CN105985348A

CN105985348A - 一种溴甲基纳曲酮的制备方法

Info

Publication number: CN105985348A
Application number: CN201510073880.XA
Authority: CN
Inventors: 秦燕军; 张喜全; 陆平波
Original assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Beijing Zhengda Innovation Medicine Co ltd
Priority date: 2015-02-12
Filing date: 2015-02-12
Publication date: 2016-10-05
Anticipated expiration: 2035-02-12
Also published as: CN105985348B

Abstract

本发明属于医药化工领域，具体而言涉及一种溴甲基纳曲酮的制备方法。本发明通过中间体O-苄基-N-溴甲基纳曲酮制备得到的溴甲基纳曲酮具有高纯度和高产率，基本上不含有(S)-N-溴甲基纳曲酮，不仅克服了3位酚烷基化副产物的产生,而且无需进行离子交换，不会造成碘的残留，整条路线反应步骤短，反应条件温和，操作简便易制备，中间产物无需精制，生产效率高，特别适合工业化生产。

Description

一种溴甲基纳曲酮的制备方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体而言涉及一种溴甲基纳曲酮的制备方法。

背景技术

溴甲基纳曲酮(methylnaltrexone bromide)，化学名为溴化-17-(环丙基甲基)-4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-甲基-6-氧代吗啡喃，用于治疗阿片类药物引起的便秘。由于溴甲基纳曲酮是手性分子，手性中心季胺氮有R和S两种构型，R型异构体为(R)-N-溴甲基纳曲酮，S型异构体为(S)-N-溴甲基纳曲酮，在未特别说明的情况下，本发明所述的溴甲基纳曲酮应理解为(R)-N-溴甲基纳曲酮(式Ⅰ)。

目前，溴甲基纳曲酮的制备已有文献报道。

WO2004043964A2公开了以纳曲酮为原料，以N-甲基吡咯烷酮等偶极溶剂作反应溶剂，与溴甲烷在常压下反应得到溴甲基纳曲酮的方法，然而该方法容易产生很难除去的3位酚烷基化副产物，从而使精制难度增加，收率降低，难以适应工业化生产。

为了克服3位酚烷基化副产物的产生，WO2006127899A2具体公开了使用异丁酰基保护纳曲酮3位酚羟基，然后经碘甲烷季胺化、水解、离子交换等步骤得到溴甲基纳曲酮，反应路线如下：

该路线中异丁酰氯与3位酚羟基成酯收率不高，只有76.8％，后续需要与碘甲烷反应，还需使用阴离子交换树脂柱进行离子交换，容易造成碘的残留，最终产品经两次甲醇重结晶也仅得到98.3％纯度，整个反应路线长，操作繁琐，难以适应工业化生产。

现有技术公开的溴化甲基纳曲酮的合成方法存在诸多缺陷，因此仍需制备溴化甲基纳曲酮的新方法。

发明内容

本申请人通过大量的实验研究，出乎意料的发现，将纳曲酮或纳曲酮盐酸盐的3位酚羟基用苄基保护后与溴甲烷直接反应，再经过脱苄基步骤能够得到高纯度和高产率的溴甲基纳曲酮，所得产品基本上不含有(S)-N-溴甲基纳曲酮，不仅克服了3位酚烷基化副产物的产生,而且无需进行离子交换，不会造成碘的残留，整条路线反应步骤短，反应条件温和，操作简便易制备，中间产物无需精制，生产效率高，因此，本发明的制备方法特别适合工业化生产。

一方面，本发明提供了一种式I化合物的制备方法，包括：在催化剂和氢源存在下，式Ⅱ化合物进行反应，

其中所述催化剂选自Pd(OH)₂/C、Pd/C、PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(OH)₂或Raney镍，优选为Pd/C。

其中所述氢源选自H₂、HCOOH、HCOONH₄、NH₂NH₂或环已烯，优选为H₂。

应当理解，本发明的式Ⅱ化合物亦涵盖苄基上的苯环被单取代或多取代的化合物，只要上述反应能够进行即可，所述取代基包括但不限于卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、磺酰基、巯基、三氟甲基、硝基、苯基、苄基、苄氧基、吡啶基、哌啶基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、任选被卤素或C₁-C₆烷氧基取代的C₁-C₆烷基、任选被卤素或C₁-C₆烷氧基取代的C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆烷基羰基、C₁-C₆烷基氨基、C₁-C₆烷基羰基氧基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烷氧基或C₃-C₇环烷基甲氧基。

式Ⅰ化合物的制备可以根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂选自水、C₁～C₈的醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO的一种或几种。在本发明的一个具体实施方案中，溶剂为水。

任选地，式I化合物的制备还可以进一步包括式I化合物在甲醇中析出的步骤。

另一方面，本发明提供一种式Ⅱ化合物的制备方法，包括：式Ⅲ化合物在溴甲烷的存在下进行反应，

式Ⅱ化合物的制备可以根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂选自水、C₁～C₈的醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO中的一种或几种。在本发明的一个具体实施方案中，溶剂为DMF。

其中式Ⅱ化合物的制备可以在加热的条件下进行，在本发明的一个具体实施方案中，所述加热温度为60℃。

任选地，式Ⅱ化合物的制备可以在氮气或氩气的保护下进行。

任选地，式Ⅱ化合物的制备进一步包括反应结束后向反应体系中加入甲基叔丁基醚的步骤。

再一方面，本发明提供一种式Ⅲ化合物的制备方法，包括：式Ⅳ化合物或其盐酸盐在碱的存在下与式Ⅴ化合物进行反应，

其中X选自F、Cl、Br或I，优选为Br或I，最优选为Br。

所述碱选自C₁～C₈的醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一种或多种，优选为碳酸钾。

式Ⅲ化合物的制备可以根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂选自水、C₁～C₈的醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO的一种或几种。在本发明的一个具体实施方案中，溶剂为丙酮。

任选地，式Ⅲ化合物的制备可以在加热的条件下进行，在本发明的一个具体实施方案中，所述加热温度为60℃。

式Ⅳ化合物或其盐酸盐(即纳曲酮或纳曲酮盐酸盐)可以通过市售获得，也可以通过现有技术的方法制备。

还一方面，本发明提供了一种式I化合物的制备方法，包括：

(1)式Ⅳ化合物或其盐酸盐在碱的存在下与式Ⅴ化合物进行反应制备式Ⅲ化合物，

(2)式Ⅲ化合物在溴甲烷的存在下进行反应制备式Ⅱ化合物，

(3)在催化剂和氢源存在下，式Ⅱ化合物进行反应制备式I化合物，

其中X选自F、Cl、Br或I，优选为Br或I，最优选为Br。

其中步骤(1)所述碱选自C₁～C₈的醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一种或多种，优选为碳酸钾。

其中步骤(1)可以根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂选自水、C₁～C₈的醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO的一种或几种。在本发明的一个具体实施方案中，溶剂为丙酮。

任选地，步骤(1)可以在加热的条件下进行，在本发明的一个具体实施方案中，所述加热温度为60℃。

其中步骤(2)可以根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂选自水、C₁～C₈的醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO中的一种或几种。在本发明的一个具体实施方案中，溶剂为DMF。

其中步骤(2)可以在加热的条件下进行，在本发明的一个具体实施方案中，所述加热温度为60℃。

任选地，步骤(2)可以在氮气或氩气的保护下进行。

任选地，步骤(2)进一步包括反应结束后向反应体系中加入甲基叔丁基醚的步骤。

其中步骤(3)所述催化剂选自Pd(OH)₂/C、Pd/C、PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(OH)₂或Raney镍，优选为Pd/C。

其中步骤(3)所述氢源选自H₂、HCOOH、HCOONH₄、NH₂NH₂或环已烯，优选为H₂。

其中步骤(3)可以根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂选自水、C₁～C₈的醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO的一种或几种。在本发明的一个具体实施方案中，溶剂为水。

任选地，式I化合物的制备方法还可以进一步包括式I化合物在甲醇中析出的步骤。

本发明制备式I化合物的方法，还可以根据需要进一步包括式I化合物的精制步骤，在本发明的一个具体实施方案中，所述精制步骤为式I化合物用甲醇/水重结晶的步骤。

再一方面，本发明提供了式Ⅱ化合物的O-苄基-N-溴甲基纳曲酮，

应当理解，本发明的式Ⅱ化合物亦涵盖苄基上的苯环被单取代或多取代的化合物，所述取代基包括但不限于卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、磺酰基、巯基、三氟甲基、硝基、苯基、苄基、苄氧基、吡啶基、哌啶基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、任选被卤素或C₁-C₆烷氧基取代的C₁-C₆烷基、任选被卤素或C₁-C₆烷氧基取代的C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆烷基羰基、C₁-C₆烷基氨基、C₁-C₆烷基羰基氧基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烷氧基或C₃-C₇环烷基甲氧基。

又一方面，本发明提供了一种式Ⅱ化合物在制备溴甲基纳曲酮的用途。

具体实施方式

本发明通过以下实施例，它们仅仅是实施例，并不限制本发明，凡是基于本发明所实现的技术，均属于本发明的范围。

本发明HPLC检测条件如下：

色谱柱：Prodigy ODS-3(150mm×4.6mm，3μm)柱(分析356#柱)

流动相A：0.1％(ml/ml)三氟乙酸溶液-甲醇(95:5)

流动相B：0.1％(ml/ml)三氟乙酸溶液-甲醇(25:75)

梯度洗脱，程序如下：

检测波长：230nm与310nm

流速：1.2ml/min

柱温：50℃

进样量：10μl

溶剂：水

供试品溶液的配制：取供试品，精密称取适量，加溶剂溶解并稀释制成1mg/mL的溶液，作为供试品溶液。

实施例1 O-苄基纳曲酮(式Ⅲ)的制备

室温下加入盐酸纳曲酮(500g，1.32mol)、溴苄(260g，1.52mol)、碳酸钾(500g，3.61mol)于丙酮(5L)溶剂中，搅拌，升温至60℃反应2小时，冷却至室温，过滤，滤饼用丙酮洗涤，减压浓缩，加入约5L二氯甲烷溶解，用3％的氢氧化钠溶液洗涤有机层(1.5L×3次)，有机层用无水硫酸钠干燥4小时以上，过滤二氯甲烷，滤液蒸干，得油状物。

ESI-MS m/z[M+H]⁺:432.2164。

实施例2 O-苄基-N-溴甲基纳曲酮(式Ⅱ)的制备

将实施例1得到的油状物用约600ml DMF溶解，氮气保护下，一次性加入溴甲烷(188.0g，1.98mol)，升温至60℃，反应10小时，冷却加入约4L甲基叔丁基醚，室温搅拌1小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆):δ_H7.96(1H,s),7.32～7.45(5H,m),6.93(1H,d,J＝8.22),6.80(1H,d,J＝8.22),6.43(1H,s),5.18(2H,s),5.04(1H,s),4.12(1H,m),3.92(1H,m),3.70(3H,s),3.59(1H,m),3.35(2H,m),2.95～3.15(3H,m),2.77(1H,m),2.13(2H,m),1.52～1.66(2H,m),1.23(1H,brs),0.63～0.77(3H,m),0.40(1H,d,J＝4.62)。

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆):δ_C 207.1，145.0，141.8，136.9，128.3,127.8，127.7，122.6，120.6，117.5，89.1，71.7，70.9，70.8，70.6，56.5，52.8，48.4，35.7，32.1，27.3，24.3，5.6，3.8，2.8。

ESI-MS m/z正离子模式:446.2326，ESI-MS m/z负离子模式:78.9192。

实施例3 溴甲基纳曲酮(式I)的制备

将实施例2得到的产物直接加入蒸馏水，溶解后体积为4L，加入25g 10％Pb/C，搅拌，加入到5L的氢化釜中，体系氮气置换5次，氢气置换5次，氢气压力在0.2-0.8MP范围下加氢，反应约2小时，过滤，滤液于70℃下减压去除大部分水，加入约2.5L甲醇，冷却析晶，室温下搅拌1小时，过滤，滤饼用2L混合溶剂(体积比：甲醇:水＝4:1)重结晶，过滤，所得滤饼烘干得383.5g白色固体。相对于盐酸纳曲酮总收率为66.3％，HPLC检测纯度99.93％(面积归一化法)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆):δ_H9.49(1H,s),6.97(2H,d,J＝8.79),6.39(1H,s)，4.93(1H,s)，4.11(1H,s)，3.92(1H,m)，3.70(3H,s)，3.55(1H,d,J＝20.0)，3.36(1H,m)，2.89～3.17(3H,m)，2.71～2.83(2H,m^,)，2.06～2.11(2H,m),1.53～1.62(2H,m)，1.24(1H,brs)，0.64～0.77(3H,m)，0.40(1H,d,J＝4.92)。

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆):δ_C 207.5，143.6，140.4，127.7，120.3，119.8，118.1，88.5，71.7，70.8，70.7，56.6，52.8，48.4，38.7，34.9，32.0，27.3，24.4，5.7，3.8，2.8。

ESI-MS m/z正离子模式:356.1854，ESI-MS m/z负离子模式:78.9190。

Claims

1.一种式I化合物的制备方法，包括：在催化剂和氢源存在下，式Ⅱ化合物进行反应，

其中所述催化剂选自Pd(OH)₂/C、Pd/C、PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(OH)₂或Raney镍，

其中所述氢源选自H₂、HCOOH、HCOONH₄、NH₂NH₂或环已烯。

2.权利要求1的制备方法，还包括：式Ⅲ化合物在溴甲烷的存在下进行反应，

3.权利要求2的制备方法，其中式Ⅱ化合物的制备在加热的条件下进行。

4.权利要求2的制备方法，还包括：式Ⅳ化合物或其盐酸盐在碱的存在下与式Ⅴ化合物进行反应，

其中X选自F、Cl、Br或I。

5.权利要求1-4任一项的制备方法，进一步包括式I化合物在甲醇中析出的步骤。

6.一种式I化合物的制备方法，包括：

(2)式Ⅲ化合物在溴甲烷的存在下进行反应制备式Ⅱ化合物，

其中X选自F、Cl、Br或I，

其中步骤(3)所述催化剂选自Pd(OH)₂/C、Pd/C、PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(OH)₂或Raney镍，

其中步骤(3)所述氢源选自H₂、HCOOH、HCOONH₄、NH₂NH₂或环已烯。

7.权利要求6的制备方法，其中步骤(2)在加热的条件下进行。

8.权利要求6-7任一项的制备方法，进一步包括式I化合物在甲醇中析出的步骤。

9.式Ⅱ化合物，

10.权利要求9的化合物在制备溴甲基纳曲酮的用途。