CN105999433B - 一种掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜及其制备方法和用途 - Google Patents

一种掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸‑三亚甲基碳酸酯薄膜，以重量份计，由聚乙醇酸颗粒1~3份和聚乳酸‑三亚甲基碳酸酯共聚物5~15份组成厚度为20~200μm的薄膜；所述的聚乙醇酸颗粒的平均粒径10~200μm，分子量为9~11万；所述聚乳酸‑三亚甲基碳酸酯共聚物的分子量为10~20万；本发明的掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸‑三亚甲基碳酸酯薄膜在植入前期为无孔致密膜，能对手术后的组织进行隔离，具有良好的生物相容性，由于聚乙醇酸较聚乳酸‑三亚甲基碳酸酯的降解速度快，因此可以在植入人体后随着聚乙醇酸的降解得到微孔，一方面，微孔的出现加速了材料的破碎降解，另一方面出现微孔后的薄膜仍可保持原有的形状，保证了薄膜的有效隔离作用，缩短了薄膜在人体的留存时间，降低了并发症的风险。

Description

一种掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜及其 制备方法和用途
技术领域
本发明涉及密封胶技术领域，具体说是一种掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜及其制备方法和用途。
背景技术
目前用于外科手术中防止术后组织粘连的薄膜选用的高分子材料一般需要具有优良的生物相容性和生物降解性，如聚乳酸、聚乙醇酸、聚对二氧环己酮、聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯等，尤其是聚己内酯在体内的生物相容性很好，细胞在其骨架上也能正常生长，并且可降解成二氧化碳和水，在体内无残留，并且可低温成型，但是单独的聚己内酯材料降解速度慢，在体内需要12~24个月以上才能降解完全，初始强度高，力学强度持续时间长，虽然能保证粘连组织的有效隔离，但是分解速度过慢，手术后存在并发症的风险。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜及其制备方法和用途。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：
一种掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜，其特征在于：以重量份计，由聚乙醇酸颗粒1~3份和聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物5~15份组成厚度为20~200μm的薄膜；所述的聚乙醇酸颗粒的平均粒径10~200μm，分子量为9~11万；所述聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物的分子量为10~20万。
优选的，聚乙醇酸颗粒的平均粒径为50μm。
优选的，聚乙醇酸的分子量为10万。
本发明还包括掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜的制备方法，包括以下步骤：
①以重量份计，将乳酸200~500份和三亚甲基碳酸酯100份置于反应釜中，在氮气保护下，加入辛酸亚锡0.15~0.3份，抽真空后在140~160℃下反应24~48小时，得到反应液；
②向步骤①所得反应液中加入二氯甲烷溶解，然后加入乙醇搅拌得到沉淀，将所得沉淀在40~50℃下真空干燥45~50小时，得到聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物；所述反应液、二氯甲烷和乙醇的质量体积比为1g：1~5ml：1~3ml；
③将步骤②所得聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物5~15份加入二氯甲烷中充分搅拌得到溶液；所述聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物和二氯甲烷的质量体积比为1g：10~15ml；
④将分子量为9~11万的聚乙醇酸在低温超微粉碎机下粉碎，得到平均粒径10~200μm的聚乙醇酸颗粒；
⑤将步骤④所得聚乙醇酸颗粒1~3份加入到步骤③所得溶液中，搅拌均匀得到混悬液，将所得混合液倒入聚四氟乙烯槽中，在20~30℃下将二氯甲烷挥发5~8小时，得到掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜。
优选的，乳酸、三亚甲基碳酸酯和辛酸亚锡的重量比为400：100：0.2。
优选的，聚乙醇酸颗粒的平均粒径为50μm。
本发明还包括掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜的用途，用于外科手术中防止术后组织粘连。
本发明相比现有技术具有以下优点：
本发明的掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜在植入前期为无孔致密膜，能对手术后的组织进行隔离，具有良好的生物相容性，由于聚乙醇酸较聚乳酸-三亚甲基碳酸酯的降解速度快，因此可以在植入人体后随着聚乙醇酸的降解得到微孔，一方面，微孔的出现加速了材料的破碎降解，另一方面出现微孔后的薄膜仍可保持原有的形状，保证了薄膜的有效隔离作用，缩短了薄膜在人体的留存时间，降低了并发症的风险；本发明的掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜采用的聚乙醇酸的分子量经过反复的试验探究，分子量适中，即保证了薄膜在植入前期的强度，降低了人体的不适反应，又能保证了薄膜植入后4~6周破碎，8周左右大部分降解成较小碎片，随PGA降解，膜形成通透的微孔，可以使组织液通过，为组织修复提供营养，微孔的存在也可以加快膜的破碎和分解，保证初期有效作用的同时，减少后期材料吸收代谢时间，降低植入异物带来的潜在风险；本发明掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜的制备方法步骤少，流程少，易于实现工业化生产。
具体实施方式
本发明的目的是提供一种掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜及其制备方法和用途，通过以下技术方案实现：
一种掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜，其特征在于：以重量份计，由聚乙醇酸颗粒1~3份和聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物5~15份组成厚度为20~200μm的薄膜；所述的聚乙醇酸颗粒的平均粒径10~200μm，分子量为9~11万；所述聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物的分子量为10~20万。
优选的，聚乙醇酸颗粒的平均粒径为50μm。
优选的，聚乙醇酸的分子量为10万。
本发明还包括掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜的制备方法，包括以下步骤：
①以重量份计，将乳酸200~500份和三亚甲基碳酸酯100份置于反应釜中，在氮气保护下，加入辛酸亚锡0.15~0.3份，抽真空后在140~160℃下反应24~48小时，得到反应液；
②向步骤①所得反应液中加入二氯甲烷溶解，然后加入乙醇搅拌得到沉淀，将所得沉淀在40~50℃下真空干燥45~50小时，得到聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物；所述反应液、二氯甲烷和乙醇的质量体积比为1g：1~5ml：1~3ml；
③将步骤②所得聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物5~15份加入二氯甲烷中充分搅拌得到溶液；所述聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物和二氯甲烷的质量体积比为1g：10~15ml；
④将分子量为9~11万的聚乙醇酸在低温超微粉碎机下粉碎，得到平均粒径10~200μm的聚乙醇酸颗粒；
⑤将步骤④所得聚乙醇酸颗粒1~3份加入到步骤③所得溶液中，搅拌均匀得到混悬液，将所得混合液倒入聚四氟乙烯槽中，在20~30℃下将二氯甲烷挥发5~8小时，得到掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜。
优选的，乳酸、三亚甲基碳酸酯和辛酸亚锡的重量比为400：100：0.2。
优选的，聚乙醇酸颗粒的平均粒径为50μm。
本发明还包括掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜的用途，用于外科手术中防止术后组织粘连。
本发明聚乙醇酸的粉碎温度为-40~-80℃，可采用液氮或制冷剂降温。
以下结合具体实施例来对本发明作进一步的描述。
实施例1
一种掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜，以重量份计，由聚乙醇酸颗粒1g和聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物15g组成厚度为20μm的薄膜；所述的聚乙醇酸颗粒的平均粒径10μm，分子量为9万；所述聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物的分子量为10万。
实施例2
一种掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜，以重量份计，由聚乙醇酸颗粒3g和聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物5g组成厚度为200μm的薄膜；所述的聚乙醇酸颗粒的平均粒径200μm，分子量为11万；所述聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物的分子量为20万。
实施例3
一种掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜，以重量份计，由聚乙醇酸颗粒2g和聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物11g组成厚度为100μm的薄膜；所述的聚乙醇酸颗粒的平均粒径80μm，分子量为10万；所述聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物的分子量为12万。
实施例4
一种掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜，以重量份计，由聚乙醇酸颗粒1.5g和聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物12g组成厚度为60μm的薄膜；所述的聚乙醇酸颗粒的平均粒径50μm，分子量为10万；所述聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物的分子量为15万。
实施例5
实施例1所述的掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜的制备方法，包括以下步骤：
①将乳酸20g和三亚甲基碳酸酯10g置于反应釜中，在氮气保护下，加入辛酸亚锡0.02g，抽真空后在140℃下反应24小时，得到反应液；
②向步骤①所得反应液中加入30ml二氯甲烷溶解，然后加入30ml乙醇搅拌得到沉淀，将所得沉淀在40℃下真空干燥45小时，得到聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物20g；
③将所得聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物15g加入200ml二氯甲烷中充分搅拌得到溶液；
④将3g分子量为9万的聚乙醇酸在低温超微粉碎机下粉碎，得到平均粒径10μm的聚乙醇酸颗粒；
⑤将1g步骤④所得聚乙醇酸颗粒加入到步骤③所得溶液中，搅拌均匀得到混悬液，将所得混合液倒入聚四氟乙烯槽中，在20℃下将二氯甲烷挥发5小时，得到掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜。
实施例6
实施例2所述的掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜的制备方法，包括以下步骤：①将乳酸50g和三亚甲基碳酸酯10g置于反应釜中，在氮气保护下，加入辛酸亚锡0.03g，抽真空后在160℃下反应48小时，得到反应液；
②向步骤①所得反应液中加入300ml二氯甲烷溶解，然后加入180ml乙醇搅拌得到沉淀，将所得沉淀在50℃下真空干燥50小时，得到聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物50g；
③取5g步骤②所得聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物加入75ml二氯甲烷中充分搅拌得到溶液；
④将5g分子量为11万的聚乙醇酸在低温超微粉碎机下粉碎，得到平均粒径200μm的聚乙醇酸颗粒；
⑤取3g步骤④所得聚乙醇酸颗粒加入到步骤③所得溶液中，搅拌均匀得到混悬液，将所得混合液倒入聚四氟乙烯槽中，在30℃下将二氯甲烷挥发8小时，得到掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜。
实施例7
实施例3所述的掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜的制备方法，包括以下步骤：①将乳酸30g和三亚甲基碳酸酯10g置于反应釜中，在氮气保护下，加入辛酸亚锡0.02g，抽真空后在150℃下反应36小时，得到反应液；
②向步骤①所得反应液中加入120ml二氯甲烷溶解，然后加入80ml乙醇搅拌得到沉淀，将所得沉淀在45℃下真空干燥48小时，得到聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物；
③将步骤②所得聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物11g加入120ml二氯甲烷中充分搅拌得到溶液；
④将分子量为10万的聚乙醇酸在低温超微粉碎机下粉碎，得到平均粒径80μm的聚乙醇酸颗粒；
⑤将步骤④所得聚乙醇酸颗粒2g加入到步骤③所得溶液中，搅拌均匀得到混悬液，将所得混合液倒入聚四氟乙烯槽中，在22℃下将二氯甲烷挥发6小时，得到掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜。
实施例8
实施例4所述的掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜的制备方法，包括以下步骤：①将乳酸30g和三亚甲基碳酸酯10g置于反应釜中，在氮气保护下，加入辛酸亚锡0.03份，抽真空后在145℃下反应30小时，得到反应液；
②向步骤①所得反应液中加入160ml二氯甲烷溶解，然后加入80ml乙醇搅拌得到沉淀，将所得沉淀在42℃下真空干燥46小时，得到聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物；
③将所得聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物12g加入130ml二氯甲烷中充分搅拌得到溶液；
④将5g分子量为10万的聚乙醇酸在低温超微粉碎机下粉碎，得到平均粒径50μm的聚乙醇酸颗粒；
⑤将步骤④所得聚乙醇酸颗粒1.5g加入到步骤③所得溶液中，搅拌均匀得到混悬液，将所得混合液倒入聚四氟乙烯槽中，在24℃下将二氯甲烷挥发7小时，得到掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜。
将本发明实施例1~4的掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜进行以下动物实验。
动物模型的建立：腰椎板切除手术：
SD大鼠100只，按性别、体重随机分为5组，每组20只，雌雄各半。大鼠以1%戊巴比妥钠（约30mg/kg）腹腔注射麻醉后，俯卧位固定，腰1、腰2周围皮肤备皮处理，暴露皮肤，以碘伏消毒，消毒后铺巾。手术取背侧正中切口，长约2-3cm，逐层切开皮肤与浅筋膜，分离腰1-腰2椎体的椎旁肌，暴露腰1棘突后行腰1椎板切除术，暴露硬膜囊。以生理盐水冲洗伤口，将手术区域充分止血后，实验1~4组对应将实施例1~4所得的掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜覆盖于大鼠的硬膜囊裸露区，对照5组不予处理。上述操作完成后依次缝合肌肉、筋膜和皮肤。术后所有动物在同条件下分笼饲养。
造模后于2周、4周、6周和8周每组大鼠随机处死5只，观察各组大鼠的薄膜的降解情况、炎症反应情况、血管增生情况和粘连情况，并用Rydell评分对硬膜外瘢痕粘连情况评分。
0级：硬膜囊与瘢痕组织无明显粘连；
I级：硬膜外有稀疏而散在的膜性粘连，瘢痕组织易与硬膜囊钝性分离；
II级：硬膜囊与瘢痕组织粘连较广泛和致密，钝性分离阻力较大，分离后硬膜囊仍保持完整；
III级：粘连广泛、致密，硬膜囊与瘢痕无法钝性分离，锐性分离后的硬膜囊有撕裂。
使用本发明实施例1~4的掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜的实验组情况基本一致，2周时见薄膜覆盖于硬膜上,质地较脆,易从硬膜上取下，20例均与硬膜无粘连；4周时微孔膜基本完整，质地脆，20例硬脊膜与PLGA膜之间有一膜样组织生成，19例硬膜外无瘫痕粘连，使用实施例1的一例少量膜性粘连，可钝性分离；6周时微孔膜为碎片状，卷曲明显，硬脊膜与微孔膜之间有一潜在间隙生成，使用实施例2的一例1例瘫痕与硬脊膜少量膜性粘连，可钝性分离，其余19例无粘连；8周时微孔膜大部分降解成较小碎片，有吸收，表面成胶冻状，硬膜外瘫痕与硬脊膜间有潜在间隙存在,硬膜表面光滑，瘫痕与硬脊膜无粘连。
对照5组使用分子量10万的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜，乳酸和三亚甲基碳酸酯质量比为3:1，薄膜厚度为50μm，2周时，5例动物硬脊膜背侧均有大片肉芽组织形成，质地较软，与硬脊膜粘连不明显，较易分离；4周时肉芽组织转变为瘫痕，5例均见瘫痕与硬膜囊粘连，1例难于钝性分离；6周时见大量瘫痕组织增生，硬脊膜与硬膜外瘫痕中、重度粘连，瘫痕质坚韧，2例尚可与硬膜囊钝性分离，3例无法分离；8周时硬膜外瘫痕组织减少，瘫痕组织质地渐硬，与硬膜完全粘连，紧贴于新生椎板下亦有瘫痕组织，其中3例瘫痕与硬脊膜无法钝性分离，或分离后部分硬膜不完整，2例硬膜虽完整,但表面不光滑，有瘫痕附着。具体的粘连分级如表1所示。
表1 粘连分级结果表
本发明的掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜植入硬膜外，能有效防止硬脊膜外来自后方的瘫痕组织向椎管内侵入，起到空间屏障作用，明显的减少了瘫痕组织形成的量，减轻了来自后方的纤维瘫痕组织侵入椎管所造成的硬脊膜周围瘫痕粘连。
动物试验探查
对实施例3的薄膜进行探查，其中聚乙醇酸PGA的分子量为10万， 在动物实验的前4周，此时微孔膜保持基本完整，将微孔膜取出清洗干燥后，分别对植入前，植入2周、4周、6周和8周的样品进行扫描电镜观察，可得如下结果：植入前膜无孔，植入2周出现少量微孔，4周时出现大量微孔，微孔孔径与PGA颗粒尺寸基本一致，微孔膜于4~6周破碎，8周时大部分降解成较小碎片。此外，通过密度法计算植入4周时样品的孔隙率，可知孔隙率与PGA微粒添加比例基本相符。

Claims (4)

1.一种掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜，其特征在于：以重量份计，由聚乙醇酸颗粒1~3份和聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物5~15份组成厚度为20~200μm的薄膜；所述的聚乙醇酸颗粒的平均粒径10~200μm，分子量为9~11万；所述聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物的分子量为10~20万；
掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜的制备方法，包括以下步骤：
①以重量份计，将乳酸200~500份和三亚甲基碳酸酯100份置于反应釜中，在氮气保护下，加入辛酸亚锡0.15~0.3份，抽真空后在140~160℃下反应24~48小时，得到反应液；
②向步骤①所得反应液中加入二氯甲烷溶解，然后加入乙醇搅拌得到沉淀，将所得沉淀在40~50℃下真空干燥45~50小时，得到聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物；所述反应液、二氯甲烷和乙醇的质量体积比为1g：1~5ml：1~3ml；
③将步骤②所得聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物5~15份加入二氯甲烷中充分搅拌得到溶液；所述聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物和二氯甲烷的质量体积比为1g：10~15ml；
④将分子量为9~11万的聚乙醇酸在低温超微粉碎机下粉碎，得到平均粒径10~200μm的聚乙醇酸颗粒；
⑤将步骤④所得聚乙醇酸颗粒1~3份加入到步骤③所得溶液中，搅拌均匀得到混悬液，将所得混合液倒入聚四氟乙烯槽中，在20~30℃下将二氯甲烷挥发5~8小时，得到掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜。
2.根据权利要求1所述的掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜，其特征在于：聚乙醇酸颗粒的平均粒径为50μm。
3.根据权利要求1所述的掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜，其特征在于：聚乙醇酸的分子量为10万。
4.根据权利要求1所述的掺杂聚乙醇酸颗粒的聚乳酸-三亚甲基碳酸酯薄膜，其特征在于：乳酸、三亚甲基碳酸酯和辛酸亚锡的重量比为400：100：0.2。
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