CN105985280B - 二氟甲硫基化试剂、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了二氟甲硫基化试剂、其制备方法及应用。本发明提供了一种二氟甲硫基化试剂1。本发明还提供了二氟甲硫基化试剂1在制备含二氟甲硫基的化合物中的应用，为方法1或方法2；方法1：在有机溶剂中，保护气体、碱、铜盐和配体存在的条件下，将如式2所示的化合物与二氟甲硫基化试剂1进行亲核取代反应；所述的碱为碳酸钠、碳酸锂、氟化钾、磷酸钾和一水合氢氧化锂中的一种或多种；方法2：在有机溶剂中，保护气体存在的条件下，将如式3所示化合物与二氟甲硫基化试剂1进行亲核取代反应。本发明可以在一步反应中引入二氟甲硫基、适用的底物范围广、反应条件温和、反应转化率高、收率高、制得的产品纯度好、有广阔的工业化生产前景。
Description
技术领域
本发明涉及二氟甲硫基化试剂、其制备方法及应用。
背景技术
含氟官能团在医药和农药中是一类重要的结构单元，引入氟官能团能有效的增加代谢稳定性，同时提高脂溶性，可以更好的渗透过细胞膜，提高药效。二氟甲硫基是含氟官能团中一类重要的基团，它具有很强的电负性以及非常好的脂溶性，所以将二氟甲硫基引入到有机小分子中能够产生非常重要的作用。
目前报道的含有二氟甲硫基的医药、农药等化合物很少，主要有以下几个：
Journal of Fluorine Chemistry,2011,132,792-798中报道了化合物Ⅰ，其是一种β-内酰胺酶拮抗的抗生素。《江苏化工》,2002,30(2),13-17中提到化合物Ⅱ，其为杜邦公司开发成功的杀虫杀螨剂，结构较为新颖。《现代农药》,2013,12(1),1-7中报道了化合物III和化合物IV，化合物Ⅲ是由日本三菱化学株式会社开发的苯基吡唑类杀虫剂，是氟虫腈的同系物。防治对象与pyrafluprole相似，是γ-氨基丁酸作用剂。化合物Ⅳ是由日本组合化学工业株式会社开发的磺胺类除草剂，主要用于水稻田防除芽前杂草。该除草剂为乙酰乳酸合成酶抑制剂。
目前分子中直接引入三氟甲硫基的方法发展比较成熟，已经成熟的三氟甲硫基试剂有以下几种：①文献Y.L.Yagupolskii,Journal of Fluorine Chemistry.2003,119,101-107中报道的MSCF3,M＝Ag,Cu；②文献T.Billard,J.Org.Chem.,2008,73,9362–9365中报道的③文献N.Shibata,J.Am.Chem.Soc.2013,135,8782-8785中报道的④文献Q.Shen,Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,3457-3460中报道的⑤文献M.Rueping,Angew.Chem.,Int.Ed.2014,53,1650-1653中报道的⑥文献Q.Shen,Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,9316-9320中报道的
但是，由于AgSCF3或CuSCF3稳定性较好，上面的⑤、⑥的三氟甲硫基化试剂可以通过相应的氯化物和AgSCF3或CuSCF3反应制得，而对应的AgSCF2H或CuSCF2H则是很不稳定的，在制备过程中容易变坏，进而限制了利用此方法来制备二氟甲硫基化试剂。
但是，目前文献中还没有直接引入二氟甲硫基(SCF2H)方法的报道，主要是间接引入法。间接引入法早期是Journal of Fluorine Chemistry,1976,8,305-309中报道的，通过XeF2氟化的方法。
后来主要是硫醇或硫酚在碱作用下经过二氟卡宾的插入，最后获得目标产物，如下：
(参考文献Tetrahedron Letters,1965,7,403-406)
(参考文献Org.Lett.,2013,15,5036-5039)
(参考文献Chin.J.Chem.2011,29,2717-2721)
FSO2CF2CO2H(参考文献Journal of Fluorine Chemistry,1989,44,433-40)
TMSCF2Br(参考文献Angew.Chem.,Int.Ed.,2013,52,12390)
(参考文献Org.Lett.,2009,11,2109)
(参考文献Journal of Fluorine Chemistry,2011,132,792-798)
但是这些方法首先需要制备含巯基的硫醇或硫酚等底物，而在很多分子中(特别是比较复杂的药物分子中)引入巯基的难度较大，底物也受限，所以大大限制了引入二氟甲硫基方法的发展，进而限制了含二氟甲硫基团的医药、农药品种的发展。因此，解决目前还没有二氟甲硫基试剂的问题，发展第一个有效的二氟甲硫基试剂，寻找步骤简便、适用底物范围广、反应条件温和、转化率高、收率高、适合于工业化生产的含二氟甲硫基的化合物的制备方法，是目前急需解决的技术问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中含二氟甲硫基的化合物制备步骤繁琐、反应条件苛刻、适用底物有限、收率低、转化率低、不适合于工业化生产等缺陷，而提供了一种二氟甲硫基化试剂、其制备方法及应用。本发明首次提供了一种二氟甲硫基化试剂，本发明的制备方法可以通过一步反应引入二氟甲硫基、适用的底物范围广、反应条件温和、反应转化率高、收率高、制得的产品纯度好、有广阔的工业化生产前景。
本发明提供了一种二氟甲硫基化试剂1，其结构如下所示：
本发明还提供了所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将N-硫氯邻苯酰亚胺与SIPrAgCF2H([SIPr＝1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑])进行亲核取代反应得到二氟甲硫基化试剂1即可；
所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法可以为本领域中该类亲核取代反应的常规方法和条件，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的溶剂优选芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、亚砜类溶剂、酰胺类溶剂和醇类溶剂中的一种或多种；进一步优选芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、亚砜类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种；再进一步优选芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种。所述的芳烃类溶剂优选甲苯。所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷、二氯乙烷和三氯甲烷中的一种或多种，进一步优选二氯甲烷。所述的醚类溶剂优选乙醚、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种，进一步优选四氢呋喃。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的酮类溶剂优选丙酮和/或N-甲基吡咯烷酮，进一步优选丙酮。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的亚砜类溶剂优选二甲基亚砜。所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的醇类溶剂优选甲醇。所述的溶剂最优选甲苯、二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷或乙腈。
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的溶剂与所述的N-硫氯邻苯酰亚胺的体积质量比优选8mL/g～30mL/g，进一步优选10mL/g～20mL/g。
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的SIPrAgCF2H与所述的N-硫氯邻苯酰亚胺的摩尔比优选1:1～2:1。
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度优选-10℃～40℃，进一步优选10℃～30℃。
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以所述的N-硫氯邻苯酰亚胺消失时为反应终点，所述的亲核取代反应的时间优选1小时～12小时，进一步优选1小时～4小时。
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的SIPrAgCF2H可以按照文献Nature Communications，2014，5，5405中报道的方法制备。
本发明还提供了所述的二氟甲硫基化试剂1在制备含二氟甲硫基的化合物中的应用，其为方法1或方法2；
方法1包括以下步骤：在有机溶剂中，保护气体、碱、铜盐和配体存在的条件下，将如式2所示的化合物与二氟甲硫基化试剂1进行亲核取代反应，得到含二氟甲硫基的化合物4即可；所述的碱为碳酸钠、碳酸锂、氟化钾、磷酸钾和一水合氢氧化锂中的一种或多种；
方法2包括以下步骤：在有机溶剂中，保护气体存在的条件下，将如式3所示化合物与二氟甲硫基化试剂1进行亲核取代反应，得到含二氟甲硫基的化合物5即可；
其中，R1为或者R3、R4、R5、R6、R7、R3’、R4’、R5’、R6’和R7’各自独立的为氢原子、氰基、卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)、C1～C4的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基)、硝基、或R8为C1～C4的烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基或乙基)，R9为氢原子或者C1～C4的烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)，R10为C1～C4的烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基)，R11为C1～C4的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基)，n为0、1、2、3、4、5或6(优选为1)；
R2为或其中，R12为氢原子或C5～C10的芳基(例如苯基)；R13为氢原子或C1～C4的烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基)；R14为取代或未取代的C1～C4的烷氧基(所述的“未取代的C1～C4的烷氧基”例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基，所述的“取代的C1～C4的烷氧基”例如取代的甲氧基、取代的乙氧基、取代的丙氧基、取代的异丙氧基、取代的丁氧基、取代的异丁氧基或取代的叔丁氧基，所述的“取代的甲氧基”可以为或者氢原子，所述的R14中所述的“取代”是指被C5～C10的芳基(例如苯基)所取代；R15为氢原子、卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氟原子或氯原子)或R8为C1～C4的烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基或乙基)；R16和R17各自独立的为氢原子、C1～C4的烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)或卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选溴原子)；R18、R19和R20各自独立的为氢原子或C1～C4的烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基)；R21和R22各自独立的为氢原子、C1～C4的烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基)、或
本发明中，所述的R4、R6、R3’、R4’、R5’、R6’和R7’各自独立的优选为氢原子；R3和R7各自独立的优选为氢原子或C1～C4的烷氧基(优选甲氧基)，所述的R5优选氢原子、氰基、碘原子、甲氧基、硝基、乙氧羰基、或所述的R12优选氢原子或苯基；所述的R13优选氢原子或甲基；所述的R14优选或者氢原子；所述的R15优选氢原子、氟原子、氯原子或乙氧羰基；所述的R16和R17各自独立的优选氢原子或溴原子；R18、R19和R20各自独立的优选氢原子、甲基或乙基；R21优选氢原子、甲基、乙基或乙氧羰基；R22优选氢原子、甲基、乙基或
本发明中，所述的如式2所示的化合物进一步优选如下任一化合物：
本发明中，所述的如式3所示的化合物进一步优选如下任一化合物：
在方法1中，所述的有机溶剂可以为本领域中该类亲核取代反应的常规有机溶剂，本发明中特别优选卤代烃类溶剂、醚类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的醚类溶剂优选二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种，进一步优选二乙二醇二甲醚和/或二氧六环；所述的腈类溶剂优选乙腈。
在方法1中，所述的有机溶剂与所述的二氟甲硫基化试剂1的体积摩尔比优选1mL/mmol～100mL/mmol，进一步优选5mL/mmol～10mL/mmol。
在方法1中，所述的如式2所示的化合物与所述的二氟甲硫基化试剂1的摩尔比优选1:1～1:2，进一步优选1:1.2～1:1.5。
在方法1中，所述的铜盐可以为本领域中常规的阳离子为一价铜离子的盐、阳离子为二价铜离子的盐或者零价铜离子形成的配位盐，进一步优选阳离子为一价铜离子的盐。所述的阳离子为一价铜离子的盐优选氯化亚铜(CuCl)、溴化亚铜(CuBr)、碘化亚铜(CuI)、噻吩-2-甲酸亚铜(CuTc)和硫氰化亚铜(CuSCN)中的一种或多种，进一步优选氯化亚铜(CuCl)、溴化亚铜(CuBr)或碘化亚铜(CuI)。所述的阳离子为二价铜离子的盐优选二水合氯化铜(CuCl2·2H2O)、硫酸铜(CuSO4)和五水硫酸铜(CuSO4·5H2O)中的一种或多种；所述的零价铜离子形成的配位盐优选四氟硼酸四乙腈铜(Cu(MeCN)4BF4)。
在方法1中，所述的铜盐与所述的二氟甲硫基化试剂1的摩尔比优选1:1～1:30，进一步优选1:10～1:24。
在方法1中，所述的碱与所述的二氟甲硫基化试剂1的摩尔比优选1:1～1:5，进一步优选1:2～1:2.5。
在方法1中，所述的配体优选联吡啶(bpy)或4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶。
在方法1中，所述的配体与所述的二氟甲硫基化试剂1的摩尔比优选1:1～1:30，进一步优选1:10～1:24。
在方法1中，所述的亲核取代反应的温度可以为本领域中该类亲核取代反应的常规温度，本发明中优选0℃～100℃，进一步优选40℃～80℃。
在方法1中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以如式2所示的化合物消失时为反应的终点，本发明中优选1小时～24小时，进一步优选6小时～18小时。
方法1可以包括以下后处理步骤：反应结束后，萃取、除去溶剂，快速柱色谱分离得到含二氟甲硫基的化合物4，所述的萃取和快速柱色谱分离可以采用本领域中该类操作的常规方法和条件。所述的萃取采用的有机溶剂优选醚类溶剂，所述的醚类溶剂优选乙醚。
方法1所述的亲核取代反应优选在保护气体存在的条件下进行，当所述的亲核取代反应在保护气体存在的条件下进行时，所述的保护气体可以为本领域中该类亲核取代反应的常规保护气体，本发明中特别优选氮气、氩气、氖气、氦气、氪气、氙气和氡气中的一种或多种，进一步优选氩气。
方法1所述的亲核取代反应优选在无水无氧的条件下进行，例如在封管条件下进行。
在方法2中，所述的有机溶剂可以为本领域中该类亲核取代反应的常规有机溶剂，本发明中特别优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷和/或1,2-二氯乙烷。
在方法2中，所述的有机溶剂与所述的二氟甲硫基化试剂1的体积摩尔比优选1mL/mmol～100mL/mmol，进一步优选1mL/mmol～10mL/mmol。
在方法2中，所述的如式3所示化合物与所述的二氟甲硫基化试剂1的摩尔比优选1:1～1:3，进一步优选1:1.2～1:2.0。
在方法2中，所述的亲核取代反应的温度可以为本领域中该类亲核取代反应的常规温度，当或中，取代基(即R19、R20和R21均为给电子取代基，或者R19、R20和R22均为给电子取代基)均为给电子取代基时，反应温度优选-10℃～40℃，进一步优选10℃～30℃；当R2为除上述以外的其他情况时(即R19、R20、R21和R22中有一个或多个为吸电子基团时，以及R2为或时)，反应温度优选50℃～150℃，进一步优选80℃～120℃。所述的吸电子基团是指能使苯环上的电子通过σ键向取代基移动，比碳电负性强的基团，例如甲酰基、氰基或羧基。所述的给电子基团是指能使取代基上的电子通过σ键向苯环移动，比碳电负性弱的基团，例如烷基(甲基、乙基或丙基等)、烷氧基(甲氧基、乙氧基或丙氧基)。
在方法2中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以如式3所示化合物消失时为反应的终点，本发明中优选6小时～24小时，进一步优选12小时～24小时。
方法2可以在添加剂存在的条件下进行，所述的添加剂可以为三甲基氯硅烷、樟脑磺酸(CSA)和对甲苯磺酸(PTSA)中的一种或多种，优选三甲基氯硅烷。所述的添加剂与所述的二氟甲硫基化试剂1的摩尔比优选0.5:1～3:1，进一步优选1:1～2.5:1。
方法2可以包括以下后处理步骤：反应结束后，除去溶剂，快速柱色谱分离得到含二氟甲硫基的化合物5，所述的快速柱色谱分离可以采用本领域中该类操作的常规方法和条件。
方法2所述的亲核取代反应优选在保护气体存在的条件下进行，当所述的亲核取代反应在保护气体存在的条件下进行时，所述的保护气体可以为本领域中该类亲核取代反应的常规保护气体，本发明中特别优选氮气、氩气、氖气、氦气、氪气、氙气和氡气中的一种或多种，进一步优选氩气。
方法2所述的亲核取代反应优选在无水无氧的条件下进行，例如在封管条件下进行。
本发明还提供了所述的含二氟甲硫基的化合物4或含二氟甲硫基的化合物5，其结构如下所示：
其中，R1和R2的定义均同上所述，但是不包括以下化合物：
本发明中所述的含二氟甲硫基的化合物4进一步优选如下任一化合物：
本发明中所述的含二氟甲硫基的化合物5进一步优选如下任一化合物：
本发明还提供了所述的化合物4或化合物5在制备医药或农药中的用途。可参考下列文献中报道过的情况：Journal of Fluorine Chemistry,2011,132,792-798中报道了化合物Ⅰ，其是一种β-内酰胺酶拮抗的抗生素。化合物Ⅱ苯环上含有二氟甲硫基，是杜邦公司开发成功的杀虫杀螨剂，结构较为新颖(参考文献：江苏化工,2002,30(2),13-17)。化合物III吡唑环上含有二氟甲硫基，是由日本三菱化学株式会社开发的苯基吡唑类杀虫剂，是氟虫腈的同系物，防治对象与pyrafluprole相似，是γ-氨基丁酸作用剂(参考文献：现代农药,2013,12(1),1-7)。化合物Ⅳ是由日本组合化学工业株式会社开发的磺胺类除草剂，主要用于水稻田防除芽前杂草。该除草剂为乙酰乳酸合成酶抑制剂(参考文献：现代农药,2013,12(1),1-7)。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中所述的室温指环境温度为10℃～30℃。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明报道了第一个基于邻苯酰亚胺骨架的亲电二氟甲硫基化试剂1及其合成，该试剂首次实现了向分子中直接引入二氟甲硫基基团，为医药、农药和材料等领域提供了重要的方法学研究。本发明的制备方法可以在一步反应中引入二氟甲硫基、适用的底物范围广、反应条件温和、反应转化率高、收率高、制得的产品纯度好、有广阔的工业化生产前景。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1 二氟甲硫基化试剂1的合成
N-硫氯邻苯酰亚胺(5.0g，23.6mmol)与SIPrAgCF2H(13.0g，23.6mmol)在溶剂中(100mL)，室温下(10℃～30℃)搅拌4小时反应得到二氟甲硫基化试剂1，产率60％～82％，氢谱显示纯度大于98％。二氟甲硫基化试剂1，室温条件为白色固体或淡黄白色固体，稳定，可溶于氯仿，乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等有机溶剂。
二氟甲硫基化试剂1(N-二氟硫甲基邻苯酰亚胺)(N-(difluoromethylthio)phthalimide):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ7.97(dd,J＝4.0,4.0Hz,2H),7.83(dd,J＝4.0,4.0Hz,2H),6.80(t,J＝56.0Hz,1H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-98.6(d,J＝56.2Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ166.76,135.13,131.69,124.42(t,J＝224.5Hz),118.76ppm；IR(KBr):ν＝3089,3003,1784,1746,1718,1470,1363,1346,1281,1088,1057,1041,868,798,786,714,696,688,572,526,441cm-1.MS(EI)：m/z(％)229,196,179(100),162,147,130,104,90,76,63,50,39.
其他条件同上所述，N-硫氯邻苯酰亚胺与SIPrAgCF2H在不同溶剂中的反应情况见表1：
表1 N-硫氯邻苯酰亚胺与SIPrAgCF2H在不同溶剂中的反应情况表
| 溶剂 | 收率(<sup>19</sup>FNMR,加入三氟甲苯作为内标) |
| 甲苯 | 82％ |
| 二氯乙烷 | 78％ |
| 氯仿 | 77％ |
| 二氯甲烷 | 82％ |
| 乙醚 | 70％ |
| 乙酸乙酯 | 74％ |
| 四氢呋喃 | 73％ |
| 二氧六环 | 71％ |
| 丙酮 | 72％ |
| 乙腈 | 79％ |
| 甲醇 | 10％ |
| 二甲基亚砜 | 70％ |
| N,N-二甲基甲酰胺 | 60％ |
| N-甲基吡咯烷酮 | 60％ |
实施例2 二氟甲硫基化试剂1的应用
二氟甲硫基化试剂1和如式2所示的化合物的反应
一般操作步骤：氩气条件下，0.7mmol如式2所示的化合物、0.84mmol二氟甲硫基化试剂1、0.35mmol碳酸锂、0.035mmol碘化亚铜、0.035mmol联吡啶(bpy)置于25mL封管中，然后加入5mL二乙二醇二甲醚(diglyme)，60℃反应15小时。反应结束后，冷却到室温，加入25mL水与50mL乙醚萃取，有机相再用20mL水洗×3，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化即可得到相应产物，不同条件下的反应结果见表2。
如式2所示的化合物(在表格中用A表示)、二氟甲硫基化试剂1(在表格中用B表示)、碱(其与二氟甲硫基化试剂1的摩尔比值为0.5)、铜盐(其与二氟甲硫基化试剂1的摩尔比值为0.05)和配体(其与二氟甲硫基化试剂1的摩尔比值为0.05)，在不同条件下的反应情况。
表2 二氟甲硫基化试剂1和如式2所示的化合物的反应结果表
附：“ND”表未观察到产物。
按照表2中编号为1-20的反应条件，下列底物均不反应
按照表2中编号为1-20的反应条件，底物的收率(19FNMR,加入三氟甲苯作为内标)仅为11％，底物的收率(19FNMR,加入三氟甲苯作为内标)仅为8％。
实施例2-1：4-二氟甲硫基苯基乙酸乙酯的制备(化合物a1)
操作步骤：氩气条件下，0.7mmol 4-乙氧羰基苯基硼酸、0.84mmol试剂1、0.35mmol碳酸锂、0.035mmol碘化亚铜、0.035mmol bpy置于25mL封管中，然后加入5.0mL二乙二醇二甲醚(diglyme)，60℃反应15小时，反应结束后，冷却到室温，加入25mL水与50mL乙醚萃取，有机相再用20mL水洗三次，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化即可得到相应产物147mg，分离收率91％，氢谱显示纯度大于98％。
4-二氟甲硫基苯基乙酸乙酯(Ethyl 4-(difluoromethylthio)benzoate):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ8.03(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),6.88(t,J＝56.0Hz,1H),4.38(q,J＝8.0Hz,2H),1.39(t,J＝8.0Hz,3H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-91.1(d,J＝56.2Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ165.73,134.00,131.99(t,J＝2.0Hz),131.38,130.25,120.38(t,J＝221.5Hz),61.33,14.27,26.86ppm；MS(EI):m/z(％)232,204,187(100),154,137,125,108,95,82,69,51.
实施例2-2：4-二氟甲硫基苯甲醛的制备(化合物a2)
操作步骤：氩气条件下，0.7mmol 4-甲酰基苯基硼酸、0.84mmol试剂1、0.35mmol碳酸锂、0.035mmol碘化亚铜、0.035mmol联吡啶(bpy)置于25mL封管中，然后加入5mL二乙二醇二甲醚(diglyme)，60℃反应15小时。反应结束后，冷却到室温，加入25mL水与50mL乙醚萃取，有机相再用20mL水洗×3，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化即可得到相应产物110mg，分离收率84％，氢谱显示纯度大于98％。
4-二氟甲硫基苯甲醛(4-((difluoromethyl)thio)benzaldehyde):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ10.03(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(t,J＝56.0Hz,1H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-91.1(d,J＝56.2Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ191.18,136.51,134.19(t,J＝1.0Hz),134.16,130.16,120.11(t,J＝220.5Hz)ppm；MS(EI):m/z(％)188(100),137,109,82,65,51,39.
实施例2-3：4-二氟甲硫基苯甲腈的制备(化合物a3)
操作步骤：氩气条件下，0.7mmol 4-氰基苯基硼酸、0.84mmol试剂1、0.35mmol碳酸锂、0.035mmol碘化亚铜、0.035mmol联吡啶(bpy)置于25mL封管中，然后加入5.0mL二乙二醇二甲醚(diglyme)，60℃反应15小时。反应结束后，冷却到室温，加入25mL水与50mL乙醚萃取，有机相再用20mL水洗三次，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化即可得到相应产物117mg，分离收率91％，氢谱显示纯度大于98％。
4-二氟甲硫基苯甲腈(4-((difluoromethyl)thio)benzonitrile):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ7.66(s,4H),6.90(t,J＝56.0Hz,1H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-91.2(d,J＝56.2Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ134.50(t,J＝1.0Hz),132.77(t,J＝2.0Hz),132.70,119.75(t,J＝221.5Hz),117.90,113.27ppm；MS(EI):m/z(％)185,166,135(100),108,90,75,63,51,39.
实施例2-4：6-甲氧基-2-二氟甲硫基萘的制备(化合物a4)
操作步骤：氩气条件下，0.7mmol 6-甲氧基-2-萘硼酸((6-methoxynaphthalen-2-yl)boronic acid)、0.84mmol试剂1、0.35mmol碳酸锂、0.035mmol碘化亚铜、0.035mmol联吡啶(bpy)置于25mL封管中，然后加入5mL二乙二醇二甲醚(diglyme)，60℃反应15小时。反应结束后，冷却到室温，加入25mL水与50mL乙醚萃取，有机相再用20mL水洗三次，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化即可得到相应产物126mg，分离收率75％，氢谱显示纯度大于98％。
6-甲氧基-2-二氟甲硫基萘((6-methoxynaphthalen-2-yl)(difluoromethyl)sulfane):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ8.04(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,1H),7.13(s,1H),6.86(t,J＝56.0Hz,1H),3.93(s,3H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-91.4(d,J＝56.2Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ158.83,135.64,134.96,132.30,129.48,129.04,127.81,121.21(t,J＝220.5Hz),120.20(t,J＝2.0Hz),119.80,105.60,55.38ppm；MS(EI):m/z(％)240,189(100),158,145,130,114,102,88,75,63,51,39.
实施例2-5：4-二氟甲硫基碘苯的制备(化合物a5)
操作步骤：氩气条件下，0.7mmol 4-碘苯基硼酸、0.84mmol试剂1、0.35mmol碳酸锂、0.035mmol碘化亚铜、0.035mmol联吡啶(bpy)置于25mL封管中，然后加入5mL二乙二醇二甲醚(diglyme)，60℃反应15小时。反应结束后，冷却到室温，加入25mL水与50mL乙醚萃取，有机相再用20mL水洗三次，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化即可得到相应产物134mg，分离收率67％，氢谱显示纯度大于98％。
4-二氟甲硫基碘苯(1-iodo-4-[(difluoromethyl)thio]benzene):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),6.79(t,J＝56.0Hz,1H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-91.5(d,J＝56.2Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ138.54,136.88,125.76(t,J＝2.0Hz),120.24(t,J＝221.5Hz),96.45ppm；MS(EI):m/z(％)286(100),236,140,127，108,82,69,50,38.
实施例2-6：4-二氟甲硫基苯乙烯的制备(化合物a6)
操作步骤：氩气条件下，0.7mmol 4-乙烯基苯基硼酸、0.84mmol试剂1、0.35mmol碳酸锂、0.035mmol碘化亚铜、0.035mmol联吡啶(bpy)置于25mL封管中，然后加入5.0mL二乙二醇二甲醚(diglyme)，60℃反应15小时。反应结束后，冷却到室温，加入25mL水与50mL乙醚萃取，有机相再用20mL水洗三次，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化即可得到相应产物97mg，分离收率74％，氢谱显示纯度大于98％。
4-二氟甲硫基苯乙烯((difluoromethyl)(4-vinylphenyl)sulfane):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),6.80(t,J＝56.0Hz,1H),6.70(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),5.80(d,J＝16.0Hz,1H),5.33(d,J＝12.0Hz,1H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-91.4(d,J＝56.2Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ139.14,135.76,135.50,127.07,125.11(t,J＝3.0Hz),120.93(t,J＝274.9Hz),115.76ppm；MS(EI):m/z(％)186(100),135,102,91,77,65,51,45,39.
实施例2-7：4-二氟甲硫基-N-乙酰基苯胺的制备(化合物a7)
操作步骤：氩气条件下，0.7mmol 4-乙酰氨基苯基硼酸、0.84mmol试剂1、0.35mmol碳酸锂、0.035mmol碘化亚铜、0.035mmol联吡啶(bpy)置于25mL封管中，然后加入5.0mL二乙二醇二甲醚(diglyme)，60℃反应15小时。反应结束后，冷却到室温，加入25mL水与50mL乙醚萃取，有机相再用20mL水洗三次，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经HPLC即可得到相应产物106mg，分离收率70％，氢谱显示纯度大于98％。
4-二氟甲硫基-N-乙酰基苯胺(N-(4-((difluoromethyl)thio)phenyl)acetamide):1H NMR(400MHz,d6-DMSO,293K,TMS)δ10.14(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(t,J＝56.0Hz,1H),2.04(s,3H)ppm；19F NMR(375MHz,d6-DMSO)δ-92.9(d,J＝56.2Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,d6-DMSO,293K,TMS)δ169.15,141.48,136.60,121.45(dt,J＝218.5,4.0Hz),120.06,118.28(t,J＝2.0Hz),24.51(d,J＝1.0Hz)ppm；MS(EI):m/z(％)216,174,123(100),96,80,68,51,43.
实施例2-8：3-二氟甲硫基硝基苯的制备(化合物a8)
操作步骤：氩气条件下，0.7mmol 3-硝基苯基硼酸、0.84mmol试剂1、0.35mmol碳酸锂、0.035mmol碘化亚铜、0.035mmol联吡啶(bpy)置于25mL封管中，然后加入5.0mL二乙二醇二甲醚(diglyme)，60℃反应15小时。反应结束后，冷却到室温，加入25mL水与50mL乙醚萃取，有机相再用20mL水洗三次，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化即可得到相应产物74mg，分离收率51％，氢谱显示纯度大于98％。
3-二氟甲硫基硝基苯(3-difluoromethylthio nitrobenzene):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ8.43(s,1H),8.27(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),6.89(t,J＝56.0Hz,1H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-91.5(d,J＝56.2Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ148.47(t,J＝5.0Hz),140.94,130.17,129.79,128.18(t,J＝3.0Hz),124.66,119.64(t,J＝276.9Hz)ppm；MS(EI):m/z(％)205(100),186,155,139,127,108,95,82,76,69,63,51,45,39.
实施例2-9：2-二氟甲硫基苯甲醚的制备(化合物a9)
操作步骤：氩气条件下，0.7mmol 2-甲氧基苯基硼酸、0.84mmol试剂1、0.35mmol碳酸锂、0.035mmol碘化亚铜、0.035mmol联吡啶(bpy)置于25mL封管中，然后加入5.0mL二乙二醇二甲醚(diglyme)，60℃反应15小时。反应结束后，冷却到室温，加入25mL水与50mL乙醚萃取，有机相再用20mL水洗三次，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化即可得到相应产物93mg，分离收率70％，氢谱显示纯度大于98％。
2-二氟甲硫基苯甲醚((2-methoxyphenyl)(difluoromethyl)sulfane):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ7.51(dd,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz,1H),7.38(td,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.95(td,J＝8.0,2.4Hz,2H),6.93(t,J＝56.0Hz,1H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-92.6(d,J＝56.2Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ159.45,136.62,131.51,121.33,120.64(t,J＝273.9Hz),114.89(t,J＝3.0Hz),111.47,55.99ppm；MS(EI):m/z(％)190(100),140,125,111,95,77,65,51,39.
实施例2-10：(E)-1-二氟甲硫基苯丙烯的制备(化合物a10)
操作步骤：氩气条件下，0.7mmol(E)-苯基丙烷-1-烯-1-硼酸、0.84mmol试剂1、0.35mmol碳酸锂、0.035mmol碘化亚铜、0.035mmol联吡啶(bpy)置于25mL封管中，然后加入5.0mL二乙二醇二甲醚(diglyme)，60℃反应15小时。反应结束后，冷却到室温，加入25mL水与50mL乙醚萃取，有机相再用20mL水洗三次，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化即可得到相应产物88mg，分离收率63％，氢谱显示纯度大于98％。
(E)-1-二氟甲硫基-1-烯苯丙烷((E)-(difluoromethyl)(3-phenylprop-1-en-1-yl)sulfane):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ7.32(td,J＝8.0,4.0Hz,2H),7.24(m,1H),7.18(dd,J＝8.0,0.8Hz,2H),6.76(t,J＝56.0Hz,1H),6.24(m,1H),6.13(d,J＝12.0Hz,1H),3.49(d,J＝8.0Hz,2H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-91.4(d,J＝56.2Hz,2F)ppm；13CNMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ140.62,138.39,128.66,128.57,126.57,119.92(t,J＝219.5Hz),113.82(t,J＝3.0Hz),39.47ppm；MS(EI):m/z(％)199,148,133,117(100),91,77,65,45,37.
实施例3 二氟甲硫基化试剂1和如式3所示的化合物的反应
一般操作步骤：氩气条件下，0.5mmol如式3所示的化合物、0.6mmol二氟甲硫基化试剂1和0.75mmol三甲基氯硅烷置于25mL封管中，然后加入3.0mL二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，80℃～120℃反应12小时-24小时。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到相应的二氟甲硫基化产物。对于吡咯b10底物，室温反应即可。
条件探索：
如式3所示的化合物(表格中用A表示)、二氟甲硫基化试剂1(表格中用B表示)和添加剂(表格中用C表示)，有机溶剂与与所述的二氟甲硫基化试剂1的体积摩尔比为5mL/mmol，反应12小时-24小时，在不同条件下的反应情况见表3。
表3 二氟甲硫基化试剂1和如式3所示的化合物的反应情况表
“ND”表未观察到产物
实施例3-1：3-二氟甲硫基-5-氟吲哚的制备(化合物b1)
操作步骤：氩气条件下，0.5mmol 5-氟吲哚、0.6mmol二氟甲硫基化试剂1和0.75mmol三甲基氯硅烷置于25mL封管中，然后加入3.0mL二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，80-120℃反应12-24小时。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到相应的二氟甲硫基化产物100mg，分离收率92％，氢谱显示纯度大于98％。
3-二氟甲硫基-5-氟吲哚(3-((difluoromethyl)thio)-5-fluoro-1H-indole):1HNMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ8.46(s,1H),7.47(d,J＝4.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.31(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.01(td,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.66(t,J＝56.0Hz,1H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-92.1(d,J＝52.5Hz,2F),-92.1(td,J＝7.5,3.75Hz,1F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ159.85,157.96,133.48,132.50,130.64(d,J＝8.0Hz),120.68(t,J＝221.5Hz),112.47(d,J＝8.0Hz),111.83(d,J＝12.0Hz),104.52(d,J＝19.1Hz)ppm；MS(EI):m/z(％)198,159,147(100),120,103,92,77,68,51,39.
实施例3-2：3-二氟甲硫基-5-氯吲哚的制备(化合物b2)
操作步骤：氩气条件下，0.5mmol 5-氯吲哚、0.6mmol二氟甲硫基化试剂1和0.75mmol三甲基氯硅烷置于25mL封管中，然后加入3.0mL二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，80-120℃反应12-24小时。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到相应的二氟甲硫基化产物109mg，分离收率93％，氢谱显示纯度大于98％。
3-二氟甲硫基-5-氯吲哚(5-chloro-3-((difluoromethyl)thio)-1H-indole):1HNMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ8.48(s,1H),7.74(d,J＝4.0Hz,1H),7.46(d,J＝4.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.66(t,J＝56.0Hz,1H)ppm；19FNMR(375MHz,CDCl3)δ-92.1(d,J＝56.2Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ134.42,133.11,130.98,127.34,123.74,120.55(t,J＝221.5Hz),118.96,112.69,96.40(t,J＝3.0Hz)ppm；MS(EI):m/z(％)232,181(100),154,145,137,118,110,92,75,63,45.
实施例3-3：3-二氟甲硫基-5-甲氧羰基吲哚的制备(化合物b3)
操作步骤：氩气条件下，0.5mmol 5-甲氧羰基吲哚、0.6mmol二氟甲硫基化试剂1和0.75mmol三甲基氯硅烷置于25mL封管中，然后加入3.0mL二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，80-120℃反应12-24小时。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到相应的二氟甲硫基化产物55mg，分离收率58％，氢谱显示纯度大于98％。
3-二氟甲硫基-5-甲氧羰基吲哚(methyl3-((difluoromethyl)thio)-1H-indole-5-carboxylate):1H NMR(400MHz,d6-DMSO,293K,TMS)δ12.12(s,1H),8.28(s,1H),7.86(d,J＝4.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝56.0Hz,1H),3.85(s,3H)ppm；19F NMR(375MHz,d6-DMSO)δ-92.6(d,J＝56.2Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,d6-DMSO,293K,TMS)δ167.38,139.49,136.04,129.81,123.52,122.42,121.32(t,J＝221.5Hz),121.31,112.86,95.12(t,J＝3.0Hz),52.30(d,J＝3.0Hz)ppm；MS(EI):m/z(％)223,272(100),145,128,101,68,45.
实施例3-4：3-二氟甲硫基-4-苄氧基吲哚的制备(化合物b4)
操作步骤：氩气条件下，0.5mmol 4-苄氧基吲哚、0.6mmol二氟甲硫基化试剂1和0.75mmol三甲基氯硅烷置于25mL封管中，然后加入3.0mL二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，80-120℃反应12-24小时。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到相应的二氟甲硫基化产物142mg，分离收率93％，氢谱显示纯度大于98％。
3-二氟甲硫基-4-苄氧基吲哚(4-(benzyloxy)-3-((difluoromethyl)thio)-1H-indole):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ8.35(s,1H),7.58(dd,J＝8.0,1.2Hz,2H),7.41(td,J＝8.0,4.0Hz,2H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝4.0Hz,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),6.90(t,J＝56.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),5.25(s,2H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-95.7(d,J＝60.0Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ153.24,138.26,137.02,130.77,128.52,127.79,127.17,124.10,121.91(t,J＝220.5Hz),118.49,105.25,102.78,96.64(t,J＝4.0Hz),70.23ppm；MS(EI):m/z(％)304,213,193,163,134,91(100),65,51,39.
实施例3-5：3-二氟甲硫基-7-溴吲哚的制备(化合物b5)
操作步骤：氩气条件下，0.5mmol 7-溴吲哚、0.6mmol二氟甲硫基化试剂1和0.75mmol三甲基氯硅烷置于25mL封管中，然后加入3.0mL二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，80-120℃反应12-24小时。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到相应的二氟甲硫基化产物125mg，分离收率90％，氢谱显示纯度大于98％。
3-二氟甲硫基-7-溴吲哚(7-bromo-3-((difluoromethyl)thio)-1H-indole):1HNMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ8.63(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.42(d,J＝3.6Hz,1H),7.14(t,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.68(t,J＝56.0Hz,1H)ppm；19FNMR(375MHz,CDCl3)δ-92.0(d,J＝56.2Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ134.81,132.32,130.94,125.59,122.49,120.62(t,J＝221.5Hz),118.71,105.00,98.04(t,J＝3.0Hz)ppm；MS(EI):m/z(％)278,277(100),181,145,118,103,92,69,51,39.
实施例3-6：3-二氟甲硫基-6-溴吲哚的制备(化合物b6)
操作步骤：氩气条件下，0.5mmol 6-溴吲哚、0.6mmol二氟甲硫基化试剂1和0.75mmol三甲基氯硅烷置于25mL封管中，然后加入3.0mL二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，80-120℃反应12-24小时。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到相应的二氟甲硫基化产物128mg，分离收率92％，氢谱显示纯度大于98％。
3-二氟甲硫基-6-溴吲哚(6-bromo-3-((difluoromethyl)thio)-1H-indole):1HNMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ8.43(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝4.0Hz,1H),7.41(d,J＝4.0Hz,1H),7.34(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.66(t,J＝56.0Hz,1H)ppm；19FNMR(375MHz,CDCl3)δ-92.0(d,J＝56.2Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ136.80,132.36,128.73,124.72,120.74,120.63(t,J＝221.5Hz),116.84,114.54,97.05(t,J＝3.0Hz)ppm；MS(EI):m/z(％)278,227(100),197,178,146,119,103,92,69,51,38.
实施例3-7：1-甲基-2-苯基-3-二氟甲硫基吲哚的制备(化合物b7)
操作步骤：氩气条件下，0.5mmol 1-甲基-2-苯基-1H吲哚(1-methyl-2-phenyl-1H-indole)、0.6mmol二氟甲硫基化试剂1和0.75mmol三甲基氯硅烷置于25mL封管中，然后加入3.0mL二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，80-120℃反应12-24小时。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到相应的二氟甲硫基化产物141mg，分离收率98％，氢谱显示纯度大于98％。
1-甲基-2-苯基-3-二氟甲硫基吲哚(3-((difluoromethyl)thio)-1-methyl-2-phenyl-1H-indole):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(td,J＝8.0,4.0Hz,3H),7.46(td,J＝4.0,1.2Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(td,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.31(td,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.61(t,J＝56.0Hz,1H),3.68(s,3H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-91.8(d,J＝60.0Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ137.19,130.94,130.44,130.13,129.04,128.34,123.01,121.34,121.28(t,J＝202.4Hz),119.55,109.89,93.80(t,J＝3.0Hz),31.63ppm；MS(EI):m/z(％)198,159,147(100),120,103,92,77,68,51,39.
实施例3-8：2-二氟甲硫基-3-甲基吲哚的制备(化合物b8)
操作步骤：氩气条件下，0.5mmol 3-甲基吲哚、0.6mmol二氟甲硫基化试剂1和0.75mmol三甲基氯硅烷置于25mL封管中，然后加入3.0mL二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，80-120℃反应12-24小时。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到相应的二氟甲硫基化产物102mg，分离收率96％，氢谱显示纯度大于98％。
2-二氟甲硫基-3-甲基吲哚(2-((difluoromethyl)thio)-3-methyl-1H-indole):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ8.05(s,1H),7.60(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.33(dt,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.29(td,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.17(td,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.70(t,J＝56.0Hz,1H),2.44(s,3H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-90.9(d,J＝56.2Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ137.17,128.16,124.18,121.95,120.28(t,J＝222.5Hz),119.88,119.68,114.71(t,J＝3.0Hz),110.95,9.46ppm；MS(EI):m/z(％)198,159,147(100),120,103,92,77,68,51,39.
实施例3-9：2,5-二甲基-3-二氟甲硫基吡咯的制备(化合物b9)
操作步骤：氩气条件下，0.5mmol 2,5-二甲基吡咯、0.6mmol二氟甲硫基化试剂1和0.75mmol三甲基氯硅烷置于25mL封管中，然后加入3.0mL二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，80-120℃反应12-24小时。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到相应的二氟甲硫基化产物69mg，分离收率78％，氢谱显示纯度大于98％。
2,5-二甲基-3-二氟甲硫基吡咯(3-((difluoromethyl)thio)-2,5-dimethyl-1H-pyrrole):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ7.85(s,1H),6.57(t,J＝56.0Hz,1H),5.91(d,J＝2.0Hz,1H),2.29(s,3H),2.21(s,3H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-92.8(d,J＝52.5Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ133.33,126.49,121.60(t,J＝274.9Hz),112.39,98.76(t,J＝3.0Hz),12.90,11.28ppm；MS(EI):m/z(％)176,125(100),94,82,68,58,51,42.
实施例3-10：3,5-二甲基-4-乙基-2-二氟甲硫基吡咯的制备(化合物b10)
操作步骤：氩气条件下，0.5mmol 3-乙基-2,4-二甲基吡咯、0.6mmol二氟甲硫基化试剂1和0.75mmol三甲基氯硅烷置于25mL封管中，然后加入3.0mL二氯甲烷，室温反应(10℃～30℃)12-24小时。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到相应的二氟甲硫基化产物92mg，分离收率90％，氢谱显示纯度大于98％。
3,5-二甲基-4-乙基-2-二氟甲硫基吡咯(2-((difluoromethyl)thio)-4-ethyl-3,5-dimethyl-1H-pyrrole):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ7.75(s,1H),6.51(t,J＝56.0Hz,1H),2.39(q,J＝8.0Hz,2H),2.19(s,3H),2.10(s,3H),1.07(t,J＝8.0Hz,3H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-92.6(d,J＝52.5Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ128.30,128.13,122.87,120.77(t,J＝276.9Hz),102.76(t,J＝4.0Hz),17.99,15.30,11.30,9.83ppm；MS(EI):m/z(％)204,154(100),138,121,107,94,77,65,51,42.
实施例3-11：3,5-二甲基-2-甲酰基-4-二氟甲硫基吡咯的制备(化合物b11)
操作步骤：氩气条件下，0.5mmol 3,5-二甲基-2-甲酰基吡咯、0.6mmol二氟甲硫基化试剂1和0.75mmol三甲基氯硅烷置于25mL封管中，然后加入3.0mL二氯甲烷，80℃～120℃12-24小时。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到相应的二氟甲硫基化产物77mg，分离收率75％，氢谱显示纯度大于98％。
3,5-二甲基-2-甲酰基-4-二氟甲硫基吡咯(4-((difluoromethyl)thio)-3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2-carbaldehyde):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ10.78(s,1H),9.54(s,1H),6.56(t,J＝56.0Hz,1H),2.43(s,3H),2.40(s,3H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-92.3(d,J＝56.2Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ177.01,144.92,139.28,128.67,120.42(t,J＝275.9Hz),104.06(t,J＝3.0Hz),12.02,9.42ppm；IR(KBr):ν＝3230,3110,2966,2835,2537,1627,1556,1510,1434,1385,1363,1314,1291,1271,1153,1075,1030,868,796,756,697,673,454cm-1.MS(EI):m/z(％)204,153(100),125,112,93,82,69,59,51,39.HRMS:Calculated for C8H9F2NOS:205.0373；Found:205.0371
实施例3-12：2,4-二甲基-3-乙氧羰基-5-二氟甲硫基吡咯的制备(化合物b12)
操作步骤：氩气条件下，0.5mmol 2,4-二甲基-3-乙氧羰基吡咯、0.6mmol二氟甲硫基化试剂1和0.75mmol三甲基氯硅烷置于25mL封管中，然后加入3.0mL二氯甲烷，80℃～120℃12-24小时。反应结束后，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到相应的二氟甲硫基化产物106mg，分离收率85％，氢谱显示纯度大于98％。
2,4-二甲基-3-乙氧羰基-5-二氟甲硫基吡咯(ethyl5-((difluoromethyl)thio)-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylate):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)δ8.41(s,1H),6.52(t,J＝56.0Hz,1H),4.28(q,J＝8.0Hz,2H),2.50(s,3H),2.33(s,3H),1.34(t,J＝8.0Hz,3H)ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-92.4(d,J＝56.2Hz,2F)ppm；13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)δ165.40,139.32,132.08.120.08(t,J＝277.9Hz),112.94,105.63(t,J＝4.0Hz),59.53,14.44,14.20,12.10ppm；IR(KBr):ν＝3279,3122,3060,2994,2913,1667,1572,1485,1434,1380,1325,1294,1266,1201,1126,1114,1067,1037,798,784,732,520cm-1.MS(EI):m/z(％)248,197,183,169,151(100),124,110,98,83,65,51,39.HRMS:Calculated for C10H13F2NO2S:249.0635；Found:249.0639
实施例4 背景技术中提到的化合物Ⅱ是杜邦公司开发成功的杀虫杀螨剂，结构较为新颖。文献中(WO9741091 A1)报道的最后一步是经二氟卡宾插入的方法完成的，前期需要制备含三异丙基硅基保护的硫酚，利用本专利发展的方法，可以在最后一步硼酸直接上二氟甲硫基，简单方便高效，为二氟甲硫基的引入提供了重要的参考方法。
操作步骤：氩气条件下，0.7mmol上述硼酸、0.84mmol二氟甲硫基化试剂1、0.35mmol碳酸锂、0.035mmol碘化亚铜、0.035mmol bpy置于25mL封管中，然后加入5.0mL二乙二醇二甲醚(diglyme)，60℃反应15小时，反应结束后，冷却到室温，加入25mL水与50mL乙醚萃取，有机相再用20mL水洗三次，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化即可得到相应产物248mg，分离收率90％，氢谱显示纯度大于98％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,293K,TMS)δ7.62(m,5H),7.45(m,3H),6.93(m,3H),6.64(d,1H),5.40(m,1H),3.65(m,1H)ppm.
Claims (11)
1.一种二氟甲硫基化试剂1，其结构如下所示：
2.如权利要求1所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：在溶剂中，将N-硫氯邻苯酰亚胺与SIPrAgCF2H进行亲核取代反应得到二氟甲硫基化试剂1即可；所述的SIPr为1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑；
3.如权利要求2所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法，其特征在于：
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的溶剂为芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、亚砜类溶剂、酰胺类溶剂和醇类溶剂中的一种或多种；
和/或，
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的溶剂与所述的N-硫氯邻苯酰亚胺的体积质量比为8mL/g～30mL/g；
和/或，
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的SIPrAgCF2H与所述的N-硫氯邻苯酰亚胺的摩尔比为1:1～2:1；
和/或，
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度为-10℃～40℃；
和/或，
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为1小时～12小时。
4.如权利要求3所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法，其特征在于：
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的芳烃类溶剂为甲苯；
和/或，
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的卤代烃类溶剂为氯代烃类溶剂；
和/或，
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种；
和/或，
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；
和/或，
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的酮类溶剂为丙酮和/或N-甲基吡咯烷酮；
和/或，
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的亚砜类溶剂为二甲基亚砜；
和/或，
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
和/或，
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的醇类溶剂为甲醇；
和/或，
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的溶剂与所述的N-硫氯邻苯酰亚胺的体积质量比为10mL/g～20mL/g；
和/或，
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度为10℃～30℃；
和/或，
在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为1小时～4小时。
5.如权利要求1所述的二氟甲硫基化试剂1在制备含二氟甲硫基的化合物中的应用，其为方法1或方法2；
方法1包括以下步骤：在有机溶剂中，保护气体、碱、铜盐和配体存在的条件下，将如式2所示的化合物与二氟甲硫基化试剂1进行亲核取代反应，得到含二氟甲硫基的化合物4即可；所述的碱为碳酸钠、碳酸锂、氟化钾、磷酸钾和一水合氢氧化锂中的一种或多种；
方法2包括以下步骤：在有机溶剂中，保护气体存在的条件下，将如式3所示化合物与二氟甲硫基化试剂1进行亲核取代反应，得到含二氟甲硫基的化合物5即可；
其中，R1为或者R3、R4、R5、R6、R7、R3’、R4’、R5’、R6’和R7’各自独立的为氢原子、氰基、卤素原子、C1～C4的烷氧基、硝基、R8为C1～C4的烷基，R9为氢原子或者C1～C4的烷基，R10为C1～C4的烷基，R11为C1～C4的烷氧基，n为0、1、2、3、4、5或6；
R2为其中，R12为氢原子或C5～C10的芳基；R13为氢原子或C1～C4的烷基；R14为取代或未取代的C1～C4的烷氧基或者氢原子，所述的R14中所述的“取代”是指被C5～C10的芳基所取代；R15为氢原子、卤素原子或R16和R17各自独立的为氢原子、C1～C4的烷基或卤素原子；R18、R19和R20各自独立的为氢原子或C1～C4的烷基；R21和R22各自独立的为氢原子、C1～C4的烷基、
或者，如式3所示化合物为如下结构任一化合物：
6.如权利要求5所述的二氟甲硫基化试剂1在制备含二氟甲硫基的化合物中的应用，其特征在于：
当所述的R3、R4、R5、R6、R7、R3’、R4’、R5’、R6’和R7’各自独立的为卤素原子时，所述的卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；
和/或，
当所述的R3、R4、R5、R6、R7、R3’、R4’、R5’、R6’和R7’各自独立的为C1～C4的烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，
当所述的R8为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，
当所述的R9为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，
当所述的R10为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，
当所述的R11为C1～C4的烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，
当所述的R12为C5～C10的芳基时，所述的C5～C10的芳基为苯基；
和/或，
当所述的R13为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，
当所述的R14为取代或未取代的C1～C4的烷氧基时，所述的“未取代的C1～C4的烷氧基”为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，
当所述的R14为取代或未取代的C1～C4的烷氧基时，所述的“取代的C1～C4的烷氧基”为取代的甲氧基、取代的乙氧基、取代的丙氧基、取代的异丙氧基、取代的丁氧基、取代的异丁氧基或取代的叔丁氧基；
和/或，
当所述的R14中所述的“取代”为被C5～C10的芳基所取代时，所述的C5～C10的芳基为苯基；
和/或，
当所述的R15为卤素原子时，所述的卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；
和/或，
当所述的R16和R17各自独立的为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，
当所述的R16和R17各自独立的为卤素原子时，所述的卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；
和/或，
当所述的R18、R19和R20各自独立的为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
当所述的R21和R22各自独立的为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
7.如权利要求5所述的二氟甲硫基化试剂1在制备含二氟甲硫基的化合物中的应用，其特征在于：
所述的R4、R6、R3’、R4’、R5’、R6’和R7’各自独立的为氢原子；
和/或，
所述的R3和R7各自独立的为氢原子或C1～C4的烷氧基；
和/或，
所述的R5为氢原子、氰基、碘原子、甲氧基、硝基、乙氧羰基、
和/或，
所述的R12为氢原子或苯基；
和/或，
所述的R13为氢原子或甲基；
和/或，
所述的R14为或者氢原子；
和/或，
所述的R15为氢原子、氟原子、氯原子或乙氧羰基；
和/或，
所述的R16和R17各自独立的为氢原子或溴原子；
和/或，
R18、R19和R20各自独立的为氢原子、甲基或乙基；
和/或，
R21为氢原子、甲基、乙基或乙氧羰基；
和/或，
R22为氢原子、甲基、乙基或
8.如权利要求7所述的二氟甲硫基化试剂1在制备含二氟甲硫基的化合物中的应用，其特征在于：所述的如式2所示的化合物为如下任一化合物：
所述的如式3所示的化合物为如下任一化合物：
9.如权利要求5所述的二氟甲硫基化试剂1在制备含二氟甲硫基的化合物中的应用，其特征在于：
在方法1中，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、醚类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种；
和/或，
在方法1中，所述的有机溶剂与所述的二氟甲硫基化试剂1的体积摩尔比为1mL/mmol～100mL/mmol；
和/或，
在方法1中，所述的如式2所示的化合物与所述的二氟甲硫基化试剂1的摩尔比为1:1～1:2；
和/或，
在方法1中，所述的铜盐为阳离子为一价铜离子的盐、阳离子为二价铜离子的盐或者零价铜离子形成的配位盐；
和/或，
在方法1中，所述的铜盐与所述的二氟甲硫基化试剂1的摩尔比为1:1～1:30；
和/或，
在方法1中，所述的碱与所述的二氟甲硫基化试剂1的摩尔比为1:1～1:5；
和/或，
在方法1中，所述的配体为联吡啶或4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶；
和/或，
在方法1中，所述的配体与所述的二氟甲硫基化试剂1的摩尔比为1:1～1:30；
和/或，
在方法1中，所述的亲核取代反应的温度为0℃～100℃；
和/或，
在方法1中，所述的亲核取代反应的时间为1小时～24小时；
和/或，
方法1所述的亲核取代反应在保护气体存在的条件下进行；
和/或，
方法1所述的亲核取代反应在无水无氧的条件下进行；
和/或，
在方法2中，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂；
和/或，
在方法2中，所述的有机溶剂与所述的二氟甲硫基化试剂1的体积摩尔比为1mL/mmol～100mL/mmol；
和/或，
在方法2中，所述的如式3所示化合物与所述的二氟甲硫基化试剂1的摩尔比为1:1～1:3；
和/或，
在方法2中，当中，取代基均为给电子取代基时，所述的亲核取代反应的温度为-10℃～40℃，当R2为除上述以外的其他情况时，所述的亲核取代反应的温度为50℃～150℃；
和/或，
在方法2中，所述的亲核取代反应的时间为6小时～24小时；
和/或，
方法2在添加剂存在的条件下进行；
和/或，
方法2所述的亲核取代反应在保护气体存在的条件下进行；
和/或，
方法2所述的亲核取代反应在无水无氧的条件下进行。
10.如权利要求9所述的二氟甲硫基化试剂1在制备含二氟甲硫基的化合物中的应用，其特征在于：
在方法1中，所述的卤代烃类溶剂为氯代烃类溶剂；
和/或，
在方法1中，所述的醚类溶剂二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种；
和/或，
在方法1中，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，
在方法1中，所述的有机溶剂与所述的二氟甲硫基化试剂1的体积摩尔比为5mL/mmol～10mL/mmol；
和/或，
在方法1中，所述的如式2所示的化合物与所述的二氟甲硫基化试剂1的摩尔比为1:1.2～1:2.0；
和/或，
在方法1中，所述的铜盐为阳离子为一价铜离子的盐氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、噻吩-2-甲酸亚铜和硫氰化亚铜中的一种或多种；
和/或，
在方法1中，所述的阳离子为二价铜离子的盐为二水合氯化铜、硫酸铜和五水硫酸铜中的一种或多种；
和/或，
在方法1中，所述的零价铜离子形成的配位盐为四氟硼酸四乙腈铜；
和/或，
在方法1中，所述的铜盐与所述的二氟甲硫基化试剂1的摩尔比为1:10～1:24；
和/或，
在方法1中，所述的碱与所述的二氟甲硫基化试剂1的摩尔比为1:2～1:2.5；
和/或，
在方法1中，所述的配体与所述的二氟甲硫基化试剂1的摩尔比为1:10～1:24；
和/或，
在方法1中，所述的亲核取代反应的温度为40℃～80℃；
和/或，
在方法1中，所述的亲核取代反应的时间为6小时～18小时；
和/或，
当方法1所述的亲核取代反应在保护气体存在的条件下进行时，所述的保护气体为氮气、氩气、氖气、氦气、氪气、氙气和氡气中的一种或多种；
和/或，
当方法1所述的亲核取代反应在无水无氧的条件下进行时，所述的无水无氧的条件通过封管实现；
和/或，
在方法2中，所述的卤代烃类溶剂为氯代烃类溶剂；
和/或，
在方法2中，所述的有机溶剂与所述的二氟甲硫基化试剂1的体积摩尔比为1mL/mmol～10mL/mmol；
和/或，
在方法2中，所述的如式3所示化合物与所述的二氟甲硫基化试剂1的摩尔比为1:1.2～1:1.5；
和/或，
在方法2中，当中，取代基均为给电子取代基时，所述的亲核取代反应的温度为10℃～30℃，当R2为除上述以外的其他情况时，所述的亲核取代反应的温度为80℃～120℃；
和/或，
在方法2中，所述的亲核取代反应的时间为12小时～24小时；
和/或，
当方法2在添加剂存在的条件下进行时，所述的添加剂为三甲基氯硅烷、樟脑磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种；
和/或，
当方法2在添加剂存在的条件下进行时，所述的添加剂与所述的二氟甲硫基化试剂1的摩尔比为0.5:1～3:1；
和/或，
当方法2所述的亲核取代反应在保护气体存在的条件下进行时，所述的保护气体为氮气、氩气、氖气、氦气、氪气、氙气和氡气中的一种或多种；
和/或，
当方法2所述的亲核取代反应在无水无氧的条件下进行时，所述的无水无氧的条件通过封管实现。
11.如权利要求10所述的二氟甲硫基化试剂1在制备含二氟甲硫基的化合物中的应用，其特征在于：
在方法1中，所述的氯代烃类溶剂为二氯甲烷；
和/或，
在方法1中，所述的阳离子为一价铜离子的盐为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜；
和/或，
当方法1所述的亲核取代反应在保护气体存在的条件下进行时，所述的保护气体为氩气；
和/或，
在方法2中，所述的氯代烃类溶剂为二氯甲烷和/或1,2-二氯乙烷；
和/或，
当方法2在添加剂存在的条件下进行时，所述的添加剂为三甲基氯硅烷；
和/或，
当方法2在添加剂存在的条件下进行时，所述的添加剂与所述的二氟甲硫基化试剂1的摩尔比为1:1～2.5:1。
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