CN105963276A - 一种治疗肿瘤的埃博霉素b聚合物纳米粒制剂及其制备方法 - Google Patents

一种治疗肿瘤的埃博霉素b聚合物纳米粒制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂及其制备方法。该聚合物纳米粒制剂由埃博霉素B、聚合物载体材料和冻干保护剂组成；该纳米粒制剂粒径范围为10～200nm。其制备方法如下：将聚合物载体材料和埃博霉素B的有机溶剂溶液与含有乳化剂的水相按照一定比例混合、匀化、除去有机溶剂、浓缩、过滤除菌、冷冻干燥后得治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂。本发明通过改变聚合物载体材料组成、浓度、除有机溶剂温度等处方工艺参数调节载药量、药物释放速度等特性。本发明制备的治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂缓释效果好，可有效避免埃博霉素B在体内被酯酶快速水解失活，显著延长体内循环时间，提高抗肿瘤活性，降低药物毒性。

Description

一种治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，提供了一种治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂及其制备方法。
背景技术
埃博霉素B系大环内酯类抗肿瘤药物，其抗肿瘤作用机理与紫杉烷相似，为微管解聚抑制剂，可诱导微管蛋白二聚体聚合形成微管，从而起抗肿瘤作用。在抗多药耐药性、抗肿瘤谱、抗肿瘤活性、安全性等方面均优于相同作用机制的紫杉醇。研究显示，埃博霉素B体外抗肿瘤活性高于紫杉醇50～500倍。已完成的多项埃博霉素B治疗卵巢癌、腹膜癌、前列腺癌和乳腺癌等癌症的Ⅱ期临床研究均取得很好结果。但埃博霉素B(结构如式Ⅰ)的内酯环在体内易被酯酶水解开环迅速失活，导致其体内抗肿瘤效果大打折扣，这也是限制其抗肿瘤效果的主要因素之一。因此，研究可以避免埃博霉素B被酯酶水解迅速失活的制剂具有重要意义。
近年来，基于生无可降解载体材料的聚合物纳米粒制剂在抗肿瘤药物传递领域得到研究者广泛的关注，主要包括聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PEG-PLA)、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PEG-PLGA)和聚乙二醇-聚己内酯共聚物(PEG-PCL)等。上述聚合物载体材料均为优良的缓释材料，制备成载药纳米粒后，可缓慢释放药物，避免药物“爆释”至体循环中，可提高药物稳定性并降低毒性；同时由于表面聚乙二醇的亲水性，可避免纳米粒子迅速被内皮网状吞噬系统识别捕获，从而延长药物体内循环时间；此外，由于肿瘤部位血管内皮细胞间隙较大(空隙可达100～780nm)且淋巴清除系统缺失，因此，纳米粒子在肿瘤部位具有高渗透性和滞留效应，即EPR效应(enhanced permeability and retentioneffect)，可使药物被动靶向于肿瘤组织，提高抗肿瘤作用，降低毒副作用。专利CN103585634A和CN102247325A均公开了聚合物纳米粒制剂用于传递抗肿瘤药物的方法。此外，文献也报道了将埃博霉素B与PEG进行化学交联后制备成纳米粒，可一定程度上提高埃博霉素B在血液中稳定性。因此，聚合物纳米粒制剂有望避免埃博霉素B被酯酶水解迅速失活。
虽然聚合物纳米粒制剂在抗肿瘤药物传递方面具有独特的优势，但其制备方法仍是限制其规模化生产的主要因素之一。专利CN1017732234A和CN101972480A是采用薄膜分散法获得胶束溶液，工艺重复性较差；专利CN103585634A采用微流体法将药物和聚合物材料的有机溶剂溶液以0.2mL/min流速注入水相中，制备耗时长，不适于规模化生产；而CN102247325A所制备聚合物纳米粒粒径较大，在50～450nm范围内，无法进行过滤除菌。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂，该制剂具有明显缓释作用，可有效避免埃博霉素B在体内被酯酶水解迅速失活，并可显著延长药物体内循环时间，从而提高抗肿瘤作用。本发明的药物制剂为注射用粉针。
本发明的另一目的是提供一种简单易行、易于规模化生产的治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂的制备方法。
本发明所述的一种治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂，其特征在于，该聚合物纳米粒制剂由埃博霉素B、聚合物载体材料和冻干保护剂组成；该纳米粒制剂粒径范围为10～200nm。
上述的聚合物载体材料为聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇-聚己内酯共聚物、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚己内酯中的一种或一种以上，其中，优选聚乙二醇-聚乳酸共聚物和聚乙二醇-聚己内酯共聚物。
上述的埃博霉素B与聚合物载体材料的重量比在1:4～1:199之间，其中，优选1:15～1:20之间。
本发明所述的一种治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂，通过以下技术方案实现：
一种治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂的制备方法，包括如下步骤：将聚合物载体材料和埃博霉素B的有机溶剂溶液与含有乳化剂的水相按照一定比例混合、匀化、除去有机溶剂、浓缩、过滤除菌、冷冻干燥后得治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂。
上述的有机溶剂为丙酮、乙醇、苯甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿中的一种或一种以上。
上述的乳化剂为聚乙烯醇、泊洛沙姆、磷脂、胆酸钠、白蛋白或聚山梨酯80中的一种。
上述的有机溶剂溶液与水相体积比在1:2～1:20之间，优选1:5～1:10之间。
上述的匀化方法为超声法、高压均质法或微射流法中的一种。
上述的除去有机溶剂方法为减压旋转蒸发法、透析法或切向流过滤法的一种。
上述的超声法制备的具体过程为：将埃博霉素B和聚合物载体材料的有机溶剂溶液，在3000～15000rpm搅拌速度下，加入含有乳化剂的双蒸水溶液中，在0～25℃条件下搅拌0.5～10min，在超声功率100～400W条件下超声2～20min，除去有机溶剂、浓缩、过滤除菌、冷冻干燥后得治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂。
上述的高压均质法制备的具体过程为：将埃博霉素B和聚合物载体材料的有机溶剂溶液，在3000～15000rpm搅拌速度下，加入含有乳化剂的双蒸水溶液中，在0～25℃条件下搅拌0.5～10min，采用高压均质机在压力1000～7000psi条件下，循环1～8次，除去有机溶剂、浓缩、过滤除菌、冷冻干燥后得治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂。
上述的微射流法制备的具体过程为：将埃博霉素B和聚合物载体材料的有机溶剂溶液，在3000～15000rpm搅拌速度下，加入含有乳化剂的双蒸水溶液中，在0～25℃条件下搅拌0.5～10min，采用微射流在压力1000～15000psi条件下，循环1～4次，除去有机溶剂、浓缩、过滤除菌、冷冻干燥后得治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂。
除去有机溶剂后，选用冷冻干燥法制得治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂。冷冻干燥前向埃博霉素B聚合物纳米粒中加入冻干保护剂，所述冻干保护剂为蔗糖、甘露糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、氨基酸、麦芽糖或白蛋白中的一种或几种组合。
本发明的创新点为：
第一，本发明通过改变聚合物载体材料组成、浓度、除有机溶剂温度等处方工艺参数调节载药量、药物释放速度等特性。
第二，本发明制备的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂，集疏水性内核缓释包埋作用和PEG长循环作用于一体，兼具缓释和长循环特性可有效避免酯酶水解作用和RES吞噬作用，显著延长体内作用时间。
第三，本发明制备的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂，粒径在10～200nm范围内，即可实现过滤除菌，又具有被动肿瘤靶向性，可有效提高抗肿瘤作用。
附图说明
图1实施例2制备的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂的粒度分布图。
图2实施例2制备的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂(EPOB NPs)在pH7.4磷酸盐缓冲盐溶液中的药物释放曲线图(37℃，mean±sd，n＝3)。
图3实施例2制备的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂(EPOB NPs)和埃博霉素B(EPOB)在大鼠血浆中降解曲线图(37℃，mean±sd，n＝3)。
图4分别静脉给予大鼠0.1mg/kg实施例2制备的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂(EPOB NPs)和埃博霉素B普通溶液(EPOB)后的体内血药浓度-时间曲线图(mean±sd，n＝6)。
具体实施方式
以下通过具体实施例来对本发明进行更详细的说明，但是本发明的范围并不限于以下实施例。
实施例1
将0.2g埃博霉素B和1.8g PEG-PLA共同溶解于10mL二氯甲烷中作为有机相，0.2g泊洛沙姆188溶解于100mL双蒸水中作为水相，在6000rpm搅拌速度下，将有机相加入水相中，8℃条件下搅拌3min，采用高压均质机在压力6000psi条件下，循环6次；将所得乳液置切向流滤过系统中，膜截留分子量为100kDa，40℃除去有机溶剂和游离药物、浓缩、过滤除菌、冷冻干燥后得治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂。其平均粒径为110.2nm，埃博霉素B载药量为2.3％。
实施例2
将0.2g埃博霉素B和1.8g PEG-PLA共同溶解于10mL二氯甲烷中作为有机相，0.2g泊洛沙姆188溶解于100mL双蒸水中作为水相，在6000rpm搅拌速度下，将有机相加入水相中，8℃条件下搅拌3min，采用高压均质机在压力6000psi条件下，循环6次；将所得乳液置切向流滤过系统中，膜截留分子量为100kDa，20℃除去有机溶剂和游离药物、浓缩、过滤除菌、冷冻干燥后得治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂。其粒度分布图如图1所示，平均粒径为100.2nm，埃博霉素B载药量为7.8％。
实施例3
将0.2g埃博霉素B、1.0g PEG-PLA和0.8g PLA共同溶解于10mL二氯甲烷中作为有机相，0.2g泊洛沙姆188溶解于100mL双蒸水中作为水相，在6000rpm搅拌速度下，将有机相加入水相中，8℃条件下搅拌3min，采用高压均质机在压力6000psi条件下，循环6次；将所得乳液置切向流滤过系统中，膜截留分子量为100kDa，10℃除去有机溶剂和游离药物、浓缩、过滤除菌、冷冻干燥后得治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂。其平均粒径为132.5nm，埃博霉素B载药量为8.9％。
实施例4
将0.4g埃博霉素B和1.6g PEG-PLGA共同溶解于10mL二氯甲烷中作为有机相，0.2g泊洛沙姆188溶解于100mL双蒸水中作为水相，在6000rpm搅拌速度下，将有机相加入水相中，8℃条件下搅拌3min，采用高压均质机在压力5000psi条件下，循环6次；将所得乳液置切向流滤过系统中，膜截留分子量为100kDa，10℃除去有机溶剂和游离药物、浓缩、过滤除菌、冷冻干燥后得治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂。其平均粒径为125.6nm，埃博霉素B载药量为12.1％。
实施例5
将0.4g埃博霉素B和1.6g PEG-PCL共同溶解于10mL二氯甲烷中作为有机相，0.2g泊洛沙姆188溶解于100mL双蒸水中作为水相，在6000rpm搅拌速度下，将有机相加入水相中，8℃条件下搅拌3min，采用高压均质机在压力5000psi条件下，循环6次；将所得乳液置切向流滤过系统中，膜截留分子量为100kDa，10℃除去有机溶剂和游离药物、浓缩、过滤除菌、冷冻干燥后得治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂。其平均粒径为121.3nm，埃博霉素B载药量为15.7％。
实施例6
埃博霉素B聚合物纳米粒制剂体外释放实验：
采用动态透析法，将1mL埃博霉素B聚合物纳米粒制剂(5mg/mL，按照本实施例2方法制得)置透析袋(截留分子量3000Da)中，将透析袋置含有100mLpH7.4磷酸缓冲盐溶液的烧杯中，于37℃条件下恒温搅拌，转速为50rpm，于一定时间取0.5mL释放，并补充相同体积空白释放介质。采用高效液相色谱法测定释放介质中埃博霉素B浓度，并计算累积释放量。所得药物释放曲线如图2所示。
实施例7
埃博霉素B聚合物纳米粒制剂血浆中稳定性实验：
分别取20μL埃博霉素B聚合物纳米粒制剂(5mg/mL，按照本实施例2方法制得)和20μL埃博霉素B甲醇溶液(5mg/mL)，分别加入至37℃孵育的5mL新鲜大鼠空白血浆中，涡旋振荡混匀后，置37℃水浴孵育，分别于1，2，3，4，6，8和12h取100μL血浆，加入400μL乙腈，涡旋振荡10min，12000rpm离心10min，取上清液，采用高效液相色谱法测定上清液中药物浓度，计算埃博霉素B剩余百分量。埃博霉素B降解曲线如图3所示。
实施例8
埃博霉素B聚合物纳米粒制剂大鼠血浆药动学实验：
采用平行对照试验法，12只SD大鼠，雌性，200±20g，江南大学实验动物中心提供，随机分成两组，每组6只，实验前禁食一夜。分别于尾静脉注射给予埃博霉素B聚合物纳米粒制剂(按照本实施例2方法制得)和埃博霉素普通注射液(自制)，给药剂量为0.1mg/kg。分别于给药前(零时)，5min，30min，45min，1h，2h，3h，4h，6h，8h，12h，24h和36h于眼眶取血0.3ml，置预先肝素化的1.5ml尖底离心试管中，4000rpm离心10min，取上层血浆于-80℃保存待测。测定时，精密吸取100μL血浆样品，精密加入20μL苯海拉明甲醇溶液为内标，涡旋振荡1min，加入200μL乙腈，涡旋振荡10min，12000rpm离心10min，取上清液，采用超高效液相-串联质谱法测定上清液中药物浓度，计算埃博霉素B血浆浓度，并绘制平均血药浓度-时间曲线，如图4所示。

Claims (8)

1.一种治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂，其特征在于，该聚合物纳米粒制剂由埃博霉素B、聚合物载体材料和冻干保护剂组成；该纳米粒制剂粒径范围为10～200nm。
2.根据权利要求1所述的治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂，其特征在于，聚合物载体材料为聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇-聚己内酯共聚物、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚己内酯中的一种或一种以上，优选聚乙二醇-聚乳酸共聚物和聚乙二醇-聚己内酯共聚物。
3.根据权利要求1所述的治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂，其特征在于，埃博霉素B与聚合物载体材料的重量比在1:4～1:199之间，优选1:15～1:20之间。
4.根据权利要求1所述的治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将聚合物载体材料和埃博霉素B的有机溶剂溶液与含有乳化剂的水相按照一定比例混合、匀化、除去有机溶剂、浓缩、过滤除菌、冷冻干燥后得治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂。
所述有机溶剂为丙酮、乙醇、苯甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿中的一种或一种以上。
所述乳化剂为聚乙烯醇、泊洛沙姆、磷脂、胆酸钠、白蛋白或聚山梨酯80中的一种。
所述有机溶剂溶液与水相体积比在1:2～1:20之间，优选1:5～1:10之间。
所述匀化方法为超声法、高压均质法或微射流法中的一种。
所述除去有机溶剂方法为减压旋转蒸发法、透析法或切向流过滤法的一种。
5.根据权利要求4所述的治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂的制备方法，其特征在于，所述超声法制备的具体过程为：将埃博霉素B和聚合物载体材料的有机溶剂溶液，在3000～15000rpm搅拌速度下，加入含有乳化剂的双蒸水溶液中，在0～25℃条件下搅拌0.5～10min，在超声功率100～400W条件下超声2～20min，除去有机溶剂、浓缩、过滤除菌、冷冻干燥后得治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂。
6.根据权利要求4所述的治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂的制备方法，其特征在于，所述高压均质法制备的具体过程为：将埃博霉素B和聚合物载体材料的有机溶剂溶液，在3000～15000rpm搅拌速度下，加入含有乳化剂的双蒸水溶液中，在0～25℃条件下搅拌0.5～10min，采用高压均质机在压力1000～7000psi条件下，循环1～8次，除去有机溶剂、浓缩、过滤除菌、冷冻干燥后得治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂。
7.根据权利要求4所述的治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂的制备方法，其特征在于，所述的微射流法制备的具体过程为：将埃博霉素B和聚合物载体材料的有机溶剂溶液，在3000～15000rpm搅拌速度下，加入含有乳化剂的双蒸水溶液中，在0～25℃条件下搅拌0.5～10min，采用微射流在压力1000～15000psi条件下，循环1～4次，除去有机溶剂、浓缩、过滤除菌、冷冻干燥后得治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂。
8.根据权利要求4～7任一所述的治疗肿瘤的埃博霉素B聚合物纳米粒制剂的制备方法，其特征在于，冷冻干燥前向埃博霉素B聚合物纳米粒中加入冻干保护剂，所述冻干保护剂为蔗糖、甘露糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、氨基酸、麦芽糖或白蛋白中的一种或几种组合。
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