CN105985274A - 二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯、其制备方法及应用。本发明提供了一种二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制备方法，其包括如下步骤：在有机酸中，将化合物2与二氟甲硫化试剂1进行交换反应，得到二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3即可；所述的有机酸为酸性比化合物2强并且为液体的有机酸。该制备方法可以通过一步反应引入二氟甲硫基、适用的底物范围广、反应条件温和、反应转化率高、收率高、制得的产品纯度好、有广阔的工业化生产前景，所得的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯是潜在的二氟甲硫基试剂。
Description
技术领域
本发明涉及二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯、其制备方法及应用。
背景技术
含氟官能团在医药和农药中是一类重要的结构单元，引入氟官能团能有效的增加代谢稳定性，同时提高脂溶性，可以更好的渗透过细胞膜，提高药效。二氟甲硫基是含氟官能团中一类重要的基团，它具有很强的电负性以及非常好的脂溶性，所以将二氟甲硫基引入到有机小分子中能够产生非常重要的作用。
目前报道的含有二氟甲硫基的医药、农药等化合物很少，主要有以下几个：
化合物I是一种β-内酰胺类抗生素(Journal of Fluorine Chemistry,2011,132,792-798)；化合物II是杜邦公司开发成功的杀虫杀螨剂，结构较为新颖(江苏化工,2002,30(2),13-17)；化合物III是由日本三菱化学株式会社开发的苯基吡唑类杀虫剂，是氟虫腈的同系物，防治对象与pyrafluprole相似，是γ-氨基丁酸作用剂(现代农药,2013,12(1),1-7)；化合物IV是由日本组合化学工业株式会社开发的磺胺类除草剂，主要用于水稻田防除芽前杂草，该除草剂为乙酰乳酸合成酶抑制剂(现代农药,2013,12(1),1-7)。
如上所示，与其相似的三氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法主要是通过芳基亚磺酸或芳基亚磺酸的金属盐和CF3SCl反应制得；CF3SCl反应活性高，但是它的沸点只有-3℃，毒性很大，大大限制了这一方法的应用。
目前文献中还没有二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的报道，因此，寻找步骤简便、适用底物范围广、反应条件温和、转化率高、收率高、适合于工业化生产的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法，以制得脂溶性和药效较好的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯，进而为发现有潜在活性的药物分子奠定基础，是目前急需解决的技术问题。
发明内容
本方法要解决的技术问题是为了克服现有技术中缺乏二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法等缺陷，而提供了二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯、其制备方法及应用。本发明的制备方法可以通过一步反应引入二氟甲硫基、适用的底物范围广、反应条件温和、反应转化率高、收率高、制得的产品纯度好、有广阔的工业化生产前景，所得的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯是潜在的二氟甲硫基试剂。
本发明还提供了一种二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制备方法，其包括如下步骤：酸存在的条件下，将化合物2与二氟甲硫化试剂1进行交换反应，得到二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3即可；所述的酸为酸性比化合物2强并且为液体的有机酸；
其中，M为金属离子(优选为碱金属离子，进一步优选为锂离子、钠离子、钾离子和铯离子中的一种或多种，再进一步优选为钠离子)，R为
R1、R2、R3、R4和R5各自独立的为氢原子、卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)、氰基、取代或未取代的C1～C4的烷基(所述的“未取代的C1～C4的烷基”例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；所述的“取代的C1～C4的烷基”例如取代的甲基、取代的乙基、取代的丙基、取代的异丙基、取代的丁基、取代的异丁基或取代的叔丁基，所述的“取代的甲基”优选被氟原子取代的甲基，所述的“被氟原子取代的甲基”优选三氟甲基)或所述的“取代或未取代的C1～C4的烷基”中所述的“取代”是指被一个或多个卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氟原子)所取代，当被多个卤素原子所取代时所述的卤素原子可以相同或不同；R9为C1～C4的烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基)；
R6、R7和R8各自独立的为氢原子或C1～C4的烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基)；Z为硫原子、氧原子或氮原子，优选硫原子；
R10、R11、R12和R13各自独立的为氢原子或C1～C4的烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)。
本发明中，所述的R1和R5各自独立的优选氢原子或卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氯原子)；所述的R2和R4各自独立的优选氢原子或卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)；所述的R3优选氢原子、卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)、氰基、取代的C1～C4的烷基(优选三氟甲基)或者(优选)；R6、R7和R8各自独立的优选为氢原子。
本发明中，所述的化合物2进一步优选如下任一化合物：
在二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制备方法中，所述的酸性比化合物2强并且为液体的有机酸优选为甲酸、醋酸、丙二酸和草酸中的一种或多种，进一步优选为醋酸。所述的酸性比化合物2强并且为液体的有机酸既做酸同时也作为反应溶剂。
在二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制备方法中，所述的二氟甲硫化试剂1与有机酸的摩尔体积比可为本领域此类反应常规浓度范围，优选为0.01mol/L～10.0mol/L，进一步优选0.1mol/L～1.0mol/L，例如0.2mol/L～0.5mol/L。
在二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制备方法中，所述的化合物2与所述的二氟甲硫化试剂1的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比，优选为1:1～3:1，进一步优选为1.5:1～2:1。
在二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制备方法中，所述的交换反应的温度可以为本领域中该类反应的常规温度，优选0℃～100℃，进一步优选0℃～60℃，再进一步优选10℃～35℃；所述的交换反应的时间较佳的以检测反应完全为止，优选为6～18小时，进一步优选为9～12小时。
本发明的制备方法优选还包含下列后处理步骤：用饱和食盐水稀释反应混合物后，乙醚萃取，得到的有机相经过洗涤、干燥、浓缩后，残留物经快速硅胶柱色谱分离，得到纯化后的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3。所述的快速硅胶柱色谱分离的方法和条件可以采用本领域中该类操作的常规方法和条件。
所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制备方法优选在保护气体存在的条件下进行，当所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制备方法在保护气体存在的条件下进行时，所述的保护气体可为本领域常规的保护气体，优选氦气、氩气、氮气和氖气中的一种或多种，进一步优选氩气。
所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制备方法，进一步包括如下步骤：在溶剂中，将N-硫氯邻苯酰亚胺与SIPrAgCF2H([SIPr＝1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑])进行亲核取代反应得到二氟甲硫基化试剂1即可；
所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法可以为本领域中该类亲核取代反应的常规方法和条件，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的溶剂优选芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、亚砜类溶剂、酰胺类溶剂和醇类溶剂中的一种或多种；进一步优选芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、亚砜类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种；再进一步优选芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种。所述的芳烃类溶剂优选甲苯。所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷、二氯乙烷和三氯甲烷中的一种或多种，进一步优选二氯甲烷。所述的醚类溶剂优选乙醚、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种，进一步优选四氢呋喃。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的酮类溶剂优选丙酮和/或N-甲基吡咯烷酮，进一步优选丙酮。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的亚砜类溶剂优选二甲基亚砜。所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的醇类溶剂优选甲醇。所述的溶剂最优选甲苯、二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷或乙腈。
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的溶剂与所述的N-硫氯邻苯酰亚胺的体积质量比优选8mL/g～30mL/g，进一步优选10mL/g～20mL/g。
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的SIPrAgCF2H与所述的N-硫氯邻苯酰亚胺的摩尔比优选1:1～2:1。
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度优选-10℃～40℃，进一步优选10℃～30℃。
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以所述的N-硫氯邻苯酰亚胺消失时为反应终点，所述的亲核取代反应的时间优选1小时～12小时，进一步优选1小时～4小时。
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的SIPrAgCF2H可以按照文献Nature Communications，2014，5，5405中报道的方法制备。
本发明提供了一种二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3，
其中，R的定义如上所述，优选为如下任一化合物：
本发明还提供了所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3在制备农药或者医药分子中的应用。例如如下文献报道的情况：Nifedipin中含有-SO2CF3基团(参考文献J.Fluorine.Chem.2001,109,87)，Nifedipin是一种钙离子阻断剂，可作为降血压药物及预防心绞痛使用。
本发明还提供了所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3作为潜在的二氟甲硫基化试剂在制备含二氟甲硫基的化合物中的应用，其包括以下步骤：在有机溶剂中，硝酸银、过硫酸钾和十二烷基磺酸钠存在的条件下，将化合物4与二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3进行亲核取代反应，得到含二氟甲硫基的化合物5即可；
其中，R的定义同前所述，R14、R15、R16和R17各自独立的为氢原子、卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基或叔丁基)或C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)。
本发明中，所述的R14、R15、R16和R17各自独立的优选为氢原子或卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氯原子)。
本发明中，所述的化合物4进一步优选
在含二氟甲硫基的化合物5的制备方法中，所述的有机溶剂优选腈类溶剂和/或水，所述的腈类溶剂优选乙腈；当为腈类溶剂与水的混合溶剂时，所述的腈类溶剂与水的体积比优选10:1～1:10，进一步优选1:1～3:1。
在含二氟甲硫基的化合物5的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的体积摩尔比可为本领域此类反应常规浓度范围，优选为1mL/mmolL～100mL/mmolL，进一步优选5mL/mmolL～10mL/mmolL。
在含二氟甲硫基的化合物5的制备方法中，所述的化合物4与所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的摩尔比优选1:1～1:3，进一步优选为1:1～1:1.2。
在含二氟甲硫基的化合物5的制备方法中，所述的硝酸银与所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的摩尔比优选1:1～1:10，进一步优选为1:4～1:5。
在含二氟甲硫基的化合物5的制备方法中，所述的过硫酸钾与所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的摩尔比优选1:1～1:3，进一步优选为1:1～1:1.2。
在含二氟甲硫基的化合物5的制备方法中，所述的十二烷基磺酸钠与所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的摩尔比优选1:1～1:10，进一步优选为1:6～1:8。
在含二氟甲硫基的化合物5的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度可以为本领域中该类反应的常规温度，优选40℃～100℃，进一步优选60℃～80℃。
在含二氟甲硫基的化合物5的制备方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物4消失时为反应的终点，本发明中优选1小时～24小时，进一步优选6小时～12小时。
含二氟甲硫基的化合物5的制备方法优选还包含下列后处理步骤：反应结束后，萃取，得到的有机相干燥、浓缩后，残留物经快速硅胶柱色谱分离，得到纯化后的二氟甲硫基的化合物5。所述的萃取和快速硅胶柱色谱分离的方法和条件可以采用本领域中该类操作的常规方法和条件。所述的萃取采用的溶剂优选醚类溶剂，所述的醚类溶剂优选乙醚。
所述的含二氟甲硫基的化合物5的制备方法优选在保护气体存在的条件下进行，当所述的含二氟甲硫基的化合物5的制备方法在保护气体存在的条件下进行时，所述的保护气体可为本领域常规的保护气体，优选氦气、氩气、氮气和氖气中的一种或多种，进一步优选氩气。
本发明还提供了含二氟甲硫基的化合物5，其结构如下所示：
其中，R14、R15、R16和R17的定义均同上所述。
本发明中，所述的化合物进一步优选
本发明还提供了所述的含二氟甲硫基的化合物5在制备农药或者医药分子中的应用。例如如下文献报道的情况：Nifedipin中含有-SO2CF3基团(参考文献J.Fluorine.Chem.2001,109,87)，Nifedipin是一种钙离子阻断剂，可作为降血压药物及预防心绞痛使用。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷基”为包括具有指定碳原子数目的支链或直链的饱和脂肪族烃基；如在“C1～C10烷基”中定义为包括在直链或者支链结构中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个碳原子的基团，例如，“C1～C10烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“烷氧基”表示烷基与氧原子连接后的生成基团，即“”，R为烷基。
本发明中，没有特别指定的时候，所述的“卤素”表示氟、氯、溴、碘或砹。
本发明中，所述的确定了碳数范围的“Cx1～Cy1”的取代基(x1和y1为整数)、如“Cx1～Cy1”的烷基、“Cx1～Cy1”的烷氧基、“Cx1～Cy1”的芳基、“Cx1～Cy1”的杂芳基或“Cx1～Cy1”的烷氧基羰基，均表示未包含取代基的碳数，例如C1～C10烷基表示未包含取代基的C1～C10烷基。
本发明中，没有特别指定的时候，室温是指10℃～35℃。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法可以通过一步反应引入二氟甲硫基、适用的底物范围广、反应条件温和、反应转化率高、收率高、制得的产品纯度好、有广阔的工业化生产前景，所得的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯是潜在的二氟甲硫基试剂。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1 4-碘硫代二氟甲基芳基磺酸酯
氩气条件下，0.6mmol 4-碘苯基亚磺酸钠和0.3mmol二氟甲硫基化试剂1置于25mL封管中，然后加入1.5mL乙酸，室温(10℃～35℃)反应12小时。反应结束后，加入15mL饱和食盐水与30mL乙醚萃取，有机相再用10mL水洗三次，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化即可得到相应产物63mg，收率60％，氢谱显示纯度大于98％。
4-碘硫代二氟甲基芳基磺酸酯(S-(difluoromethyl)4-iodobenzenesulfonothioate):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(t,J＝56.0Hz,1H)ppm；19FNMR(375MHz,CDCl3)δ-93.5(d,J＝56.3Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ144.95,138.94,128.11,121.16(t,J＝280.9Hz),102.92ppm；MS(EI):m/z(％)350,247(100),203,191,159,127,76,69,50.
实施例2 3-溴硫代二氟甲基芳基磺酸酯
氩气条件下，0.6mmol 3-溴苯基亚磺酸钠和0.3mmol二氟甲硫基化试剂1置于25mL封管中，然后加入1.5mL乙酸，室温(10℃～35℃)反应12小时。反应结束后，加入15mL饱和食盐水与30mL乙醚萃取，有机相再用10mL水洗三次，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化即可得到相应产物81mg，收率85％，氢谱显示纯度大于98％。
3-溴硫代二氟甲基芳基磺酸酯(S-(difluoromethyl)3-bromobenzenesulfonothioate):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ8.05(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(t,J＝56.0Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-93.3(d,J＝56.3Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ166.75,137.70,131.09,129.78,125.46,123.46,121.13(t,J＝281.9Hz),102.92ppm；MS(EI):m/z(％)304,221,155(100),108,75,50.
实施例3 3-氟硫代二氟甲基芳基磺酸酯
氩气条件下，0.6mmol 3-氟苯基亚磺酸钠和0.3mmol二氟甲硫基化试剂1置于25mL封管中，然后加入1.5mL乙酸，室温(10℃～35℃)反应12小时。反应结束后，加入15mL饱和食盐水与30mL乙醚萃取，有机相再用10mL水洗三次，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化即可得到相应产物50mg，收率68％，氢谱显示纯度大于98％。
3-氟硫代二氟甲基芳基磺酸酯(S-(difluoromethyl)3-fluorobenzenesulfonothioate):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.63-7.56(m,2H),7.41-7.37(m,1H),7.26(t,J＝56.0Hz,1H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-93.8(d,J＝56.3Hz,2F),-107.8(m,1F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ162.38(d,J＝253.4Hz),146.9,131.48(d,J＝8.1Hz),122.76(d,J＝2.0Hz),122.03(d,J＝2.1Hz),121.16(t,J＝281.9Hz),114.40(d,J＝25.2Hz)ppm；MS(EI):m/z(％)242,178,159,115,95(100),75,51.
实施例4 3-氯硫代二氟甲基芳基磺酸酯
氩气条件下，0.6mmol 3-氯苯基亚磺酸钠和0.3mmol二氟甲硫基化试剂1置于25mL封管中，然后加入1.5mL乙酸，室温(10℃～35℃)反应12小时。反应结束后，加入15mL饱和食盐水与30mL乙醚萃取，有机相再用10mL水洗三次，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化即可得到相应产物65.8mg，收率85％，氢谱显示纯度大于98％。
S-(difluoromethyl)3-chlorobenzenesulfonothioate:1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.58(m,2H),7.47-7.45(m,1H),7.26(t,J＝56.0Hz,1H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-93.3(d,J＝56.3Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ141.86,135.44,132.56,132.45,129.98,127.45,121.53(t,J＝281.9Hz)ppm；MS(EI):m/z(％)258,221,175,111(100),75,50.
实施例5 4-乙酰基硫代二氟甲基芳基磺酸酯
氩气条件下，0.6mmol 4-乙酰基苯基亚磺酸钠和0.3mmol二氟甲硫基化试剂1置于25mL封管中，然后加入1.5mL乙酸，室温(10℃～35℃)反应12小时。反应结束后，加入15mL饱和食盐水与30mL乙醚萃取，有机相再用10mL水洗三次，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化即可得到相应产物56mg，收率70％，氢谱显示纯度大于98％。
4-乙酰基硫代二氟甲基芳基磺酸酯(S-(difluoromethyl)4-acetylbenzenesulfonothioate):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ8.11(d,J＝8.0Hz,2H),8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(t,J＝56.0Hz,1H),2.64(s,1H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-93.5(d,J＝56.3Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ196.26,148.45,141.34,129.39,127.30,121.14(t,J＝280.9Hz),26.91ppm；MS(EI):m/z(％)266,251,183(100),119,104,91,76,69,50.
实施例6 4-氰基硫代二氟甲基芳基磺酸酯
氩气条件下，0.6mmol 4-氰基苯基亚磺酸钠和0.3mmol二氟甲硫基化试剂1置于25mL封管中，然后加入1.5mL乙酸，室温(10℃～35℃)反应12小时。反应结束后，加入15mL饱和食盐水与30mL乙醚萃取，有机相再用10mL水洗三次，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化即可得到相应产物60mg，收率81％，氢谱显示纯度大于98％。
4-氰基硫代二氟甲基芳基磺酸酯(S-(difluoromethyl)4-cyanobenzenesulfonothioate):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(t,J＝56.0Hz,1H)ppm；19FNMR(375MHz,CDCl3)δ-93.2(d,J＝56.3Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ148.64,133.48,127.61,120.92(t,J＝280.9Hz),118.30,116.74ppm；MS(EI):m/z(％)249,225,186,166,102(100),75,69,50.
实施例7 4-三氟甲基硫代二氟甲基芳基磺酸酯
氩气条件下，0.6mmol 4-三氟甲基苯基亚磺酸钠和0.3mmol二氟甲硫基化试剂1置于25mL封管中，然后加入1.5mL乙酸，室温(10℃～35℃)反应12小时。反应结束后，加入15mL饱和食盐水与30mL乙醚萃取，有机相再用10mL水洗三次，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化即可得到相应产物51mg，收率58％，氢谱显示纯度大于98％。
4-三氟甲基硫代二氟甲基芳基磺酸酯(S-(difluoromethyl)4-(trifluoromethyl)benzenesulfonothioate):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ8.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(t,J＝56.0Hz,1H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-63.4(s,3F),-93.3(d,J＝56.3Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ148.34,136.10(q,J＝3.42Hz),127.56,126.86(q,J＝0.4Hz),122.84(q,J＝273.9Hz),121.05(t,J＝280.9Hz)ppm；MS(EI):m/z(％)292,274,209,145(100),75,69,50.
实施例8 2-氯硫代二氟甲基芳基磺酸酯
氩气条件下，0.6mmol 2-氯苯基亚磺酸钠和0.3mmol二氟甲硫基化试剂1置于25mL封管中，然后加入1.5mL乙酸，室温(10℃～35℃)反应12小时。反应结束后，加入15mL饱和食盐水与30mL乙醚萃取，有机相再用10mL水洗三次，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化即可得到相应产物66mg，收率85％，氢谱显示纯度大于98％。2-氯硫代二氟甲基芳基磺酸酯(S-(difluoromethyl)2-chlorobenzenesulfonothioate):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.60(m,2H),7.68-7.43(m,1H),7.29(t,J＝56.0Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-93.2(d,J＝56.3Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ141.84,135.46,132.57,132.43,129.98,127.46,121.53(t,J＝281.9Hz),102.92ppm；MS(EI):m/z(％)282,259,175(100),99,75,50.
实施例9 硫代二氟甲基噻吩-2-磺酸酯
氩气条件下，0.6mmol噻吩-2-亚磺酸钠和0.3mmol二氟甲硫基化试剂1置于25mL封管中，然后加入1.5mL乙酸，室温(10℃～35℃)反应12小时。反应结束后，加入15mL饱和食盐水与30mL乙醚萃取，有机相再用10mL水洗三次，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化即可得到相应产物50mg，收率72％，氢谱显示纯度大于98％。硫代二氟甲基噻吩-2-磺酸酯(S-(difluoromethyl)thiophene-2-sulfonothioate):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ7.77-7.75(m,2H),7.28(t,J＝56.0Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.13(m,1H),ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-93.2(d,J＝56.3Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ145.91,135.18,134.30,127.83121.33(t,J＝281.9Hz)ppm；MS(EI):m/z(％)230,147(100),99,75,50.
实施例10 二氟甲硫基化试剂1的合成
N-硫氯邻苯酰亚胺(5.0g，23.6mmol)与SIPrAgCF2H(13.0g，23.6mmol)在溶剂中(100mL)，室温下(10℃～30℃)搅拌4小时反应得到二氟甲硫基化试剂1，产率60％～82％。二氟甲硫基化试剂1，室温条件为白色固体或淡黄白色固体，稳定，可溶于氯仿，乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等有机溶剂，氢谱显示纯度大于98％。
N-二氟硫甲基邻苯酰亚胺(N-(difluoromethylthio)phthalimide):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ7.97(dd,J＝4.0,4.0Hz,2H),7.83(dd,J＝4.0,4.0Hz,2H),6.80(t,J＝56.0Hz,1H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-98.6(d,J＝56.2Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ166.76,135.13,131.69,124.42(t,J＝224.5Hz),118.76ppm；IR(KBr):ν＝3089,3003,1784,1746,1718,1470,1363,1346,1281,1088,1057,1041,868,798,786,714,696,688,572,526,441cm-1.MS(EI)：m/z(％)229,196,179(100),162,147,130,104,90,76,63,50,39.
其他条件同上所述，N-硫氯邻苯酰亚胺与SIPrAgCF2H在不同溶剂中的反应情况见表1：
表1N-硫氯邻苯酰亚胺与SIPrAgCF2H在不同溶剂中的反应情况表
| 溶剂 | 收率(19FNMR,加入三氟甲苯作为内标) |
| 甲苯 | 82％ |
| 二氯乙烷 | 78％ |
| 氯仿 | 77％ |
| 二氯甲烷 | 82％ |
| 乙醚 | 70％ |
| 乙酸乙酯 | 74％ |
| 四氢呋喃 | 73％ |
| 二氧六环 | 71％ |
| 丙酮 | 72％ |
| 乙腈 | 79％ |
| 甲醇 | 10％ |
| 二甲基亚砜 | 70％ |
| N,N-二甲基甲酰胺 | 60％ |
| N-甲基吡咯烷酮 | 60％ |
实施例11 硫代二氟甲基芳基磺酸酯
氩气条件下，0.6mmol苯基亚磺酸钠和0.3mmol二氟甲硫基化试剂1置于25mL封管中，然后加入1.5mL乙酸，室温反应12小时。反应结束后，加入15mL饱和食盐水与30mL乙醚萃取，有机相再用10mL水洗三次，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化即可得，相应产物107.5mg，收率80％，氢谱显示纯度大于98％。
硫代二氟甲基苯基磺酸酯(S-(difluoromethyl)benzenesulfonothioate)：1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ7.92(dt,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,J＝4.0Hz,2H),7.68(tt,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,J＝4.0Hz,1H),7.58(tt,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,J＝4.0Hz,2H),7.26(t,J＝56.0Hz,1H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-93.3(d,J＝56.2Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ145.31(t,J＝1.0Hz),134.69,129.65,126.93,121.34(t,J＝224.5Hz)ppm；IR(KBr):ν＝3068,1581,1449,1351,1311,1292,1151,1069,999,774,752,715,682,591,574,537cm-1.
其他条件同上，苯基亚磺酸钠与二氟甲硫基化试剂1在不同温度、溶剂、投料量，条件下的反应12小时具体数据见表2；附：“NR”表未反应。
表2
实施例12硫代芳基磺酸酯3的应用，
操作步骤：氩气条件下，0.5mmol 5-氯吲哚、0.6mmol硫代二氟甲基苯基磺酸酯、0.15mmol硝酸银、0.5mmol过硫酸钾和0.1mmol十二烷基磺酸钠置于25mL封管中，然后加入2.0mL乙腈和2.0mL水，70℃反应12小时。反应结束后，用乙醚萃取，干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到相应的二氟甲硫基化产物89.7mg，分离收率77％，氢谱显示纯度大于98％。
5-氯-3-二氟甲硫基-1H吲哚(5-chloro-3-((difluoromethyl)thio)-1H-indole):1H NMR(400 MHz,CDCl3,293 K,TMS)δ8.48(s,1 H),7.74(d,J＝4.0 Hz,1H),7.46(d,J＝4.0 Hz,1 H),7.31(d,J＝8.0 Hz,1 H),7.21(dd,J＝8.0,4.0 Hz,1 H),6.66(t,J＝56.0 Hz,1 H)ppm；19F NMR(375 MHz,CDCl3)δ-92.1(d,J＝56.2 Hz,2 F)ppm；13C NMR(100.7 MHz,CDCl3,293 K,TMS)δ134.42,133.11,130.98,127.34,123.74,120.55(t,J＝221.5 Hz),118.96,112.69,96.40(t,J＝3.0 Hz)ppm；MS(EI):m/z(％)232,181(100),154,145,137,118,110,92,75,63,45.
Claims (12)
1.一种二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：在溶剂中，酸存在的条件下，将化合物2与二氟甲硫化试剂1进行交换反应，得到二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3即可；所述的酸为酸性比化合物2强并且为液体的有机酸；
其中，M为金属离子，R为
R1、R2、R3、R4和R5各自独立的为氢原子、卤素原子、氰基、取代或未取代的C1～C4的烷基或所述的“取代或未取代的C1～C4的烷基”中所述的“取代”是指被一个或多个卤素原子所取代，当被多个卤素原子所取代时所述的卤素原子相同或不同；R9为C1～C4的烷基；
R6、R7和R8各自独立的为氢原子或C1～C4的烷基；Z为硫原子、氧原子或氮原子；
R10、R11、R12和R13各自独立的为氢原子或C1～C4的烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的金属离子为碱金属离子；
和/或，当所述的R1、R2、R3、R4和R5各自独立的为卤素原子时，所述的卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；
和/或，当所述的R1、R2、R3、R4和R5各自独立的为取代或未取代的C1～C4的烷基时，所述的“未取代的C1～C4的烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的“取代或未取代的C1～C4的烷基”中所述的“取代”代”是指被一个或多个卤素原子所取代时，所述的卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；
和/或，当所述的R9为C1～C4的烷基时，所述的“C1～C4的烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R6、R7和R8各自独立的为C1～C4的烷基时，所述的“C1～C4的烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，所述的Z为硫原子；
当所述的R10、R11、R12和R13各自独立的为C1～C4的烷基时，所述的“C1～C4的烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的碱金属离子为锂离子、钠离子、钾离子和铯离子中的一种或多种。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的R1和R5各自独立的为氢原子或卤素原子；所述的R2和R4各自独立的为氢原子或卤素原子；所述的R3为氢原子、卤素原子、氰基、取代的C1～C4的烷基或者R6、R7和R8各自独立的为氢原子。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
当所述的R1、R2、R3、R4和R5各自独立的为卤素原子时，所述的卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；
和/或，
当所述的R3为取代的C1～C4的烷基时，所述的“取代的C1～C4的烷基”为三氟甲基；
和/或，
当所述的R3为时，所述的为
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物2为如下任一化合物：
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
在二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制备方法中，所述的酸性比化合物2强并且为液体的有机酸为甲酸、醋酸、丙二酸和草酸中的一种或多种；
和/或，在二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制备方法中，所述的二氟甲硫化试剂1与有机酸的摩尔体积比为0.01mol/L～10.0mol/L；
和/或，在二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制备方法中，所述的化合物2与所述的二氟甲硫化试剂1的摩尔比为1:1～3:1；
和/或，在二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制备方法中，所述的交换反应的温度为0℃～100℃；
和/或，在二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制备方法中，所述的交换反应的时间为6～18小时；
和/或，
和/或，所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制备方法在保护气体存在的条件下进行。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
当所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制备方法在保护气体存在的条件下进行时，所述的保护气体为氦气、氩气、氮气和氖气中的一种或多种；
和/或，所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制备方法包括下列后处理步骤：用饱和食盐水稀释反应混合物后，乙醚萃取，得到的有机相经过洗涤、干燥、浓缩后，残留物经快速硅胶柱色谱分离，得到纯化后的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3。
9.一种二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3，
R-SO2SCF2G
3
其中，R的定义如权利要求1～6任一项所述。
10.如权利要求9所述的硫代芳基磺酸酯3，其为如下任一化合物：
11.如权利要求9或10所述的硫代芳基磺酸酯3在制备含二氟甲硫基的化合物中的应用，其包括以下步骤：在有机溶剂中，硝酸银、过硫酸钾和十二烷基磺酸钠存在的条件下，将化合物4与二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3进行亲核取代反应，得到含二氟甲硫基的化合物5即可；
其中，R的定义如权利要求1～6任一项所述，R14、R15、R16和R17各自独立的为氢原子、卤素原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于：
当所述的R14、R15、R16和R17各自独立的为卤素原子时，所述的卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；
和/或，
当所述的R14、R15、R16和R17各自独立的为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，
当所述的R14、R15、R16和R17各自独立的为C1-C4烷氧基时，所述的C1-C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，
在含二氟甲硫基的化合物5的制备方法中，所述的有机溶剂为腈类溶剂和/或水；
和/或，
在含二氟甲硫基的化合物5的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的体积摩尔比为1mL/mmolL～100mL/mmolL；
和/或，
在含二氟甲硫基的化合物5的制备方法中，所述的化合物4与所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的摩尔比为1:1～1:3；
和/或，
在含二氟甲硫基的化合物5的制备方法中，所述的硝酸银与所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的摩尔比为1:1～1:10；
和/或，
在含二氟甲硫基的化合物5的制备方法中，所述的过硫酸钾与所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的摩尔比为1:1～1:3；
和/或，
在含二氟甲硫基的化合物5的制备方法中，所述的十二烷基磺酸钠与所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的摩尔比为1:1～1:10；
和/或，
在含二氟甲硫基的化合物5的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度为40℃～100℃；
和/或，
在含二氟甲硫基的化合物5的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为1小时～24小时。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |