在优选的条件下，反应收率可以控制在90％以上，相比于背景技术提供的合成方法，该方法的收率略有提高，反应时间大大缩短。
下面将实施例4-8与实施例1进行对比，研究反应中各溶液的质量百分比对收率的影响。
实施例4:
将实施例1中的2-溴-5-氟硝基苯溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
表一：2-溴-5-氟硝基苯溶液的质量分数对反应收率的影响
| 2-溴-5-氟硝基苯溶液质量分数％ | 12 | 18 | 21 | 25 | 30 | 36 | 41 | 49 | 54 |
| 反应收率％ | 79 | 81 | 87 | 90 | 92 | 90 | 85 | 82 | 78 |
由实施例4可知，2-溴-5-氟硝基苯溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布(图1)，峰值出现在质量分数为25-36％。
实施例5:
将实施例1中的4-氯苯乙胺溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
表二：4-氯苯乙胺溶液的质量分数对反应收率的影响
| 4-氯苯乙胺溶液质量分数％ | 4 | 8 | 12 | 15 | 23 | 28 | 30 | 34 | 40 |
| 反应收率％ | 53 | 67 | 82 | 88 | 91 | 92 | 92 | 92 | 92 |
由实施例5可知，4-氯苯乙胺溶液的质量分数过低会影响反应收率，考虑成本，将4-氯苯乙胺溶液的质量分数优选为15-28％。
实施例6:
将实施例1中的乙二醇二甲醚溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
表三：乙二醇二甲醚溶液的质量分数对反应收率的影响
| 乙二醇二甲醚溶液质量分数％ | 20 | 24 | 27 | 30 | 37 | 43 | 48 | 52 | 55 |
| 反应收率％ | 78 | 80 | 83 | 90 | 92 | 91 | 86 | 81 | 79 |
由实施例6可知，乙二醇二甲醚溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布(图2)，峰值出现在质量分数为30-43％。
实施例7:
将实施例1中的碳酸氢钠溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
表四：碳酸氢钠溶液的质量分数对反应收率的影响
| 碳酸氢钠溶液质量分数％ | 10 | 15 | 19 | 21 | 27 | 32 | 36 | 39 | 43 |
| 反应收率％ | 79 | 83 | 87 | 91 | 92 | 90 | 88 | 85 | 80 |
由实施例7可知，碳酸氢钠溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布(图3)，峰值出现在质量分数为21-32％。
实施例8:
将实施例1中的三乙胺溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
表五：三乙胺溶液的质量分数对反应收率的影响
| 三乙胺溶液质量分数％ | 49 | 53 | 58 | 60 | 70 | 78 | 81 | 85 | 89 |
| 反应收率％ | 90 | 90 | 90 | 91 | 92 | 92 | 91 | 90 | 90 |
| 洗涤时间min | 35 | 32 | 27 | 20 | 19 | 19 | 18 | 18 | 17 |
由实施例8可知，环己酮溶液的质量分数对反应收率的影响不大，但其对洗涤时间影响较大，考虑成本，将质量分数环己酮溶液的质量分数优选为60-78％。
以上实施例所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入5-氯-3-苯基-苯并异噁唑0.26mol,2-溴-5-氟硝基苯溶液300-390ml,氯化镍粉末0.46mol,控制搅拌速度在160-190rpm,升高溶液温度至70-78℃，回流反应90-120min；
B、加入4-氯苯乙胺溶液90ml，缓慢加入乙二醇二甲醚溶液，加入时间控制在80-110min，继续回流反应3-5h；
C、加入碳酸氢钠溶液200ml,降低溶液温度至10-16℃，分子筛脱色，过滤，滤液浓缩，再次降低溶液温度至2-5℃，三乙胺溶液洗涤，脱水剂脱水，得晶体2-氨基-5-氯-二苯酮。
2.如权利要求1所述的苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，其特征在于，所述的2-溴-5-氟硝基苯溶液质量分数为25-36％。
3.如权利要求1所述的苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，其特征在于，所述的4-氯苯乙胺溶液质量分数为15-28％。
4.如权利要求1所述的苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，其特征在于，所述的乙二醇二甲醚溶液质量分数为30-43％。
5.如权利要求1所述的苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，其特征在于，所述的碳酸氢钠溶液质量分数为21-32％。
6.如权利要求1所述的苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，其特征在于，所述的三乙胺溶液质量分数为60-78％。
7.如权利要求1所述的苯甲二氮唑药物中间体2-氨基-5-氯-二苯酮的合成方法，其特征在于，所述的脱水剂为氧化钙、无水硫酸镁中的任意一种。
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