CN106008489A - 5-（2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基）-1,3,4-噁二唑-2-硫醇衍生物及其应用 - Google Patents

5-（2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基）-1,3,4-噁二唑-2-硫醇衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑4‑基)‑1,3,4‑噁二唑‑2‑硫醇衍生物，其通式为I，式I中R表示如下结构：中的任何一种；该类化合物对苹果树腐烂病菌、小麦赤霉病菌、番茄灰霉病菌和苹果炭疽病菌4种农业病菌具有显著的抑制作用，可用作杀菌剂的有效成分。

Description

5-（2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基）-1,3,4-噁二唑-2-硫醇衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及一种5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇衍生物及其作为具有杀菌作用的活性组分，用于杀菌剂领域。
背景技术
噁二唑是一类重要的杂环化合物，在当今农药的研究与开发中占据着重要的地位，许多噁二唑杂环化合物被开发为商品化农药，如拜耳与日本农药公司共同开发的除草剂噁草酮、罗纳普朗克公司开发的除草剂氟炔噁唑酮和丁噁隆以及日本住友公司开发的杀虫剂噁虫酮等。具有杀菌活性的2,5-二取代-1,3,4-噁二唑衍生物的研究报道也较多(Chen,H.S.；Li,Z.M.；Han,Y.F.J.Agric Food Chem.,2000,48,5312～5315.；Zou,X.J.；Zhang,Z.X.；Jin,G.Y.J.Chem.Research,2002,228～230.；范志金,刘斌,刘秀峰.高等学校化学学报,2004,25(4),663～666.；等等)。此外，具有生物活性的2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯作为一种重要的化工中间体，在农药研发中亦受到广泛关注，如高效杀菌剂咯菌腈，既是通过2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯与吡咯杂环的合理拼接而筛选得到的。
鉴于上述背景，采用活性亚结构拼接原理，将杂环1,3,4-噁二唑与具有生物活性的2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯进行合理拼接，以期获得具有农药活性特别是杀菌活性的农药候选品种或先导化合物，无疑是当今新农药创制的热点之一。另外，由于现有杀菌剂的长期大量使用，农业病害对现有商品化杀菌剂的敏感性降低，使得当前很多杀菌剂品种面临的抗性问题也日益突出，而开发出更多结构新颖的杀菌剂品种，就成为解决抗性问题的一条重要途径。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术存在的问题，提供一种具有杀菌活性的5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇衍生物及其应用；该种化合物作为具有杀菌作用的活性组分，用于杀菌剂领域，而且本发明丰富了1,3,4-噁二唑类杀菌剂的种类，可以有效缓解日益严重的抗药性问题。
本发明提供一种5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇衍生物，其结构通式如I所示：
式I中，R表示如下结构：
H，n＝1～2，n＝1～3，n＝0～3；中的任何一种。
本发明的5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇衍生物的制备路线如下式所示：
式中，R表示如下结构：
H，n＝1～2，n＝1～3，n＝0～3；中的任何一种。
本发明的5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯)甲酰肼(b)的制备
在三颈瓶中加入4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯)甲酸乙酯(a)以及乙醇、水合肼，升温至50～90℃，保持此温度反应3～8h,整除溶剂和多余的水合肼得到4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯)甲酰肼(b)；其中，投料比为10mmol4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯)甲酸乙酯(a)加入10mL乙醇、15mmol水合肼。
(2)5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(c)的制备
在三颈瓶中加入4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯)甲酰肼(b)、乙醇、KOH、水、从冷凝 管上部分批加入CS2，加毕，加热回流反应4～6h，停止加热，蒸出过量的CS2和乙醇，向残液中加入水，滤去不溶物，搅拌下滴加稀盐酸时，立即析出大量固体，经抽滤，水洗后用乙醇或乙醇和水的混合溶剂重结晶，得到5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(c)。投料比为10mmol的4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯)甲酰肼(b)，加入20mL乙醇、12mmol KOH、6mL水、并分批加入16mmol CS2。
(3)5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇I的制备
方法一：
在三颈瓶中加入5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(c)，K2CO3，DMSO，20℃左右搅拌下加入RX(d),加毕，20℃左右下反应，TLC跟踪至原料点消失，停止反应，将体系倾入适量水中，并充分搅拌，有大量固体析出，经乙醇或乙醇和水的混合溶剂重结晶得5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醚I。投料比为10mmol的5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(c)，10mmol K2CO3，30mL DMSO及10mmol RX(d)和50mL水。
方法二：
在三颈瓶中加入5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(c)，NaH，THF，室温搅拌下至无气泡溢出后加入RX(d),加毕，室温下反应，TLC跟踪至原料点消失，停止反应，将体系倾入适量水中，并充分搅拌，有大量固体析出，经乙醇或乙醇和水的混合溶剂重结晶得5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醚I。投料比为10mmol的5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(c)，10mmol NaH，30mL THF及10mmol RX(d)和50mL水。
本发明的5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇衍生物的应用，是利用杀菌剂室内初步毒力试验的方法，按照《农药生物活性评价SOP》的活性评价标准，对苹果树腐烂病菌、小麦赤霉病菌、番茄灰霉病菌和苹果炭疽病菌4种农业病菌于25℃恒温箱中培养72～96h，用十字交叉法测量菌落生长直径，按照菌丝生长速率法计算菌丝生长抑制率，结果表明具有上述结构通式I的部分化合物对苹果树腐烂病菌、小麦赤霉病菌、番茄灰霉病菌和苹果炭疽病菌4种农业病菌具有显著的抑制作用，可用作杀菌剂的有效成分。
本发明的有益效果：本发明的5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇衍生物中部分化合物对苹果树腐烂病菌、小麦赤霉病菌、番茄灰霉病菌和苹果炭疽病菌4种农业病菌具有70～100％的杀菌活性，可用作杀菌剂的有效成分，而且本发明丰富了1,3,4-噁二唑类杀菌剂的种类，可以有效缓解日益严重的抗药性问题。
具体实施方式
下面通过部分实例来具体地说明本发明的式I化合物的制备方法，这些实施例仅对本发 明进行说明，而不是对本发明进行限制。
实施例1
化合物I-1：5-((5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫代)甲基)-2-氯吡啶
(1)在100mL三颈瓶中加入10mmol 4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯)甲酸乙酯(a)、10mL乙醇、15mmol水合肼，升温至50～90℃，保持此温度反应3～8h,整除溶剂和多余的水合肼得到4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯)甲酰肼(b)，直接用于下步反应；
(2)在100mL三颈瓶中加入5mmol 4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯)甲酰肼(b)、10mL乙醇、6mmol KOH、3mL水、在室温搅拌下，从冷凝管上部分批加入8mmol CS2，加毕，加热回流反应4～6h，停止加热，蒸出过量的CS2和乙醇，向残液中加入水，滤去不溶物，搅拌下滴加稀盐酸时，立即析出大量固体，即为5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(c)，最后经抽滤，水洗后用乙醇或乙醇和水的混合溶剂重结晶，用于下步反应。
(3)在50mL三颈瓶中加入3.3mmol 5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(c)，3.3mmol K2CO3，10mL DMSO，室温搅拌下加入3.3mmol2-氯-5-氯甲基吡啶,加毕，室温下反应，TLC跟踪至原料点消失，停止反应，将体系倾入适量水中，并充分搅拌，有大量固体析出，即为5-((5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫代)甲基)-2-氯吡啶I，用乙醇或乙醇和水的混合溶剂重结晶得纯品。收率85％，熔点107～108℃。
分子式：C15H8ClF2N3O3S
元素分析(％)，计算值：C,46.95；H,2.10；N,10.95；实测值：C,46.91；H,2.13；N,10.97；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ4.62(s,2H,-CH 2 -),7.20-8.52(m,6H,3,4,6H-Pyridine,H-Ar)
MS:m/z 382.99(M+)
化合物I-2～I-6均按照化合物I-1类似的方法制备。
化合物I-2：2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(炔丙基-2-硫代)-1,3,4-噁二唑
收率88％，熔点121～123℃。
分子式：C12H6F2N2O3S
元素分析(％)，计算值：C,48.65；H,2.04；N,9.46；实测值：C,48.68；H,2.09；N,9.50；
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.30(s,1H),4.08(s,2H,-CH 2 -),7.22-7.71(m,3H,H-Ar)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ21.24,73.17,107.17,112.40,121.95,124.24,129.65,131.70,133.76,141.05,144.56,161.72,163.66；
19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-49.44；
MS:m/z 296.01(M+)
化合物I-3：2-(2-氯苯甲硫基)-5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑
收率78％，熔点98～100℃。
分子式：C16H9ClF2N2O3S
元素分析(％)，计算值：C,50.21；H,2.37；N,7.32；实测值：C,50.24；H,2.41；N,7.35；
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.64(s,2H,-CH 2 -),7.20-7.70(m,7H,H-Ar)
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ34.67,107.34,112.24,121.85,124.24,127.12,129.74,129.82,131.60,133.59,133.76,134.40,140.96,144.54；
19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-49.39；
MS:m/z 382(M+)
化合物I-4：2-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫代)乙酸乙酯
收率89％，熔点118～120℃。
分子式：C13H10F2N2O5S
元素分析(％)，计算值：C,45.35；H,2.93；N,8.14；实测值：C,45.37；H,2.94；N,8.16；
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.31(t,3H,J＝7.0Hz),4.13(s,2H,-SCH 2 -),4.27(s,2H,CH3CH 2 -,J＝7.5Hz),7.22-7.74(m,3H,H-Ar)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ14.07,34.44,62.50,107.19,112.34,121.91,124.23,129.65,131.70,133.75,141.02,144.55,161.56,163.99,167.26；
19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-49.45；
MS:m/z 344.03(M+)
化合物I-5：2-(2-氯噻唑-5-甲硫基)-5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑
收率81％，熔点117～119℃。
分子式：C13H6ClF2N3O3S2
元素分析(％)，计算值：C,40.06；H,1.55；N,10.78；实测值：C,40.11；H,1.59；N,10.79；
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.67(s,2H,-SCH 2 -),7.21-7.72(m,4H,4H-Thiozole,H-Ar)
MS:m/z 388.95(M+)
化合物I-6：4-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫代)丁酸乙酯
收率79％，熔点132～134℃。
分子式：C15H14F2N2O5S
元素分析(％)，计算值：C,48.39；H,3.79；N,7.52；实测值：C,48.36；H,3.77；N,7.57；
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.25(s,3H,-CH2 CH 3 ),2.21(m,2H,-CH2 CH 2 CH2S-),2.51(t,2H,-CH 2 CH2CH2S-,J＝7.0Hz),3.38(t,2H,-CH2CH2 CH 2 S-,J＝7.0Hz),4.15(q,2H,-CH 2 CH3,J＝7.0Hz)7.22-7.74(m,3H,H-Ar)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ14.21,24.59,31.89,32.67,60.65,107.35,112.22,113.09,121.89,122.23,124.23,124.44,129.63,131.68,133.74,140.95,144.52,161.29,164.92,172.45；
MS:m/z 372.06(M+)
实施例2
化合物I-7：2-(苯甲硫基)-5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑
(1)在100mL三颈瓶中加入10mmol 4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯)甲酸乙酯(a)、10mL乙醇、15mmol水合肼，升温至50～90℃，保持此温度反应3～8h,整除溶剂和多余的水合肼得到4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯)甲酰肼(b)，直接用于下步反应；
(2)在100mL三颈瓶中加入5mmol 4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯)甲酰肼(b)、10mL乙醇、6mmol KOH、3mL水、在室温搅拌下，从冷凝管上部分批加入8mmol CS2，加毕，加热回流反应4～6h，停止加热，蒸出过量的CS2和乙醇，向残液中加入水，滤去不溶物，搅拌下滴加稀盐酸时，立即析出大量固体，经抽滤，水洗后用乙醇或乙醇和水的混合溶剂重结晶，得到5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(c)，用于下步反应。
(3)在50mL三颈瓶中加入3.3mmol 5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(c)，10mL THF，室温搅拌下分批加入3.3mmol NaH，反应至无气泡溢出后加入3.3mmol溴化苄,加毕，室温下反应，TLC跟踪至原料点消失，停止反应，将体系倾入适量水中，并充分搅拌，有大量固体析出，用乙醇或乙醇和水的混合溶剂重结晶得到5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醚I。
收率81％，熔点119～121℃。
分子式：C16H10F2N2O3S
元素分析(％)，计算值：C,55.17；H,2.89；N,8.04；实测值：C,55.21；H,2.86；N,8.05；
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.54(s,2H,-CH 2 S-)7.20-7.71(m,8H,H-Ar)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ36.84,107.32,112.24,121.87,124.23,128.18,128.83,129.18,129.67,131.72,133.78,135.50,140.93,144.52,161.29,164.92；
MS:m/z 348.04(M+)
化合物I-8～I-12均按照化合物I-7类似的方法制备。
化合物I-8：2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(甲硫基)-1,3,4-噁二唑
收率80％，熔点115～117℃。
分子式：C10H6F2N2O3S
元素分析(％)，计算值：C,44.12；H,2.22；N,10.29；实测值：C,44.10；H,2.25；N,10.33；
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.81(s,2H,CH 3 S),7.23-7.70(m,3H,H-Ar)；
MS:m/z 272.01(M+)
化合物I-9：2-(丙硫基)-5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑
收率82％，熔点121～123℃。
分子式：C12H10F2N2O3S
元素分析(％)，计算值：C,48.00；H,3.36；N,9.33；实测值：C,48.02；H,3.41；N,9.30；
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.21(t,3H,-CH2CH2 CH 3 ,J＝7.0Hz),2.02(m,2H,-CH2 CH 2 CH3),3.26(t,3H,-CH 2 CH2CH3,J＝7.0Hz),7.23-7.71(m,3H,H-Ar)；
MS:m/z 300.04(M+)
化合物I-10：4-((5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫代)甲基)-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑
收率86％，熔点129～131℃。
分子式：C16H9ClF2N6O3S2
元素分析(％)，计算值：C,40.81；H,1.93；N,17.85；实测值：C,40.85；H,1.94；N,17.83；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ4.67(s,2H,-SCH 2 -),5.85(s,2H,-CH 2 -),7.24-7.90(m,5H)；
MS:m/z 469.98(M+)
化合物I-11：5-((4-((5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4--噁二唑-2-硫代)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-2-氯吡啶
收率77％，熔点134～136℃。
分子式：C18H11ClF2N6O3S
元素分析(％)，计算值：C,46.51；H,2.39；N,18.08；实测值：C,46.55；H,2.43；N,18.11；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ4.67(s,2H,-SCH 2 -),5.85(s,2H,-CH 2 -),7.28-8.29(m,7H)；
MS:m/z 464.03(M+)
化合物I-12：5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇
收率93％，熔点94～96℃。
分子式：C9H4F2N2O3S
元素分析(％)，计算值：C,41.87；H,1.56；N,10.85；实测值：C,41.88；H,1.59；N,10.87；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.39-7.69(m,3H,H-Ar),3.3(1H,-SH)；
MS:m/z 257.99(M+)
本发明5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇衍生物的杀菌活性测试实验：
供试菌种：
苹果树腐烂病菌、小麦赤霉病菌、番茄灰霉病菌和苹果炭疽病菌4种农业病菌。
测试仪器：电子天平MPA100，DRP-9052电热恒温培养箱，培养皿，离心管，移液枪，枪头，接种针，打孔器，记号笔，直尺。
测试浓度：100mg/L和10mg/L
试验方法：菌丝生长速率法
将1.0mL不同质量浓度的供试药液与9.0mL融化的PDA培养基混匀，倒入无菌培养皿中制成带药培养基平板。待培养基凝固后，在每个培养基平面接入1个供试真菌菌饼(直径为4mm)，使带菌丝的一面贴在培养基表面。以清水作为对照。每处理设3次重复。在每个带药培养基平面接入1个供试真菌菌饼后，于25℃恒温箱中培养72～96h，用十字交叉 法测量菌落生长直径。
按下式计算菌丝生长抑制率。
菌丝生长抑制率/％＝[(对照菌落直径－处理菌落直径)/(对照菌落直径－菌饼直径)]×100
结果见表1.
表1化合物I-1～I-12的杀菌活性数据(百分率)
NTa表示未测。

Claims (2)

1.一种5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇衍生物，其特征是具有通式I所表示的结构式：
式I中，R表示如下结构：
H，n＝1～2，n＝1～3，n＝0～3；中的任何一种。
2.权利要求1所述的5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇衍生物的应用，其特征是作为对苹果树腐烂病菌、小麦赤霉病菌、番茄灰霉病菌和苹果炭疽病菌4种农业病菌具有显著的抑制作用，可用作杀菌剂的有效成分。
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