CN105963509A - 治疗心肌缺血的中药滴丸制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗心肌缺血的中药滴丸制剂红参、丹参、玄参、麦门冬、五味子、水蛭、全蝎、土鳖虫、九香虫、檀香、木香、生山楂、三七、酸枣仁、甘松、葛根、赤芍、生龙骨、珍珠母、远志、茯神、生黄芪、瓜蒌、桂枝、万年青和延胡索。其作用效果不仅可以抗血小板凝聚、降血脂、还能保护胃黏膜不出现出血倾向,以滴丸剂型给药,给药途径方便,经舌下静脉吸收,起效速度快,纯中药制剂,价格相对低廉,真正达到简效廉的原则。
Description
技术领域
本发明涉及中医药技术领域,尤其涉及一种治疗心肌缺血的中药制剂。
背景技术
心肌缺血(myocardialischemia)是指心脏的血液灌注减少,导致心脏的供氧减少,心肌能量代谢不正常,不能支持心脏正常工作的一种病理状态。心脏活动所需要的能量几乎完全靠有氧代谢提供,所以即便在安静的时候,心肌的血氧摄取率也很高(约为70%),正常情况下,机体可通过自身调节,促使血液供需相对恒定,保证心脏正常工作。当某种原因导致心肌血液供需失衡,就构成了真正意义上的心肌缺血。而冠心病是引起心肌缺血最主要、最常见的病因。随着人民生活水平的提高,目前心肌缺血在我国的患病率呈逐年上升的趋势,已成为中老年人的常见病和多发病,一些20~30岁的年轻人也出现心肌缺血的表现。
该病临床表现具体为:
1.劳累或精神紧张时出现胸骨后或心前区闷痛,或紧缩样疼痛,并向左肩、左上臂放射,持续3~5分钟,休息后可自行缓解,伴有大汗。
2.体力活动时出现胸闷、心悸、气短,休息时自行缓解。
3.出现与运动有关的咽喉痛及烧灼感、紧缩感,牙痛等。
4.饱餐、寒冷、饮酒后出现胸痛、胸闷。
5.夜晚睡眠枕头低时,感到胸闷憋气,需要高枕卧位方感舒适;熟睡、或白天平卧时突然胸痛、心悸、呼吸困难,需立即坐起或站立方能缓解。
6.性生活或用力排便时出现心慌、胸闷、气急或胸痛不适。
7.突发的心动过缓、血压降低或晕厥。
8.无任何原因可解释的疲倦,精力不足。
9.无典型症状的患者仅感觉胃部不适、恶心,或者是牙痛、颈椎痛等。
由于心肌缺血有发生心肌梗死和猝死的危险,因此发现心肌缺血时,要及早治疗。积极预防动脉粥样硬化的发生,如已发生,应积极治疗,防治病变发展并争取逆转。已发生并发症者,应及时治疗,防治恶化,延长患者寿命。
由于心肌缺血的发生机制主要是心肌血液(血氧)供需失衡,因此,治疗心肌缺血不外乎就是增加心肌的供氧和(或)减少心肌耗氧,从而使心肌氧的供需重新达到平衡状态,常用的治疗方式如下。
(1)抗血小板药物;防治血栓形成,预防冠状动脉和脑动脉血栓栓塞,降低稳定型心绞痛患者心肌梗死、脑卒中和心血管性死亡的危险,如无禁忌证均应长期服用,常用药物有阿司匹林、氯吡格雷等。
(2)β受体阻断剂:可减慢心率、减少心肌的秏氧,预防猝死,如美托洛尔或其缓释片。β受体阻滞剂为稳定型心绞痛的首选,与硝酸酯类合用可互相取长补短,一般应从小剂量开始,根据治疗反应及心率变化调整剂量。
(3)钙离子拮抗剂:可抑制心肌收缩,减少心肌耗氧;扩张冠状动脉,解除冠状动脉痉挛,改善心肌供血。常用药物有维拉帕米、硝苯地平等。
(4)他汀类药物:降低血浆中的胆固醇,稳定动脉斑块,防止斑块脱落形成血栓,如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等。
(5)RAS(肾素-血管紧张素-醛固酮系统)系统阻断剂:可预防心室重构,改善心功能,如贝那普利和缬沙坦等。
(6)硝酸酯类药物:扩张冠状动脉,增加心肌供血,如单硝酸异山梨酯。
(7)溶栓药物:溶解急性形成的血栓,用于急性心肌梗死。
3.介入治疗
冠状动脉介入治疗具有创伤小、恢复快、住院时间短的特点,广为患者接受。从早期的单纯球囊扩张术,到裸金属支架时代,到现在发展为药物涂层支架时代,已成为治疗本病的重要手段。所以对于症状发作典型或不稳定、药物治疗不理想、无创检查提示心肌缺血的患者建议行冠脉造影检查,必要时行支架置入术。
4.外科冠脉搭桥术
复杂多支血管病变、无保护左主干病变者可选择
西药对于心肌缺血及危险因素的认识较为丰富,对症治疗的药物也相对较多,然而,对于心肌缺血的治疗周期却是相对漫长,因此,长期服用如抗血小板药物、他汀类药物,在改善缺血症状的同时,也大大增加了出血的风险。
心肌缺血对应的是中医的“真心痛”“九心痛”等,自古以来对于该病的治疗经验十分丰富,积累了很多宝贵经验,本发明中药制剂就是在治疗“真心痛”的临床经验基础上,结合现代药理学研究成果,组方用药,研发了一种用于改善心肌缺血的中药滴丸制剂,其作用效果不仅可以抗血小板凝聚、降血脂、还能保护胃黏膜不出现出血倾向,以滴丸剂型给药,给药途径方便,经舌下静脉吸收,起效速度快,纯中药制剂,价格相对低廉,真正达到简效廉的原则。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种用于心肌缺血的中药滴丸制剂,其作用效果不仅可以抗血小板凝聚、降血脂、还能保护胃黏膜不出现出血倾向,以滴丸剂型给药,给药途径方便,经舌下静脉吸收,起效速度快,纯中药制剂,价格相对低廉,真正达到简效廉的原则。
为解决上述技术问题,本发明提供一种治疗心肌缺血的中药滴丸制剂,其原料药包括红参、丹参、玄参、麦门冬、五味子、水蛭、全蝎、土鳖虫、九香虫、檀香、木香、生山楂、三七、酸枣仁、甘松、葛根、赤芍、生龙骨、珍珠母、远志、茯神、生黄芪、瓜蒌、桂枝、万年青和延胡索。
其中,所述滴丸制剂中各原料药的重量份分别为红参30重量份~40重量份、丹参35重量份~45重量份、玄参25重量份~35重量份、麦门冬20重量份~30重量份、五味子25重量份~35重量份、水蛭3重量份~8重量份、全蝎5重量份~10重量份、土鳖虫3重量份~6重量份、九香虫5重量份~10重量份、檀香10重量份~15重量份、木香15重量份~25重量份、生山楂10重量份~20重量份、三七25重量份~35重量份、酸枣仁20重量份~30重量份、甘松10重量份~15重量份、葛根15重量份~20重量份、赤芍20重量份~30重量份、生龙骨20重量份~35重量份、珍珠母15重量份~25重量份、远志10重量份~20重量份、茯神10重量份~15重量份、生黄芪15重量份~20重量份、瓜蒌10重量份~15重量份、桂枝15重量份~25重量份、万年青10重量份~15重量份和延胡索15重量份~30重量份。
其中,所述滴丸制剂中各原料药的重量份分别为红参35重量份~40重量份、丹参40重量份~45重量份、玄参30重量份~35重量份、麦门冬25重量份~30重量份、五味子30重量份~35重量份、水蛭5重量份~8重量份、全蝎5重量份~8重量份、土鳖虫3重量份~5重量份、九香虫5重量份~8重量份、檀香10重量份~15重量份、木香15重量份~20重量份、生山楂15重量份~20重量份、三七30重量份~35重量份、酸枣仁20重量份~25重量份、甘松10重量份~15重量份、葛根15重量份~20重量份、赤芍25重量份~30重量份、生龙骨25重量份~30重量份、珍珠母15重量份~20重量份、远志15重量份~20重量份、茯神10重量份~15重量份、生黄芪15重量份~20重量份、瓜蒌10重量份~15重量份、桂枝15重量份~20重量份、万年青10重量份~15重量份和延胡索15重量份~20重量份。
其中,所述滴丸制剂中各原料药的重量份分别为红参35重量份、丹参40重量份、玄参30重量份、麦门冬25重量份、五味子30重量份、水蛭8重量份、全蝎8重量份、土鳖虫5重量份、九香虫8重量份、檀香10重量份、木香20重量份、生山楂15重量份、三七30重量份、酸枣仁25重量份、甘松10重量份、葛根20重量份、赤芍25重量份、生龙骨30重量份、珍珠母20重量份、远志15重量份、茯神10重量份、生黄芪20重量份、瓜蒌10重量份、桂枝20重量份、万年青15重量份和延胡索20重量份。
本发明还提供了上述滴丸剂的制备方法,包括:
第一步,取红参、丹参、玄参、麦门冬、五味子、水蛭、全蝎、土鳖虫、九香虫、三七、赤芍、生龙骨、珍珠母、远志、生黄芪、万年青和延胡索分别粉碎成粗粉,混合在一起获得混合物,分别加入相对于混合物质量8倍量醇浓度为80%的乙醇,提取3次,每次2小时,所得提取液合并,减压回收乙醇,浓缩至1.5g生药/ml,取1BV体积的浓缩液,以1BV/小时的流速过AB-8大孔吸附树脂,静置2小时后,用去离子水以1BV/小时的流速清洗至流出液无色,用10BV醇浓度为70%乙醇以2BV/小时的速度进行洗脱,收集洗脱液,减压回收乙醇,浓缩至浸膏,60℃真空干燥,取出,粉碎成第一粉末;
第二步,将檀香、木香、生山楂、酸枣仁、甘松、葛根、茯神、瓜蒌、桂枝分别粉碎成粗粉,混合在一起获得混合物,分别加入相对于混合物质量8倍量醇浓度为80%的乙醇回流提取3次,每次2小时,提取液合并,经减压浓缩至0.5g生药/ml,用正丁醇萃取2~4次,分取正丁醇层,合并,减压浓缩至浸膏,60℃真空干燥,取出,粉碎成第二粉末;
第三步,将第一粉末和第二粉末混合,按照质量比1∶3的比例加入熔融的聚乙二醇4000中,混合均匀,70℃保温,等速滴入12℃~15℃的液体石蜡中,将成形的滴丸沥尽并擦除液体石蜡,即得。
有益的技术效果
本发明提供的用于心肌缺血的中药滴丸制剂,其作用效果不仅可以抗血小板凝聚、降血脂、还能保护胃黏膜不出现出血倾向,以滴丸剂型给药,给药途径方便,经舌下静脉吸收,起效速度快,纯中药制剂,价格相对低廉,真正达到简效廉的原则。
具体实施方式
本发明提供一种治疗心肌缺血的中药滴丸制剂,其原料药包括红参、丹参、玄参、麦门冬、五味子、水蛭、全蝎、土鳖虫、九香虫、檀香、木香、生山楂、三七、酸枣仁、甘松、葛根、赤芍、生龙骨、珍珠母、远志、茯神、生黄芪、瓜蒌、桂枝、万年青和延胡索。
心肌缺血是指心脏的血液灌注减少,导致心脏的供氧减少,心肌能量代谢不正常,不能支持心脏正常工作的一种病理状态。中医将其归为真心痛,也就是胸痹进一步发展的严重病证,其特点为剧烈而持久的胸骨后疼痛,伴心悸、水肿、肢冷、喘促、汗出、面色苍白等症状,甚至危及生命。本虚是发病基础,发病条件是标实。多由患者素体心气不足,运血无力,心脉瘀阻,心血亏虚,气血运行无力,在受寒、情绪刺激等因素的影响下,突然发病,总的病机为本虚标实,急性期为标实为主。
本发明中药滴丸制剂针对心肌缺血本虚标实的病机,以红参、丹参、玄参、麦门冬、五味子为君药组,红参大补一身之气,性温,较为峻烈,丹参性寒,活血化瘀,玄参性寒,清热凉血,麦门冬养阴清热,五味子味酸,其性收涩,有敛阴,敛肺气之效,君药相互配合,寒温并用,益气养阴、活血清热,此外,丹参改善冠脉供血具有很好的作用,对心肌具有一定的保护作用;针对患者气虚血瘀、心脉痹阻,本发明中药滴丸加入水蛭、全蝎、土鳖虫,活血化瘀、通络止痛,三药为虫类药,性走窜,通络功效迅猛,迅速改善心脉痹阻症状,加入生山楂、三七、葛根、赤芍活血化瘀,生山楂有降血脂功效,可以改善心肌缺血的诱因,赤芍、葛根有血压的双向调节作用,因低血压导致的冠脉供血不足,或者因长期高血压导致的心脑血管损伤,均有较好的调节作用,加入万年青,配合君药丹参、玄参清热凉血解毒,行散瘀止痛通宵,患者心肌缺血发作时,其特点为剧烈而持久的胸骨后疼痛,伴心悸、水肿、肢冷、喘促、汗出、面色苍白等症状,本发明中药滴丸加入甘松、九香虫、檀香、木香,四药有很好的理气止痛功效,甘松理气止痛、解郁醒脾,九香虫,檀香辛温,有行气、散寒,止痛的功效,木香入心经,有行气止痛、调中导滞功效,四药配合,调节气机,畅达胸腹,起到很好的理气止痛的功效,此外,还用延胡索配合四药,起到活血行气止痛的功效;患者发病时,往往出现心悸等症状,有濒死感,因此加入酸枣仁、生龙骨、珍珠母、远志、茯神宁心安神、潜振心阳,酸枣仁还有养血安神功效,生龙骨、珍珠母为矿石类中药,偏于重镇,迅速改善患者体感,减轻心肌缺血的加重因素,远志、茯神偏于宁心安神,有很好的缓解患者紧张情绪的功效,诸药合用为佐使药;此外,针对心肌缺血可能会并发心阳不振,本发明中药加入瓜蒌、桂枝、生黄芪,通心脉、振心阳。全方合用,有益气养阴、活血化瘀、通络止痛、温阳通脉的功效,采用舌下含服的方式,迅速改善患者心肌缺血的症状,适用于临床推广应用。
进一步优选,所述滴丸制剂仅由上述原料药制备而成。
所述滴丸制剂中各原料药的重量份分别为红参30重量份~40重量份、丹参35重量份~45重量份、玄参25重量份~35重量份、麦门冬20重量份~30重量份、五味子25重量份~35重量份、水蛭3重量份~8重量份、全蝎5重量份~10重量份、土鳖虫3重量份~6重量份、九香虫5重量份~10重量份、檀香10重量份~15重量份、木香15重量份~25重量份、生山楂10重量份~20重量份、三七25重量份~35重量份、酸枣仁20重量份~30重量份、甘松10重量份~15重量份、葛根15重量份~20重量份、赤芍20重量份~30重量份、生龙骨20重量份~35重量份、珍珠母15重量份~25重量份、远志10重量份~20重量份、茯神10重量份~15重量份、生黄芪15重量份~20重量份、瓜蒌10重量份~15重量份、桂枝15重量份~25重量份、万年青10重量份~15重量份和延胡索15重量份~30重量份。
进一步优选,所述滴丸制剂中各原料药的重量份分别为红参35重量份~40重量份、丹参40重量份~45重量份、玄参30重量份~35重量份、麦门冬25重量份~30重量份、五味子30重量份~35重量份、水蛭5重量份~8重量份、全蝎5重量份~8重量份、土鳖虫3重量份~5重量份、九香虫5重量份~8重量份、檀香10重量份~15重量份、木香15重量份~20重量份、生山楂15重量份~20重量份、三七30重量份~35重量份、酸枣仁20重量份~25重量份、甘松10重量份~15重量份、葛根15重量份~20重量份、赤芍25重量份~30重量份、生龙骨25重量份~30重量份、珍珠母15重量份~20重量份、远志15重量份~20重量份、茯神10重量份~15重量份、生黄芪15重量份~20重量份、瓜蒌10重量份~15重量份、桂枝15重量份~20重量份、万年青10重量份~15重量份和延胡索15重量份~20重量份。
最优选,所述滴丸制剂中各原料药的重量份分别为红参35重量份、丹参40重量份、玄参30重量份、麦门冬25重量份、五味子30重量份、水蛭8重量份、全蝎8重量份、土鳖虫5重量份、九香虫8重量份、檀香10重量份、木香20重量份、生山楂15重量份、三七30重量份、酸枣仁25重量份、甘松10重量份、葛根20重量份、赤芍25重量份、生龙骨30重量份、珍珠母20重量份、远志15重量份、茯神10重量份、生黄芪20重量份、瓜蒌10重量份、桂枝20重量份、万年青15重量份和延胡索20重量份。
各原料药药理如下:
红参:味甘、微苦,性温,归脾、肺、心经,具有大补元气,复脉固脱,益气摄血的功效,用于体虚欲脱,肢冷脉微,气不摄血,崩漏下血;心力衰竭,心原性休克等证。
丹参:味苦,性微寒,归心、肝经,具有活血调经,祛瘀止痛,凉血消痈,清心除烦,养血安神的功效,主治月经不调,经闭痛经,症瘕积聚,胸腹刺痛,热痹疼痛,疮疡肿痛,心烦不眠;肝脾肿大,心绞痛等证。
玄参:味甘、苦、咸,性微寒,归肺,胃,肾经,具有清热凉血,泻火解毒,滋阴养肾的功效,主治温邪入营,内陷心包,温毒发斑,热病伤阴、舌绛烦渴、津伤便秘、骨蒸劳嗽、目赤、咽痛、瘰疬、白喉、痈肿疮毒等证。
麦门冬:味甘、微苦,性微寒,入心、肺、胃经,有养阴润肺、化痰止咳、清热养心的作用,主要用于治疗阴虚肺燥之干咳少痰,肺痿,肺痈之咳吐粘痰及痰中带血,其更善养胃阴,生津润燥,尤其适用于热病伤津之口燥咽干、心烦不安等症状。
五味子:性温,味酸、甘,归肺、心、肾经,具有收敛固涩,益气生津,补肾宁心的功效,用于久嗽虚喘,梦遗滑精,遗尿尿频,久泻不止,自汗,盗汗,津伤口渴,短气脉虚,内热消渴,心悸失眠等证。
水蛭:味咸、苦,性平,入肝经,具有破血逐瘀的功效,用于血淤闭经,症瘕腹痛、蓄血、损伤瘀血作痛、痈肿丹毒等症的治疗,水蛭能消除动脉周扬硬化斑块,增加心肌营养性血流量,改善心率失常。
全蝎:味辛,性平,归肝经,具有息风镇痉,攻毒散结,通络止痛的功效,主治小儿惊风,抽搐痉挛,中风口歪,半身不遂,破伤风,风湿顽痹,偏正头痛,疮疡,瘰疬等证。
土鳖虫:味咸,性寒,归肝经,具有破血逐瘀,续筋接骨的功效,主治跌打损伤,筋伤骨折,血瘀经闭,产后瘀阻腹痛,瘾瘕痞块等证。
九香虫:味咸,性温,归肝、脾、肾经,具有理气止痛,温中助阳的功效。用于胃寒胀痛,肝胃气痛,肾虚阳痿,腰膝酸痛等证。
檀香:味辛,性温,归脾、胃、心、肺经,具有行气温中,开胃止痛的功效,主治寒凝气滞,胸痛,腹痛,胃痛食少;冠心病,心绞痛等证。
木香:味辛,苦,性温,归脾、胃、肝、肺经,具有行气止痛;调中导滞的功效,主治胞胁胀满足;脘腹胀痛;哎吐泄泻;痢疾后重等证。
生山楂:味酸、甘,性微温,归脾、胃、肝经,具有消食健胃,行气散瘀的功效,主要用来治疗食积不化,泄泻,痢疾,山楂为治疗消化不良之常用品,山楂能增加胃消化酶的分泌,促进消化等证。
三七:拉丁名notoginseng radix et rhizoma,为五加科植物三七干燥根和根茎:性温,味甘、微苦,归肝、胃经,具有止血,散瘀,消肿,止痛的作用,主治:治吐血,咳血,衄血,便血,血痢,崩漏,症瘕,产后血晕,恶露不下,跌扑瘀血,外伤出血,痈肿疼痛等证。
酸枣仁:味甘、酸,性平,具有滋养心肝,安神,敛汗的功效,主治虚烦不眠;惊悸怔忡;体虚自汗、盗汗等证。
甘松:味辛、甘,性温,归脾、胃经,具有理气止痛,开郁醒脾,祛湿消肿的功效,主治脘腹胀满,食欲不振,呕吐;外用治牙痛,脚气肿等证。
葛根:味甘、辛,性凉,入脾、胃经,有鼓舞胃气,清热生津,解肌发表,生阳,渗疹的作用,主要用于外感发热,头痛,项背强痛,热病口渴,消渴;脾虚泄泻,清阳不升等证。
赤芍:味苦、微苦,归肝经,具有泻肝火,清热凉血,祛瘀止痛的功效,主治肝火旺盛之目赤肿痛,头晕目眩,胸胁疼痛,温热病热入血分之身热舌绛,斑疹出血,以及血瘀经闭;火热炽盛迫血妄行之吐血尿血;妇女血热之行经过多;血行阻滞所引起的各种疼痛;血热毒盛之疮疖痈肿等证。
生龙骨:味甘、涩,性平。具有敛气逐湿,止盗汗,安神,涩精止血的功效。主治夜卧盗汗,梦遗,滑精,肠风下血,泻痢,吐衄血,崩带。外用可敛疮口。煎剂或入丸散。外用研末敷患处。
珍珠母:味咸、性寒,归肝、心经,具有平肝潜阳、安神、定惊明目的功效,主治头眩,耳鸣,心悸,失眠,癫狂,惊痫,吐血,衄血,妇女血崩等证。
远志:味苦、辛,性微温,归心、肾、肺经,具有安神益智,祛痰,消肿的功效,用于心肾不交引起的失眠多梦,健忘惊悸,神志恍惚,咳痰不爽,疮疡肿毒,乳房肿痛等证。
茯神:味甘、淡,性平,入心、脾经,具有宁心,安神,利水的功效,主治心虚惊悸,健忘,失眠,惊痫,小便不利等证。
生黄芪:拉丁名Astragali Radix,味甘,性温,入脾、肺经,有补益脾土,升举阳气、固表止汗,托疮生肌的功效,主治脾肺气虚所致之乏力食少便溏,心悸气短,中气下陷之脏器下垂,气不摄血之崩漏便血,久泻脱肛;表虚不固之自汗盗汗,气血不足等证。
瓜蒌:味甘,微苦,性寒,入肺、胃、大肠经,具有清热化痰、宽胸散结,润肠通便的功效,用于肺热咳嗽,痰浊黄稠,胸痹心痛,结胸痞满,乳痈,肺痈,肠痈肿痛,大便秘结等证。
桂枝:拉丁名cinnamomi ramulus,为樟科植物肉桂干燥嫩枝,味辛、甘,性温,归心、肺、膀胱经,具有发汗解肌,温经通脉,助阳化气,散寒止痛的功效,桂枝温经通脉,横通肢节,用于外感风寒表证,不论有汗、无汗均可应用,亦用于风湿痹痛、胃寒腹痛、经闭、痛经,风湿痹痛,肩臂肢节冷痛等证,痰饮证和膀胱蓄水,心脾阳虚,水湿内停,胸胁胀满,咳逆头晕等痰饮证。
万年青:味苦甘,性寒。清热解毒,强心利尿。用于防治白喉,白喉引起的心肌炎,咽喉肿痛,狂犬咬伤,细菌性痢疾,风湿性心脏病心力衰竭;外用治跌打损伤,毒蛇咬伤,烧烫伤,乳腺炎,痈疖肿毒。
延胡索:味辛、苦,性温,入肝、脾经,具有活血散瘀,行气止痛的作用,用于气滞血瘀引起的各种痛证,尤为心腹疼痛所常用,如肝郁化热,肝胃不和之胃脘腹胀,具有镇痛的作用。
本发明还提供了上述滴丸剂的制备方法,包括:
第一步,取红参、丹参、玄参、麦门冬、五味子、水蛭、全蝎、土鳖虫、九香虫、三七、赤芍、生龙骨、珍珠母、远志、生黄芪、万年青和延胡索分别粉碎成粗粉,混合在一起获得混合物,分别加入相对于混合物质量8倍量醇浓度为80%的乙醇,提取3次,每次2小时,所得提取液合并,减压回收乙醇,浓缩至1.5g生药/ml,取1BV(bed volume:床体积)体积的浓缩液,以1BV/小时的流速过AB-8大孔吸附树脂,静置2小时后,用去离子水以1BV/小时的流速清洗至流出液无色,用10BV醇浓度为70%乙醇以2BV/小时的速度进行洗脱,收集洗脱液,减压回收乙醇,浓缩至浸膏,60℃真空干燥,取出,粉碎成第一粉末;
第二步,将檀香、木香、生山楂、酸枣仁、甘松、葛根、茯神、瓜蒌、桂枝分别粉碎成粗粉,混合在一起获得混合物,分别加入相对于混合物质量8倍量醇浓度为80%的乙醇回流提取3次,每次2小时,提取液合并,经减压浓缩至0.5g生药/ml,用正丁醇萃取2~4次,分取正丁醇层,合并,减压浓缩至浸膏,60℃真空干燥,取出,粉碎成第二粉末;
第三步,将第一粉末和第二粉末混合,按照质量比1∶3的比例加入熔融的聚乙二醇4000中,混合均匀,70℃保温,等速滴入12℃~15℃的液体石蜡中,将成形的滴丸沥尽并擦除液体石蜡,即得。
以下采用实施例来详细说明本发明的实施方式,借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题,并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。
实施例1 滴丸1
取红参35g、丹参40g、玄参30g、麦门冬25g、五味子30g、水蛭8g、全蝎8g、土鳖虫5g、九香虫8g、三七30g、赤芍25g、生龙骨10g、珍珠母8g、远志15g、生黄芪20g、万年青15g和延胡索20g分别粉碎成粗粉,混合在一起获得混合物,分别加入相对于混合物质量8倍量醇浓度为80%的乙醇,提取3次,每次2小时,所得提取液合并,减压回收乙醇,浓缩至1.5g生药/ml,取1BV体积的浓缩液,以1BV/小时的流速过AB-8大孔吸附树脂,静置2小时后,用去离子水以1BV/小时的流速清洗至流出液无色,用10BV醇浓度为70%乙醇以2BV/小时的速度进行洗脱,收集洗脱液,减压回收乙醇,浓缩至浸膏,60℃真空干燥,取出,粉碎成第一粉末,将檀香10g、木香20g、生山楂15g、酸枣仁15g、甘松10g、葛根20g、茯神10g、瓜蒌10g、桂枝20g分别粉碎成粗粉,混合在一起获得混合物,分别加入相对于混合物质量8倍量醇浓度为80%的乙醇回流提取3次,每次2小时,提取液合并,经减压浓缩至0.5g生药/ml,用正丁醇萃取4次,分取正丁醇层,合并,减压浓缩至浸膏,60℃真空干燥,取出,粉碎成第二粉末,将第一粉末和第二粉末混合,按照质量比1∶3的比例加入熔融的聚乙二醇4000中,混合均匀,70℃保温,等速滴入12℃~15℃的液体石蜡中,将成形的滴丸沥尽并擦除液体石蜡,即得。
实施例2 滴丸2
取红参35g、丹参40g、玄参30g、麦门冬25g、五味子30g、水蛭5g、全蝎5g、土鳖虫3g、九香虫5g、三七30g、赤芍25g、生龙骨10g、珍珠母5g、远志15g、生黄芪15g、万年青10g和延胡索15g分别粉碎成粗粉,混合在一起获得混合物,分别加入相对于混合物质量8倍量醇浓度为80%的乙醇,提取3次,每次2小时,所得提取液合并,减压回收乙醇,浓缩至1.5g生药/ml,取1BV体积的浓缩液,以1BV/小时的流速过AB-8大孔吸附树脂,静置2小时后,用去离子水以1BV/小时的流速清洗至流出液无色,用10BV醇浓度为70%乙醇以2BV/小时的速度进行洗脱,收集洗脱液,减压回收乙醇,浓缩至浸膏,60℃真空干燥,取出,粉碎成第一粉末,将檀香10g、木香15g、生山楂15g、酸枣仁10g、甘松10g、葛根15g、茯神10g、瓜蒌10g、桂枝15g分别粉碎成粗粉,混合在一起获得混合物,分别加入相对于混合物质量8倍量醇浓度为80%的乙醇回流提取3次,每次2小时,提取液合并,经减压浓缩至0.5g生药/ml,用正丁醇萃取4次,分取正丁醇层,合并,减压浓缩至浸膏,60℃真空干燥,取出,粉碎成第二粉末,将第一粉末和第二粉末混合,按照质量比1∶3的比例加入熔融的聚乙二醇4000中,混合均匀,70℃保温,等速滴入12℃~15℃的液体石蜡中,将成形的滴丸沥尽并擦除液体石蜡,即得。
实施例3 滴丸3
取红参40g、丹参45g、玄参35g、麦门冬30g、五味子35g、水蛭8g、全蝎8g、土鳖虫5g、九香虫8g、三七35g、赤芍30g、生龙骨15g、珍珠母8g、远志20g、生黄芪20g、万年青15g和延胡索20g分别粉碎成粗粉,混合在一起获得混合物,分别加入相对于混合物质量8倍量醇浓度为80%的乙醇,提取3次,每次2小时,所得提取液合并,减压回收乙醇,浓缩至1.5g生药/ml,取1BV体积的浓缩液,以1BV/小时的流速过AB-8大孔吸附树脂,静置2小时后,用去离子水以1BV/小时的流速清洗至流出液无色,用10BV醇浓度为70%乙醇以2BV/小时的速度进行洗脱,收集洗脱液,减压回收乙醇,浓缩至浸膏,60℃真空干燥,取出,粉碎成第一粉末,将檀香15g、木香20g、生山楂20g、酸枣仁15g、甘松15g、葛根20g、茯神15g、瓜蒌15g、桂枝20g分别粉碎成粗粉,混合在一起获得混合物,分别加入相对于混合物质量8倍量醇浓度为80%的乙醇回流提取3次,每次2小时,提取液合并,经减压浓缩至0.5g生药/ml,用正丁醇萃取4次,分取正丁醇层,合并,减压浓缩至浸膏,60℃真空干燥,取出,粉碎成第二粉末,将第一粉末和第二粉末混合,按照质量比1∶3的比例加入熔融的聚乙二醇4000中,混合均匀,70℃保温,等速滴入12℃~15℃的液体石蜡中,将成形的滴丸沥尽并擦除液体石蜡,即得。
实施例4 药物毒理学试验
急性毒性实验
本发明中药滴丸制剂临床应用为舌下静脉吸收,而动物实验受限于无法满足动物舌下含服或者舌下静脉连续涂布,因此采用本发明中药滴丸水溶液腹腔注射形式,考察SD大鼠24小时内3次按最大浓度腹腔注射本发明中药滴丸水溶液,动物所产生的急性毒性反应及毒性反应的主要靶器官,为临床急性大剂量用药提供安全性依据。
实验动物:SD大鼠,等级:SPF级,性别:雌雄各半,数量:40只,体重180~220g。
实验药物:本发明实施例1制备的中药滴丸制备成水溶液,将滴丸研碎后,用生理盐水溶解,恒温水浴加热,浓缩成生药浓度0.02g/ml,备用。
动物饲养环境条件:温度20~26℃,湿度40~70%。
给药途径:腹腔注射,给药体积40ml/kg,24小时内给药3次。
动物分组:取检疫合格的SD大鼠称重,按体重随机分为2组,每组动物20只,雌雄各半。
给药:各鼠禁食不禁水,12小时后,给药组按40ml/kg体重腹腔注射本发明中药滴丸水溶液,0.12g/ml,24小时内给药3次,然后连续观察14天。
一般症状观察:观察内容包括饮水、进食,外观体征、一般行为活动。
观察时间:给药后连续观察14天。
观察频率:试验当天给药后1/2、1、2、3、4、6、8h。试验第2天至第14天,每日上午、下午各观察一次。
观察记录:记录毒性反应症状出现、加重、减轻和死亡的时间。
体重:给药后第2天起隔日称量SD大鼠体重。
解剖观察:给药第14天,处死并大体解剖动物,肉眼观察心、肝、脾、肺、肾等主要脏器有无病变,有病变脏器进行病理检查。
实验结果
一般症状观察结果
24小时内3次腹腔注射本发明中药滴丸水溶液后,SD大鼠饮水、进食、外观体征、一般行为活动均正常,观察14天未见SD大鼠死亡。
体重观察结果
给药后SD大鼠活动正常。观察14日内,动物未见死亡,一般状况良好,饮食、二便正常,且外观、皮毛、行为、呼吸均正常,鼻、眼、口腔无异常分泌物,除给药组雄性大鼠给药后第2天体重与对照组比较差异有非常显著性意义外(P<0.01),未见其它明显异常反应。
解剖观察结果
观察结束后处死SD大鼠,大体解剖肉眼观察心、肝、脾、肺、肾等各主要脏器色泽、形状、大小等未见异常。
最大给药量计算
本发明中药滴丸水溶液SD大鼠腹腔注射给药的最大给药量为14.424g/kg,该剂量以临床成人(体重按60kg计)日用剂量为0.3g折算,相当于临床成人用量(0.005g/kg)的2884.8倍,现代药理学认为,动物实验给药为人体给药量的100倍以上,而无明显毒副作用且无迟发毒性反应,即可认为该药无明显毒副作用,因此通过本发明中药制剂急性毒性实验研究,其给药剂量为人体给药剂量的2884.8倍,可以认为其具有很好的安全性。
长期毒性实验研究
考察SD大鼠30内,每日连续2次给药,按最大浓度的0.7倍和0.49倍腹腔注射本发明中药滴丸水溶液后,动物所产生的慢性毒性反应及毒性反应的主要靶器官,为临床长期用药提供安全性依据。
实验动物:同急毒性实验。
实验药物:本发明实施例1的中药滴丸制备成的水溶液,制备方法同急毒性试验,得到相当于生药浓度0.002g/ml、0.0005g/ml,备用。
动物饲养与管理:同急毒性试验。
给药途径:给药途径同急毒性试验,连续给药30天。
动物分组:取检疫合格的SD大鼠称重,按体重随机分为3组,每组动物20只,雌雄各半。
给药:给药方法同急毒性试验,分别给与生理盐水、高剂量、低剂量本发明中药滴丸水溶液。
观察项目与指标:同急毒性实验。
实验结果
一般症状观察结果:每日2次腹腔注射本发明中药滴丸水溶液后,SD大鼠饮水、进食、外观体征、一般行为活动均正常,连续观察30天未见SD大鼠死亡。
体重观察结果:给药后SD大鼠活动正常。观察30日内,动物未见死亡,一般状况良好,饮食、二便正常,且外观、皮毛、行为、呼吸均正常,鼻、眼、口腔无异常分泌物,与对照组比较,未见明显异常反应,差异无统计学差异。
解剖观察结果:观察结束后处死SD大鼠,大体解剖肉眼观察心、肝、脾、肺、肾等各主要脏器色泽、形状、大小等未见异常。
最大给药量计算:本发明中药滴丸水溶液SD大鼠腹腔注射给药的最大给药量为1.4424g/kg、0.3606g/kg,该剂量以临床成人(体重按60kg计)日用剂量为0.3g折算,相当于临床成人用量(0.005g/kg)的1442.4倍、360.6倍,现代药理学认为,动物实验给药连续给药30天,动物无明显毒副作用,亦无明显的蓄积毒性,可以认为其具有很好的安全性。
实施例5 动物试验
动物及药物
健康成年杂种犬,体重12±2kg,雄性;本发明实施例1的中药滴丸1制备成的水溶液,制备成生药浓度为0.09375g/ml溶液,保存备用;戊巴比妥钠(35mg/kg),上海化学试剂厂进口分装。
实验器械
DH-1动物人工呼吸机(型号:DH-1,浙江医科大学医疗仪器实验厂制造,流量:10mL/kg,呼吸频率20次/min,呼吸比1∶2);气管插管及相应的手术器械。
实验方法
造模
用戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔注射麻醉犬,固定,铺巾单,行气管插管术,连接动物人工呼吸机。分离股静脉,插管予生理盐水补液。取胸骨正中切口暴露心脏,剪开心包膜缝至胸壁呈摇篮状,于冠状动脉前降支第二角支处穿线,对照组仅穿线不结扎,缺血组与本发明中药滴丸组行完全结扎术。
动物分组
动物随机分组,即对照组:每天以生理盐水20mL/kg,连续灌胃5d,并于第5日灌胃后2h行假手术;缺血组:每天以生理盐水20mL/kg,灌胃5d,并于第5日灌胃后2h行完全结扎术;发明组:按动物与人体表面积折算,每日给药剂量20mL/kg,相当于原药材给药量为18.75g/10kg/d,连续灌胃5d,并于第5日灌胃后2h行完全结扎术。
CPK及LDH测定
于手术完毕后3h,股静脉抽血3mL,离心,取上清液,用CL-7200全自动生化仪测定CPK及LPH。
SOD及MDA测定
实验结束后处死动物,摘取动物心脏拭干后,剪取结扎区心脏组织,匀浆,离心,取上清液测定,SOD用黄嘌呤氧化酶法测定,MDA用硫代巴比妥酸法测定。
心肌组织病理学检查
实验结束后,摘取动物心脏,经常规石蜡包埋、固定、切片,HE染色,光镜下分析。
统计学处理
全部数据均用单因素方差分析在SPSS16.0统计软件中进行处理,统计结果均用表示。
结果
本发明中药滴丸对CPK和LDH的影响(见表1)。
表1 本发明中药滴丸对CPK和LDH的的影响
组别 | CPK | LDH |
缺血组 | 1103.81±88.79 | 258.39±34.99 |
对照组 | 262.41±87.23* | 62.56±18.81* |
发明组 | 347.63±101.70* | 102.99±27.69* |
注:与缺血组比较,*P<0.05
本发明中药滴丸对CPK和LDH的影响(见表2)。
表2 本发明中药滴丸对SOD活性和MDA含量的影响
组别 | SOD(nU/mgprot) | MDA(nmol/mg) |
缺血组 | 1125.92±89.02 | 22.11±3.62 |
对照组 | 262.29±86.21* | 9.98±2.31* |
本发明中药滴丸组 | 433.47±74.17* | 10.42±1.19* |
心肌组织病理学分析
染色见对照组心肌组织无明显变性、坏死等改变,心肌纤维染色均匀、横纹清晰、心肌间质无炎细胞浸润、无出血、无坏死;心肌缺血组有部分心肌灶性坏死,心肌间质有出血,炎细胞浸润;本发明中药滴丸组示部分心肌纤维波浪状,肌浆分布不均,心肌间质无出血。
结论
通过实验研究得出的结论,可以证实本发明中药滴丸对于心肌缺血有显著改善作用,对于CPK、LDH、SOD、MDA值的调节作用,基本接近正常值,综合分析,其对于心肌缺血具有较好的作用。
实施例6 临床研究
一般资料
选择2014年9月-2015年3月在中医门诊就诊的冠心病心肌缺血中医证属气虚血瘀证患者144例。依照就诊先后顺序,随机分入两组,即治疗组、对照组。治疗组77例,男42例,女35例,年龄44~72岁,平均59.2±12.5岁;对照组67例,男38例,女8例,年龄45~73,平均60.2±9.9岁。两组基线资料比较差异无统计学意义,P>0.05。
西医诊断标准
参照1979年国际心脏病学会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组的报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》明确诊断为冠心病心肌缺血。
中医辨证标准
中医气虚血瘀证按照《中药新药临床研究指导原则(试行)》的辨证标准,主要表现为胸痛胸闷、心悸气短、神疲乏力、面色紫黯、舌质淡紫或紫黯或有瘀斑、脉沉细或结代。
病例纳入标准
符合西医诊断标准和中医气虚血瘀证辨证标准;患者对治疗方案知情同意。
病例排除标准
其他心脏疾病、重度神经官能症、围绝经期症候群、颈椎病等所致胸痛者;合并重度心肺功能不全,重度心律失常,肝、肾、造血系统等严重原发性疾病,精神病患者;对本药过敏以及不符合纳入标准,未按规定用药,无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。
治疗方法
对照组采用常规西药治疗,包括硝酸盐制剂、β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂和小剂量阿司匹林,心绞痛发作时舌下含服硝酸甘油。
治疗组在常规西药治疗基础上,舌下含服本发明实施例1制备的中药滴丸1,6粒/次,1次/日,如症状明显加服1次,如服药两次仍无改善者,去医院就诊。6周后进行疗效分析。
观察指标与方法
心电图观察
治疗前后心电图各导联ST段压低值总和(∑ST)与ST段压低导联数之和(NST)的变化,以评价心肌缺血的改变情况。
左心室功能
采用心脏多普勒彩色超声仪测量计算治疗前后患者左心室舒张末期内径(LVIDd)、左心室射血分数(LVEF)及心排量(CO)的变化,以评价在冠心病心肌缺血状态下左心室结构与功能的改变情况。
临床症状观察
心绞痛、胸闷、心悸、气短、乏力等变化情况。依据《中药新药临床研究指导原则(试行)》进行胸痛、胸闷、心悸、气短、神疲乏力等主症的分级量化(轻、中、重分别计1、2、3分)
疗效标准
以心电图、左心室功能及临床症状变化作为疗效判定的主要依据。参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》、1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会制定的“冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准”和《现代中医心病学》有关标准判定。
心电图疗效标准:显效为心电图恢复至“大致正常”或达到“正常心电图”;有效为相关导联降低的ST段经治疗后回升0.05mV以上,在主要导联T波变浅达到50%以上或由平坦转为直立;无效为心电图与治疗前基本相同。
左室功能参照《实用内科学》心功能不全和左室功能评价标准进行判定。
心绞痛疗效标准:显效为同等劳力程度不引起心绞痛或心绞痛发作次数及硝酸甘油用量减少80%以上;有效为心绞痛发作次数及硝酸甘油用量减少50%~80%;无效为心绞痛发作次数及硝酸甘油用量减少不足50%。症状疗效标准:显效为症状基本或完全消失,积分减少大于等于70%;有效为积分减少大于等于30%;无效为积分减少不足30%。
统计学方法
采用SPSS16.0统计软件进行分析,计量资料用表示,采用t检验,计数资料采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。
结果
心电图疗效和心电图∑ST、NST变化(见表3、表4)
表3 两组患者心电图疗效比较[例(%)]
组别 | 例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效 |
治疗组 | 77 | 47 | 22 | 8 | 89.61* |
对照组 | 67 | 19 | 24 | 24 | 64.18 |
注:与对照组比较,*P<0.05
表4 两组患者心电图∑ST、NST变化比较
注:与本组治疗前比较,*P<0.05;与对照组治疗后比较,#P<0.05
左心室功能变化情况
治疗组和对照组左心室功能异常变化者分别为54、32例。左心室功能疗效见表5,LVIDd、LVEF及CO变化情况见表6。
表5 两组患者左心室功能疗效比较[例(%)]
组别 | 例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效 |
治疗组 | 77 | 33 | 31 | 13 | 83.12 |
对照组 | 67 | 21 | 28 | 18 | 73.13 |
表6 两组患者治疗前后LVIDd、LVEF和CO变化比较
两组临床症状疗效比较(见表7、表8)
表7 两组患者胸痛(心绞痛)疗效比较[例(%)]
表8 两组患者胸闷、心悸、气短、乏力疗效比较[例(%)]
注:与对照组治疗后比较,*P<0.05
结论
通过本发明中药滴丸临床用药观察,其治疗效果明确,与对照组比较,显著优于西药对照药物,对于客观指征的改善,对于主观感受的改善均具有很好的作用。
以上所述,仅是本发明的较佳实施例而已,并非是对本发明作其它形式的限制,任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容,依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型,仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (5)
1.一种治疗心肌缺血的中药滴丸制剂,其特征在于:原料药包括红参、丹参、玄参、麦门冬、五味子、水蛭、全蝎、土鳖虫、九香虫、檀香、木香、生山楂、三七、酸枣仁、甘松、葛根、赤芍、生龙骨、珍珠母、远志、茯神、生黄芪、瓜蒌、桂枝、万年青和延胡索。
2.如权利要求1所述的疗心肌缺血的中药滴丸制剂,其特征在于:各原料药的重量份分别为红参30重量份~40重量份、丹参35重量份~45重量份、玄参25重量份~35重量份、麦门冬20重量份~30重量份、五味子25重量份~35重量份、水蛭3重量份~8重量份、全蝎5重量份~10重量份、土鳖虫3重量份~6重量份、九香虫5重量份~10重量份、檀香10重量份~15重量份、木香15重量份~25重量份、生山楂10重量份~20重量份、三七25重量份~35重量份、酸枣仁20重量份~30重量份、甘松10重量份~15重量份、葛根15重量份~20重量份、赤芍20重量份~30重量份、生龙骨20重量份~35重量份、珍珠母15重量份~25重量份、远志10重量份~20重量份、茯神10重量份~15重量份、生黄芪15重量份~20重量份、瓜蒌10重量份~15重量份、桂枝15重量份~25重量份、万年青10重量份~15重量份和延胡索15重量份~30重量份。
3.如权利要求1或2所述的疗心肌缺血的中药滴丸制剂,其特征在于:各原料药的重量份分别为红参35重量份~40重量份、丹参40重量份~45重量份、玄参30重量份~35重量份、麦门冬25重量份~30重量份、五味子30重量份~35重量份、水蛭5重量份~8重量份、全蝎5重量份~8重量份、土鳖虫3重量份~5重量份、九香虫5重量份~8重量份、檀香10重量份~15重量份、木香15重量份~20重量份、生山楂15重量份~20重量份、三七30重量份~35重量份、酸枣仁20重量份~25重量份、甘松10重量份~15重量份、葛根15重量份~20重量份、赤芍25重量份~30重量份、生龙骨25重量份~30重量份、珍珠母15重量份~20重量份、远志15重量份~20重量份、茯神10重量份~15重量份、生黄芪15重量份~20重量份、瓜蒌10重量份~15重量份、桂枝15重量份~20重量份、万年青10重量份~15重量份和延胡索15重量份~20重量份。
4.如权利要求1至3所述的疗心肌缺血的中药滴丸制剂,其特征在于:各原料药的重量份分别为红参35重量份、丹参40重量份、玄参30重量份、麦门冬25重量份、五味子30重量份、水蛭8重量份、全蝎8重量份、土鳖虫5重量份、九香虫8重量份、檀香10重量份、木香20重量份、生山楂15重量份、三七30重量份、酸枣仁25重量份、甘松10重量份、葛根20重量份、赤芍25重量份、生龙骨30重量份、珍珠母20重量份、远志15重量份、茯神10重量份、生黄芪20重量份、瓜蒌10重量份、桂枝20重量份、万年青15重量份和延胡索20重量份。
5.权利要求1至4所述滴丸剂的制备方法,其特征在于,包括:
第一步,取红参、丹参、玄参、麦门冬、五味子、水蛭、全蝎、土鳖虫、九香虫、三七、赤芍、生龙骨、珍珠母、远志、生黄芪、万年青和延胡索分别粉碎成粗粉,混合在一起获得混合物,分别加入相对于混合物质量8倍量醇浓度为80%的乙醇,提取3次,每次2小时,所得提取液合并,减压回收乙醇,浓缩至1.5g生药/ml,取1BV体积的浓缩液,以1BV/小时的流速过AB-8大孔吸附树脂,静置2小时后,用去离子水以1BV/小时的流速清洗至流出液无色,用10BV醇浓度为70%乙醇以2BV/小时的速度进行洗脱,收集洗脱液,减压回收乙醇,浓缩至浸膏,60℃真空干燥,取出,粉碎成第一粉末;
第二步,将檀香、木香、生山楂、酸枣仁、甘松、葛根、茯神、瓜蒌、桂枝分别粉碎成粗粉,混合在一起获得混合物,分别加入相对于混合物质量8倍量醇浓度为80%的乙醇回流提取3次,每次2小时,提取液合并,经减压浓缩至0.5g生药/ml,用正丁醇萃取2~4次,分取正丁醇层,合并,减压浓缩至浸膏,60℃真空干燥,取出,粉碎成第二粉末;
第三步,将第一粉末和第二粉末混合,按照质量比1∶3的比例加入熔融的聚乙二醇4000中,混合均匀,70℃保温,等速滴入12℃~15℃的液体石蜡中,将成形的滴丸沥尽并擦除液体石蜡,即得。
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