CN106045997A - 2‑羟基‑1,5‑萘啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学领域中医药化工中间体2‑羟基‑1,5‑萘啶的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)在硫酸溶液中，加入2‑氯‑5‑氨基吡啶，在搅拌条件下加入氧化剂、缓冲剂进行反应得到反应液A；(2)将步骤(1)得到的反应液A滴加甘油，保温2h，降温至室温，加入溶剂进行分散，得到反应液B；(3)将反应液B中加入碱性物质进行中和，抽滤，得到滤渣；(4)向步骤(3)得到的滤渣中加入溶剂并搅拌，抽滤，得到有机相；(5)将步骤(4)得到的有机相浓缩，冷却抽滤，得到2‑羟基‑1,5‑萘啶。

Description

2-羟基-1，5-萘啶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化学领域中医药化工中间体2-羟基-1,5-萘啶的制备方法。
背景技术
2-羟基-1,5-萘啶是一种淡黄色晶体，是一种重要的医药生物化工中间体，其衍生物被广泛应用到医药化工领域。
现有的2-羟基-1,5-萘啶合成方法有很多：有的方法采用Skraup法，以2-甲氧基-5-氨基吡啶和丙三醇为原料在硫酸中关环然后脱甲氧基得到，但该方法增加了脱甲基步骤，提高了生产成本；有的方法以2-羟基-5-氨基吡啶和丙三醇为原料，在砷酸为催化剂下关环制得，但该方法使用的原料2-羟基-5-氨基吡啶昂贵，生产成本高，且后处理产生大量废水，不利于环保；还有以3-氨基吡啶为原料，溴代成2-溴-3-氨基吡啶，后与与丙烯酸乙酯在钯催化剂催化下进行heck反应然后利用碱进行关环得到，该方法的缺点在于路线长，且使用了昂贵的钯催化剂。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足，提供一种医药化工中间体2-羟基-1,5-萘啶的制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下，一种2-羟基-1,5-萘啶的制备方法包括如下步骤：
(1)在硫酸溶液中，加入2-氯-5-氨基吡啶，在搅拌条件下加入氧化剂、缓冲剂进行反应得到反应液A；
(2)将步骤(1)得到的反应液A滴加甘油，保温2h，降温至室温，加入溶剂进行分散，得到反应液B；
(3)将反应液B中加入碱性物质进行中和，抽滤，得到滤渣；
(4)向步骤(3)得到的滤渣中加入溶剂并搅拌，抽滤，得到目标产物的溶液；
(5)将步骤(4)得到的目标产物的溶液浓缩，冷却抽滤得到2-羟基-1,5-萘啶。
优选的，所述的氧化剂为间硝基苯磺酸钠、碘、砷酸、三氯化铁中的一种；所述的缓冲剂为七水硫酸亚铁、硼酸、氯化锌、碘化钾中的一种，所述的氧化剂和缓冲剂为一次性加入到反应体系中。
优选的，在所述步骤(1)中，硫酸的浓度为70-98％。
优选的，在所述步骤(1)中，硫酸和2-氯-5-氨基吡啶的摩尔比为5-15:1，氧化剂和2-氯-5-氨基吡啶的摩尔比为1-1.5:1，缓冲剂和2-氯-5-氨基吡啶的摩尔比为0.3-1.5:1。
优选的，在所述步骤(2)中，所述的甘油和2-氯-5-氨基吡啶的摩尔比为2-5:1。
优选的，在所述步骤(2)中，滴加时温度为130-160℃，保温温度为140-160℃。
优选的，在所述步骤(3)中，所述的碱性物质为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或氨水中的一种或两种以上的混合物。
优选的，在所述步骤(3)中，中和后的pH值范围为8-10。
优选的，在所述步骤(4)中，搅拌时间为30-60min，温度为40-60℃
优选的，在所述步骤(2)和(4)中，溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯中的一种或两种以上的混合物。
本发明的要点在于：2-羟基-1,5-萘啶的制备方法。其化学原理是(1)用2-氯-5-氨基吡啶取代2-羟基-5-氨基吡啶，一锅法制备2-羟基-1,5-萘啶，且后处理不产生废水。(2)通过反应中氧化剂种类的优化，可以更好地提高产物收率。(3)通过对反应时间、反应温度等反应条件进行优化，可以获得更好的反应效果。(4)通过对反应中2-羟基-1,5-萘啶和硫酸、氧化剂和还原剂的质量比，可以更好地提高产物收率。
本发明的有益效果是：原料价格低廉，一锅法步骤操作简单，后处理不产生废水，放大生产的可操作性强等。
附图说明
图1为2-氯-5-氨基吡啶的结构式；
图2为2-羟基-1,5-萘啶的结构式。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例一
向500mL反应瓶中加入86g 85％硫酸(0.75mol)，加入2-氯-5-氨基吡啶20g(0.15mol)，搅拌至溶解，再加入间硝基苯磺酸钠34.9g(0.15mol)，硼酸14.1g(0.225mol)，升温至130-150℃，体系逐渐变为浅棕色悬浊液。内温达到130-150℃时，开始滴加甘油22.3mL(0.3mol)，反应液逐渐变为黑色，反应温度在135-150℃。2h滴加完毕，140-160℃保温2h，反应完全，将体系降至室温，300mL乙酸乙酯加入到反应液分散，慢慢加入碳酸钠碱化至pH＝7.5-8.5，抽滤，滤渣用300mL乙酸乙酯在40-60℃搅拌30-60min，抽滤。合并有机相浓缩剩余50mL左右，冷却抽滤得到2-羟基-1,5-萘啶，产率44％。纯度92％。
实施例二
向500mL反应瓶中加入260g 85％硫酸(2.25mol)，加入2-氯-5-氨基吡啶20g(0.15mol)，搅拌至溶解，再加入间硝基苯磺酸钠35g(0.15mol)，硫酸亚铁6.75g(0.045mol)，升温至130-150℃，体系逐渐变为浅棕色悬浊液。内温达到130-150℃时，开始滴加甘油54mL(0.75mol)，反应液逐渐变为黑色，反应温度在135-150℃。2h滴加完毕，140-160℃保温2h，反应完全，将体系降至室温，300mL乙酸乙酯加入到反应液分散，慢慢加入碳酸钠碱化至pH＝7.5-8.5，抽滤，滤渣用300mL乙酸乙酯在40-60℃搅拌30-60min，抽滤。合并有机相浓缩剩余50mL左右，冷却抽滤得到2-羟基-1,5-萘啶，产率66％。纯度95.3％。
实施例三
向5L反应瓶中加入2kg 85％硫酸(17.3mol)，加入2-氯-5-氨基吡啶200g(1.5mol)，搅拌至溶解，再加入间硝基苯磺酸钠523g(2.25mol)，硫酸亚铁200g(1.33mol)。升温至130-150℃，体系逐渐变为浅棕色悬浊液。内温达到130-150℃时，开始滴加甘油320mL(4.3mol)，反应液逐渐变为黑色，反应温度在135-150℃。3h滴加完毕，140-160℃保温2h，反应完全，将体系降至室温，3L乙酸乙酯加入到反应液分散，慢慢加入碳酸钠碱化至pH＝8，抽滤，滤渣用3L乙酸乙酯在40-60℃搅拌30-60min，抽滤。合并有机相浓缩剩余300mL左右，冷却抽滤得到2-羟基-1,5-萘啶，产率70％。纯度95％。
实施例四
向50L加入15kg 85％(130mol)硫酸，加入2-氯-5-氨基吡啶2kg(15mol)，搅拌至溶解，再加入间硝基苯磺酸钠3.5kg(15mol)，硫酸亚铁3kg(20mol)。升温至130-150℃，体系逐渐变为浅棕色悬浊液。内温达到130-150℃时，开始滴加甘油4.76L(65.17mol)，反应液逐渐变为黑色，反应温度在135-150℃。3h滴加完毕，140-160℃保温3h，反应完全，将体系降至室温，30L乙酸乙酯加入到反应液分散，慢慢加入碳酸钠碱化至pH＝8，抽滤，滤渣用15L乙酸乙酯在40-60℃搅拌30-60min，抽滤。合并有机相浓缩剩余2L左右，冷却抽滤得到2-羟基-1,5-萘啶，产率74％。纯度95.8％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种2-羟基-1,5-萘啶的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：
(1)在硫酸溶液中，加入2-氯-5-氨基吡啶，在搅拌条件下加入氧化剂、缓冲剂进行反应得到反应液A；
(2)将步骤(1)得到的反应液A滴加甘油，保温2h，降温至室温，加入溶剂进行分散，得到反应液B；
(3)将反应液B中加入碱性物质进行中和，抽滤，得到滤渣；
(4)向步骤(3)得到的滤渣中加入溶剂并搅拌，抽滤，得到目标产物的溶液；
(5)将步骤(4)得到的目标产物的溶液浓缩，冷却抽滤，得到2-羟基-1,5-萘啶。
2.根据权利要求1所述的一种2-羟基-1,5-萘啶的制备方法，其特征在于：所述的氧化剂为间硝基苯磺酸钠、碘、砷酸、三氯化铁中的一种；所述的缓冲剂为七水硫酸亚铁、硼酸、氯化锌、碘化钾中的一种，所述的氧化剂和缓冲剂为一次性加入到反应体系中。
3.根据权利要求1所述的一种2-羟基-1,5-萘啶的制备方法，其特征在于：在所述步骤(1)中，硫酸的浓度为70-98％。
4.根据权利要求1所述的一种2-羟基-1,5-萘啶的制备方法，其特征在于：在所述步骤(1)中，硫酸和2-氯-5-氨基吡啶的摩尔比为5-15:1，氧化剂和2-氯-5-氨基吡啶的摩尔比为1-1.5:1，缓冲剂和2-氯-5-氨基吡啶的摩尔比为0.3-1.5:1。
5.根据权利要求1所述的一种2-羟基-1,5-萘啶的制备方法，其特征在于：在所述步骤(2)中，所述的甘油和2-氯-5-氨基吡啶的摩尔比为2-5:1。
6.根据权利要求1所述的一种2-羟基-1,5-萘啶的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，滴加甘油时温度为130-160℃，保温温度为140-160℃。
7.根据权利要求1所述的一种2-羟基-1,5-萘啶的制备方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述的碱性物质为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或氨水中的一种或两种以上的混合物。
8.根据权利要求1所述的一种2-羟基-1,5-萘啶的制备方法，其特征在于：在步骤(3)中，中和后的pH值范围为8-10。
9.根据权利要求1所述的一种2-羟基-1,5-萘啶的制备方法，其特征在于：在步骤(4)中，搅拌时间为30-60min，温度为40-60℃。
10.根据权利要求1所述的一种2-羟基-1,5-萘啶的制备方法，其特征在于：在步骤(2)和(4)中，溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯中的一种或两种以上的混合物。
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