CN105924641B - 一种硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物及其制备方法和应用,所述硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物是由硫酸羟基氯喹与聚谷氨酸按照1:(1‑6)的重量比发生酯化反应形成的聚合物。该硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物在用于治疗盘状红斑狼疮及系统性红斑狼疮疾病中的应用。本发明将聚谷氨酸与硫酸羟基氯喹进行交联得到硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物,对硫酸羟基氯喹的羟基进行修饰,改变其原有的某些理化性质,并提高了药物活性,增强其疗效,减少其副作用,提高药物的缓释作用,减少患者的服药频次;用于治疗盘状红斑狼疮及系统性红斑狼疮疾病时,聚谷氨酸在较缓慢的降解过程中能护送药物抵达目的病灶部位,达到精准治疗的目的具有一定的临床应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及技术领域,具体是涉及一种硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物及其制备方法和应用。
背景技术
硫酸羟基氯喹,药品,主要成分是2-4-(7-氯-4-喹啉基)氨基戊基乙氨基-乙醇硫酸盐。为薄膜衣片,除去包衣后显白色或类白色。用于治疗盘状红斑狼疮及系统性红斑狼疮。
硫酸羟基氯喹在长期治疗时可能发生下列反应,但不同化合物的不良反应其及类型和发生率可能有所不同。(1)中枢神经系统反应:兴奋、神经过敏、情绪改变、梦魇、精神病、头痛、头昏、眩晕、耳鸣、眼球震颤、神经性耳聋、惊厥、共济失调。(2)神经肌肉反应:眼外肌麻痹、骨骼肌软弱、深肌腱反射消失或减退。(3)眼反应:①睫状体:调节障碍,伴视觉模糊的症状。该反应具剂量相关性,停药后可逆转。②角膜:一过性水肿、点状至线状混浊、角膜敏感度减小。常见可逆性伴或不伴症状(视觉模糊,在光线周围出现光晕、畏光)的角膜改变。角膜沉着可能早在开始治疗后3周即已出现。羟氯喹角膜改变及视觉副反应的发生率似比氯喹低得多。③视网膜:黄斑水肿、萎缩,异常色素沉着[轻度色素小点出现"牛眼(bull's-eye)"外观],中心凹反射消失,在暴露于明亮光线(光应激试验)之后黄斑恢复时间增加,在黄斑、黄斑旁及周围视网膜区对红光的视网膜阈提高。其他眼底改变包括视神经乳头苍白和萎缩,视网膜小动脉变细,视网膜周围细颗粒状色素紊乱以及晚期出现凸出型脉络膜。④视野缺损:中心周围或中心旁盲点、中心盲点伴视敏度下降、罕见视野狭窄。归因于视网膜病变的最常见的视觉症状是:阅读及视物困难(遗漏词、字母或部分物体),畏光,远距视觉模糊,中心或周围视野有区域消失或变黑,闪光及划线。视网膜病变似具有剂量相关性,在每日1次治疗数月(罕见)至数年时出现;少数病例在抗疟药治疗停止后数年报道。用4-氨基喹啉化合物治疗疟疾每周给药1次,长期应用未见视网膜病变。视网膜改变患者可能有视觉症状或者没有症状(伴或不伴视野改变),罕见不伴视网膜明显改变的视觉盲点或视野缺损。视网膜病变即使停药后仍会进展。有许多患者早期的视网膜病变(黄斑色素沉着,有时伴中心、视野缺损)在治疗中止后完全消失或缓解。对红色视标出现中心、旁盲点(有时称:前黄斑病变)是早期视网膜机能障碍的征兆,停药后通常是可逆的。少数视网膜改变的病例,据报道发生在仅接受羟氯喹的患者,通常包括在定期眼科检查中发现的视网膜色素沉着改变,某些病例也存在视野缺损,已报道1例延迟性视网膜病变伴随视觉缺失,发生在停用羟氯喹后。(5)皮肤反应:头发变白、脱发、瘙痒、皮肤及粘膜色素沉着、皮疹(荨麻疹、麻疹样、苔藓样、斑丘疹、紫癜、离心形环形红斑和剥脱性皮炎)。(6)血液学反应:如再生障碍性贫血、粒细胞缺乏、白细胞减少,血小板减少,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏的个体发生溶血。(7)肠胃道反应:食欲不振、恶心、呕吐、腹泻及腹部痛性痉挛。(8)其他:体重减轻,倦怠,卟啉症恶化或加速以及非光敏性牛皮癣。局部报道罕见心肌病变,其与羟氯喹的关系尚不明确。
药物的化学结构修饰是基于药物原有的基本化学结构,仅对其中某些官能团进行化学修饰,通过修饰可能会改变原有的理化性质,在临床应用上有极其重要的作用。药物在研究和应用的过程中,常会出现一些影响药物发挥应有的作用和影响药物应用的因素。如药代动力学性质不理想而影响药物的吸收,导致生物利用度低,或由于化学结构的特点引起代谢速度过快或过慢等情况;也会由于药物作用的特异性不高,产生毒副作用;还有一些其他原因,如化学稳定性差、溶解性能差、有不良的气味或味道、对机体产生刺激性或疼痛等。这就需要对药物的化学结构进行修饰,以克服上述缺点,提高药物的活性和增强疗效。
γ-聚谷氨酸是一种氨基酸聚合物,在自然界或人体内能生物降解成内源性物质谷氨酸,不易产生蓄积和毒副作用。在临床领域应用较多,能够准确递送药物至指定组织,是一种理想的药物载体,所以将γ-聚谷氨酸与硫酸羟基氯喹进行交联得到无副作用的药物具有一定的临床应用价值。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物及其制备方法和应用。
本发明的技术方案是:
一种硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物,是由硫酸羟基氯喹与聚谷氨酸按照1:(1-6)的重量比发生酯化反应形成的聚合物。
进一步地,所述硫酸羟基氯喹的羟基与聚谷氨酸的羧基发生酯化反应结合形成的。
进一步地,所述聚合物中硫酸羟基氯喹的含量在14.28-50%(重量比)范围内。
进一步地,所述聚谷氨酸的分子量为30000-50000。
进一步地,所述的聚谷氨酸为γ-聚谷氨酸。
一种硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物,其制备方法为:
(1)按1:(1-6)的重量比称取硫酸羟基氯喹与聚谷氨酸,备用;
(2)将聚谷氨酸溶于去离子水中,磁力搅拌,形成1-3mg/ml的聚谷氨酸水溶液;
(3)将硫酸羟基氯喹溶于去离子水中,磁力搅拌,形成1-3mg/ml的硫酸羟基氯喹水溶液;
(4)将聚谷氨酸水溶液置于反应容器中,再将反应容器置于65-80℃的热水浴中至恒温,然后向反应容器中加入硫酸羟基氯喹水溶液,以质量浓度为85-90%的浓硫酸溶液作为催化剂,浓硫酸的加入量为所述合液的质量的5-12%,进行反应,先在65-80℃的热水浴中反应5-10min,然后在调节热水浴温度至85-90℃至反应完全;
(5)反应结束后向反应液中加入去离子水,静置分层,弃去上层清液,将底物洗涤,干燥,得到硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物。
一种硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物在用于治疗盘状红斑狼疮及系统性红斑狼疮疾病中的应用。
本发明的有益效果是:本发明将聚谷氨酸与硫酸羟基氯喹进行交联得到硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物,对硫酸羟基氯喹的羟基进行修饰,改变其原有的某些理化性质,,并提高了药物活性,增强其疗效,减少其副作用,提高药物的缓释作用,减少患者的服药频次;用于治疗盘状红斑狼疮及系统性红斑狼疮疾病时,聚谷氨酸在较缓慢的降解过程中能护送药物抵达目的病灶部位,达到精准治疗的目的具有一定的临床应用价值。
具体实施方式
实施例1:
一种硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物,是由硫酸羟基氯喹与聚谷氨酸按照1:1的重量比发生酯化反应形成的聚合物。所述硫酸羟基氯喹的羟基与聚谷氨酸的羧基发生酯化反应结合形成的。所述聚合物中硫酸羟基氯喹的含量在50%(重量比)范围内。所述聚谷氨酸的分子量为30000。所述的聚谷氨酸为γ-聚谷氨酸。
该硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物的制备方法为:
(1)按1:1的重量比称取硫酸羟基氯喹与聚谷氨酸,备用;
(2)将聚谷氨酸溶于去离子水中,磁力搅拌,形成1mg/ml的聚谷氨酸水溶液;
(3)将硫酸羟基氯喹溶于去离子水中,磁力搅拌,形成1mg/ml的硫酸羟基氯喹水溶液;
(4)将聚谷氨酸水溶液置于反应容器中,再将反应容器置于65℃的热水浴中至恒温,然后向反应容器中加入硫酸羟基氯喹水溶液,以质量浓度为85%的浓硫酸溶液作为催化剂,浓硫酸的加入量为所述合液的质量的5%,进行反应,先在65℃的热水浴中反应5min,然后在调节热水浴温度至85℃至反应完全;
(5)反应结束后向反应液中加入去离子水,静置分层,弃去上层清液,将底物洗涤,干燥,得到硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物。
将该硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物在用于治疗盘状红斑狼疮及系统性红斑狼疮疾病中的应用,疗效显著,副作用小。
实施例2:
一种硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物,是由硫酸羟基氯喹与聚谷氨酸按照1:3.5的重量比发生酯化反应形成的聚合物。所述硫酸羟基氯喹的羟基与聚谷氨酸的羧基发生酯化反应结合形成的。所述聚合物中硫酸羟基氯喹的含量在22.22%(重量比)范围内。所述聚谷氨酸的分子量为40000。所述的聚谷氨酸为γ-聚谷氨酸。
该硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物的制备方法为:
(1)按1:4.5的重量比称取硫酸羟基氯喹与聚谷氨酸,备用;
(2)将聚谷氨酸溶于去离子水中,磁力搅拌,形成2mg/ml的聚谷氨酸水溶液;
(3)将硫酸羟基氯喹溶于去离子水中,磁力搅拌,形成2mg/ml的硫酸羟基氯喹水溶液;
(4)将聚谷氨酸水溶液置于反应容器中,再将反应容器置于72.5℃的热水浴中至恒温,然后向反应容器中加入硫酸羟基氯喹水溶液,以质量浓度为87.5%的浓硫酸溶液作为催化剂,浓硫酸的加入量为所述合液的质量的8.5%,进行反应,先在72.5℃的热水浴中反应7.5min,然后在调节热水浴温度至87.5℃至反应完全;
(5)反应结束后向反应液中加入去离子水,静置分层,弃去上层清液,将底物洗涤,干燥,得到硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物。
将该硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物在用于治疗盘状红斑狼疮及系统性红斑狼疮疾病中的应用,疗效显著,副作用小。
实施例3:
一种硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物,是由硫酸羟基氯喹与聚谷氨酸按照1:6的重量比发生酯化反应形成的聚合物。所述硫酸羟基氯喹的羟基与聚谷氨酸的羧基发生酯化反应结合形成的。所述聚合物中硫酸羟基氯喹的含量在14.28%(重量比)范围内。所述聚谷氨酸的分子量为50000。所述的聚谷氨酸为γ-聚谷氨酸。
该硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物的制备方法为:
(1)按1:6的重量比称取硫酸羟基氯喹与聚谷氨酸,备用;
(2)将聚谷氨酸溶于去离子水中,磁力搅拌,形成3mg/ml的聚谷氨酸水溶液;
(3)将硫酸羟基氯喹溶于去离子水中,磁力搅拌,形成3mg/ml的硫酸羟基氯喹水溶液;
(4)将聚谷氨酸水溶液置于反应容器中,再将反应容器置于80℃的热水浴中至恒温,然后向反应容器中加入硫酸羟基氯喹水溶液,以质量浓度为90%的浓硫酸溶液作为催化剂,浓硫酸的加入量为所述合液的质量的12%,进行反应,先在80℃的热水浴中反应10min,然后在调节热水浴温度至90℃至反应完全;
(5)反应结束后向反应液中加入去离子水,静置分层,弃去上层清液,将底物洗涤,干燥,得到硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物。
将该硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物在用于治疗盘状红斑狼疮及系统性红斑狼疮疾病中的应用,疗效显著,副作用小。
药物治疗实验:
本发明硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物对系统性红斑狼疮MRL/lpr小鼠的影响。
1.实验动物:8周龄健康雌性昆明小鼠20只,8周龄系统性红斑狼疮(SLE)MRL/lpr雌性小鼠60只,由广东省医学实验动物中心提供。
2.实验药物
(1)本发明实施例1、实施例2制备得到的药物组合物;
(2)硫酸羟基氯喹。
3.实验方法
8周龄健康雌性昆明小鼠20只为空白对照组,将100只的8周龄系统性红斑狼疮(SLE)MRL/lpr雌性小鼠按体重随机分为5组,每组20只,分别为空白对照组、SLE小鼠模型组、本发明实施例1组、本发明实施例2组、本发明实施例3组和阳性对照组。
所有小鼠适应性饲养一周后,各组大鼠按如下剂量灌胃给予相应的受试物:本发明实施例1组、本发明实施例2组、本发明实施例3组分别相应灌入各实施例制备的聚合物3.0g/kg;阳性对照组灌胃3.0g/kg的硫酸羟基氯喹,空白对照组与SLE小鼠模型组均以等体积的蒸馏水灌胃。
所有试验组每天给药1次,连续给药20天,于给药结束时取血备用,摘取脾脏。
4.实验方法和结果
4.1本发明药物组合物对SLE小鼠T淋巴细胞亚群的影响
PBS液的制备:称取8.5gNaCl,0.2gKCl,2.85gNa2HPO4·12H2O和0.27gKH2PO4,用1L双蒸水定容后即得;
红细胞裂解液的制备:称取tris20.594g溶于500-700ml蒸馏水中,再用1MHCl调pH7.65至1L,配制成tris溶液;再将0.83%NH4Cl与tris溶液按9:1比例混合后即得;
脾细胞单细胞悬液的制备:把各组小鼠的脾脏放入盛有冷PBS液的培养皿中清洗,在玻璃匀浆器中加入3mlPBS研磨,再用200目不锈钢网过滤,把脾匀浆液离心以转速1500rpm/min离心10分钟,弃上清液,并加入红细胞裂解液2.5ml,混匀,静置5分钟后再加入PBS液2ml终止裂解反应,再以1500rpm/min离心10分钟,弃去上清液,用PBS洗三次后加入PBS,在荧光显微镜下计算细胞数。以上的操作均需在冰上。
用以上脾细胞单细胞悬液,计细胞数后,把细胞浓度调整为5×106cells/ml。每一组取其中一只小鼠脾细胞样本做亚群分析,把已调整浓度的小鼠脾细胞样本加入流式细胞分析专用管,每只小鼠脾细胞样本制备两管,每管加入样本100μl。
在含有样品专用管的第一管加5μl抗小鼠荧光标记单克隆抗体CD3(FITC)和3μl抗小鼠荧光标记单克隆抗体CD4(PE),第二管加5μlCD3(FITC)和3μl抗小鼠荧光标记单克隆抗体CD8(PE)。室温闭光孵育30min,各管加入500μl鞘液,振荡混匀。进行上机分析。实验结果见表1。
表1本发明对SLE小鼠T淋巴细胞亚群的影响
组别 | CD3+CD4+(%) | CD3+CD8+(%) |
空白对照组 | 15.4 | 4.1 |
SLE小鼠模型组 | 11.5 | 7.5 |
本发明实施例1组 | 13.6 | 4.9 |
本发明实施例2组 | 14.2 | 4.6 |
本发明实施例3组 | 14.9 | 4.5 |
阳性对照组 | 12.6 | 5.2 |
由表1可知,与空白对照组对比,SLE小鼠模型组CD3+CD4+淋巴细胞水平显著下降,SLE小鼠模型组CD3+CD8+淋巴细胞水平显著上升。与SLE模型组对比,本发明聚合物和阳性对照组都能使SLE小鼠CD3+CD4+T淋巴细胞显著上升,使CD3+CD8+T淋巴细胞显著下降,其中实施例3组聚合物的效果较好。而CD3+CD4+淋巴细胞是辅助性T细胞(Th),CD3+CD8+淋巴细胞主要起抑制性调节作用,故表明,本发明的聚合物能够纠正SLE小鼠T细胞亚群的失衡状态。
4.2本发明聚合物对血清IL-10、抗ds-DNA抗体含量的影响
按试剂盒操作说明操作方法,采用IL-10、抗ds-DNA抗体试剂盒(上海柯丰生物试剂有限公司),测定各组小鼠血清IL-10、抗ds-DNA抗体的含量,实验结果见表2。
表2本发明对SLE小鼠血清IL-10、抗ds-DNA抗体含量的影响
组别 | ⅠL-10(p/ml) | 抗ds-DNA抗体(OD) |
空白对照组 | 255±66.4 | 0.08±0.02 |
SLE小鼠模型组 | 580±88.9 | 1.46±0.34 |
本发明实施例1组 | 325±78.2 | 0.68±0.25 |
本发明实施例2组 | 318±96.2 | 0.59±0.33 |
本发明实施例3组 | 312±71.6 | 0.55±0.41 |
阳性对照组 | 356±95.3 | 0.75±0.34 |
注:与空白对照组比较,*P<0.05,**P<0.01;与SLE模型组比较,#P<0.05,##P<0.01;与阳性对照组比较,△P<0.05。
由表2可知,与空白对照组相比,SLE模型小鼠的IL-10和抗ds-DNA抗体水平明显升高;与SLE模型组相比,本发明聚合物治疗的SLE小鼠血清IL-10和抗ds-DNA抗体水平含量显著降低,其中实施例2组和实施例3组效果极为显著且优于阳性对照组,实施例3组尤为显著。这表明,本发明的聚合物对于SLE小鼠治疗效果显著。
以上述依据本发明的理想实施例为启示,通过上述的说明内容,相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内,进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容,必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
Claims (2)
1.一种硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物,其特征在于,是由硫酸羟基氯喹与聚谷氨酸按照1:(1-6)的重量比发生酯化反应形成的聚合物;
所述聚合物是由硫酸羟基氯喹的羟基与聚谷氨酸的羧基发生酯化反应结合形成的;
所述聚合物中硫酸羟基氯喹的含量在14.28-50%(重量比)范围内;
所述聚谷氨酸的分子量为30000-50000;
所述的聚谷氨酸为γ-聚谷氨酸;
所述的一种硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物的制备方法为:
(1)按1:(1-6)的重量比称取硫酸羟基氯喹与聚谷氨酸,备用;
(2)将聚谷氨酸溶于去离子水中,磁力搅拌,形成1-3mg/ml的聚谷氨酸水溶液;
(3)将硫酸羟基氯喹溶于去离子水中,磁力搅拌,形成1-3mg/ml的硫酸羟基氯喹水溶液;
(4)将聚谷氨酸水溶液置于反应容器中,再将反应容器置于65-80℃的热水浴中至恒温,然后向反应容器中加入硫酸羟基氯喹水溶液,以浓硫酸溶液作为催化剂,进行反应,先在65-80℃的热水浴中反应5-10min,然后再调节热水浴温度至85-90℃至反应完全;
(5)反应结束后向反应液中加入去离子水,静置分层,弃去上层清液,将底物洗涤,干燥,得到硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物。
2.根据权利要求1所述的一种硫酸羟基氯喹聚谷氨酸聚合物在用于制备治疗盘状红斑狼疮及系统性红斑狼疮疾病药物中的应用。
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