CN105911012A - 栀子药材近红外定量分析模型及建立方法、栀子药材的检测方法及检测标准 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及近红外技术分析检测领域，具体涉及栀子药材近红外定量分析模型及建立方法、栀子药材的检测方法及检测标准。本发明引入近红外光谱技术作为栀子药材实时放行的检测方法，与传统方法相比，建立的定量快速检测方法及实时放行标准能更快速、绿色的判断栀子药材的质量，确定药材是否能够流通到后续生产环节，满足了实际生产中快速、环保、高效的要求，具有较好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及近红外技术分析检测领域，特别涉及栀子药材近红外定量分析模型及建立方法、栀子药材的检测方法及检测标准。
背景技术
栀子药材为茜草科植物栀子Gardenia jasminoides Ellis的干燥成熟果实，主要含有环烯醚萜类、有机酸类和色素类成分，具有泻火除烦，清热利湿，凉血解毒；外用消肿止痛等功效。栀子性味苦寒，微酸，入心、肝、肺、胃经，是著名的清热去火常用中药，是中药制药常用的原料药材。
栀子药材来源广泛，因产地，采收季节、加工方式、贮藏条件的不同造成药材质量存在较大差异，直接影响中药制剂成品质量稳定性。原药材是中药产品的源头，对中药材质量进行控制，从源头上保证药材品质，从而为药品的最终质量提供保证，因此有必要建立一种快速的、绿色的检测方法对药材质量进行评价和控制。
目前，未见近红外光谱技术用于栀子药材多指标同时检测的相关文献报道，因此提供栀子药材质量指标快速定量分析方法具有重要意义和前景。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种栀子药材近红外定量分析模型及建立方法、栀子药材的检测方法及检测标准。本发明引入近红外光谱技术作为栀子药材实时放行的检测方法，与传统方法相比，建立的定量快速检测方法及实时放行标准能更快速、绿色的判断栀子药材的质量，确定药材是否能够流通到后续生产环节，满足了实际生产中快速、环保、高效的要求。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了栀子药材近红外定量分析模型的建立方法，包括如下步骤：
步骤1：获得栀子药材待测样品的近红外光谱；
步骤2：对步骤1获得的近红外光谱进行预处理；
步骤3：以水分含量、浸出物含量、有效成分含量作为栀子药材的关键质量控制指标，确定最佳光谱波段；
步骤4：建立所述栀子药材的关键质量控制指标与步骤2获得的近红外光谱数据之间的定量校正模型。
在本发明的一些具体实施方案中，所述有效成分含量选自栀子苷含量、京尼平甘酸含量或京尼平龙胆二糖苷含量。
在本发明的一些具体实施方案中，步骤2中所述预处理包括：
以栀子水分含量为指标建立定量校正模型过程中光谱预处理方法采用1stderivative with smoothing；
以栀子药材浸出物含量为指标建立定量校正模型过程中最佳光谱预处理方法为原始光谱；
以栀子苷含量为指标建立的定量校正模型建立过程中光谱预处理方法采用smoothing平滑；
以京尼平甘酸含量为指标建立的定量校正模型中最佳光谱预处理方法为2stderivative with smoothing；
以京尼平龙胆二糖苷含量为指标建立的定量校正模型中最佳光谱预处理方法为1st derivative。
在本发明的一些具体实施方案中，步骤3中所述最佳光谱波段包括：以水分含量为指标建模的最佳波段为1100～1900nm，以浸出物含量为指标建立的模型最佳波段为1100～2300nm，以栀子苷含量为指标建模的最佳波段为1450～2000nm，以京尼平甘酸含量为指标建模的最佳波段为1100～2300nm，以京尼平龙胆二糖苷含量为指标建模的最佳波段为1100～1350nm。
在本发明的一些具体实施方案中，步骤1中所述近红外光谱采集参数为：光谱范围1100nm～2300nm，波长增量2nm，扫描平均次数300；检测方法为透射，所述样品采集3张光谱，取平均光谱值作为样品的近红外光谱图。
在本发明的一些具体实施方案中，通过Unscrambles软件的三维空间分布值(Influence)和线性相关性(correlation)两个统计量来对照剔除。
在本发明的一些具体实施方案中，步骤3中水分含量采用中国药典2010版附录IXH第一法测定；浸出物含量采用中国药典2010版附录XA醇溶性浸出物测定法(溶剂为乙醇)测定；有效成分含量采用高效液相色谱法测定。
NIRS技术是一种二次分析方法，通过采集大量具有代表性的样本数据，借助化学计量学算法，从光谱中提取出与样品物质成分相关的信息，建立定量校正模型，并对未知样品进行预测，达到快速检测的目的。近红外光谱技术已成为近年来应用最广、发展最快的过程分析技术之一，尤其是在工业化生产的大批量分析和过程分析上具有独特优势。随着制药产业的发展，国内中药制药企业越来越多地认识到过程分析技术对中药制药过程控制的重要性，并将近红外技术应用与中药制药的各个领域，已陆续应用于药材鉴别、药材质量分析、中药生产过程质量控制等生产过程的在线检测等。本研究采用近红外光谱技术建立栀子药材多指标快速定量检测方法，建立药材合格标准，通过栀子药材质量的控制，保证最终药品的质量安全、均一、稳定。
本发明还提供了所述的建立方法获得的栀子药材近红外定量分析模型。
本发明还提供了栀子药材多指标快速检测方法，包括如下步骤：
步骤1：根据权利要求1至7任一项所述的建立方法获得栀子药材近红外定量分析模型；
步骤2：取步骤1所述栀子药材近红外定量分析模型测定待测样品的关键质量控制指标，当水分含量≤8.5％，浸出物含量≥40％，栀子苷含量≥1.8％，京尼平龙胆二糖苷含量≥0.8％，京尼平甘酸≥0.08％时，则判断所述待测样品为合格。
本发明还提供了栀子药材的检测标准，当水分含量≤8.5％，浸出物含量≥40％，栀子苷含量≥1.8％，京尼平龙胆二糖苷含量≥0.8％，京尼平甘酸≥0.08％时，则判断所述待测样品为合格。
本发明将近红外光谱技术引入到栀子药材质量控制中，实现对药材各控制指标的同时快速检测，在生产中起到了控制生产源头的作用，并且缩短了检测时间，节约了检测成本，提高了生产效率和经济效益，保证栀子中药品种质量的均一性和稳定性。采用本发明方法能够快速的判断栀子药材的质量是否符合质量标准要求，实现对栀子药材整体质量的快速无损的评价。本发明方法可以快速无损同时检测栀子药材中水分含量、浸出物含量、栀子苷含量，能够判断未知栀子药材是否符合规定的质量标准要求，是否能够达到放行标准。同时本发明还为栀子药材有效成分的实时放行检测在中药质量控制领域的推广和应用提供一种新的思路和参考。
本发明提供一种栀子药材多指标快速检测方法。采集栀子药材样本，离线检测药材中水分、醇溶性浸出物、栀子苷含量、京尼平甘酸含量、京尼平龙胆双糖苷含量，同时采集栀子药材各个样本近红外光谱图，通过样本异常点的剔除，光谱预处理方法及最佳建模波段优化，建立近红外光谱信息与5个离线指标数据之间的定量校正模型，获得5个指标快速检测方法。本发明引入近红外光谱技术作为栀子药材实时放行的检测方法，与传统方法相比，建立的定量快速检测方法及实时放行标准能更快速、绿色的判断栀子药材的质量，检测过程不需要使用有机试剂，较环保；这种方法也是无损的，无需取样直接使用近红外在线扫描样本，通过模型直接计算出含量值。确定药材是否能够流通到后续生产环节，满足了实际生产中快速、环保、高效的要求，具有较好的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1示混合对照和样品HPLC色谱图；其中，1-京尼平苷酸、2-京尼平龙胆双糖苷、3-栀子苷；
图2示实施例1所描述的栀子药材粉末近红外原始吸收光谱图；
图3示实施例1所描述栀子药材水分含量实测值与近红外预测值的相关图；
图4示实施例1所描述栀子药材醇溶性浸出物含量实测值与近红外预测值的相关图；
图5示实施例1所描述栀子药材栀子苷含量实测值与近红外预测值的相关图；
图6示实施例1所描述栀子药材京尼平甘酸含量实测值与近红外预测值的相关图；
图7示实施例1所描述的栀子药材中京尼平龙胆双糖苷含量实测值与近红外预测值的相关图；
图8示实施例1所描述的栀子药材中水分含量实测值与近红外预测值的柱状比较图；
图9示实施例1所描述的栀子药材中醇溶性浸出物含量实测值与近红外预测值的柱状比较图；
图10示实施例1所描述的栀子药材中栀子苷含量实测值与近红外预测值的柱状比较图；
图11示实施例1所描述的栀子药材中京尼平苷酸含量实测值与近红外预测值的柱状比较图；
图12示实施例1所描述的栀子药材中京尼平龙胆双糖苷含量实测值与近红外预测值的柱状比较图。
具体实施方式
本发明公开了一种栀子药材近红外定量分析模型及建立方法、栀子药材的检测方法及检测标准，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明所要解决的技术问题在于提供了一种引入近红外光谱技术建立栀子药材多指标快速定量检测方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种采用近红外光谱技术快速、无损检测栀子药材的方法，其特征在于包括药材水分测定、浸出物含量测定、栀子苷含量测定步骤中的至少一项：
(1)不同产地栀子样本采集。采集多批次不同产地栀子药材，经粉碎后，过80目筛，得到粒度均匀的栀子药材粉末。采集栀子药材样本共200个样本，去除异常批次后随机选择150个样本作为校正集样本，用于快速检测模型的建立，40个样本作为未知样本，作为验证集，用于模型预测能力的验证。
(2)栀子药材近红外光谱采集方法。精密称取栀子药材粉末，置于称量瓶中，保持粉末表面平整，采用便携式AOTF-近红外光谱仪自带的旋转测样方式，采集样品的漫反射近红外光谱图，近红外光谱采集有关参数设置：光谱范围1100nm-2300nm，波长增量2nm，扫描平均次数300；检测方法为透射，每个样品采集3张光谱，取平均光谱值作为样品的近红外光谱图。
(3)栀子药材质控指标的测定。选取水分含量、浸出物含量、栀子苷含量测定作为栀子药材的关键质量控制指标，水分采用中国药典2010版附录IX H第一法测定，浸出物采用中国药典2010版附录XA醇溶性浸出物测定法(溶剂为乙醇)测定，栀子苷、京尼平甘酸、京尼平龙胆二糖苷含量测定方法采用高效液相色谱法测定。
(4)建模过程异常点剔除。建模过程中有两种异常点，一种是与建模样品集中其他样品比较，该样品组方浓度比较极端，这种样品的存在，会使校正集中组方浓度范围分布不均匀；另一种异常点是通过模型得到的预测值与离线检测的实际值有较大误差，针对这种误差通过Unscrambles软件的三维空间分布值(Influence)和线性相关性(correlation)这两个统计量来对照剔除。
(5)近红外光谱的预处理方法。对步骤(2)采集到的近红外光谱经过步骤(4)异常点剔除后的样本近红外光谱进行光谱预处理方法选择。由于近红外光谱采集过程中样品的状态、光的散射、仪器的误差、环境的改变等因素带来的干扰，光谱中通常会包含一些与待测样品性质无关的信息，导致近红外光谱的基线出现漂移，影响建模效果。为了提高建模效果，建模时对原始光谱进行预处理是非常必要的，预处理的方法有平滑、微分、标准法、中心化、基线校正、多元散射校正等，其中平滑能够减少随机噪声，提高光谱的信噪比；微分则可以消除基线漂移，克服谱带重叠、强化谱带特征，是常用的预处理方法，微分又分为一阶微分和二阶微分，一阶微分可以去除同波长无关的漂移，二阶微分可以去除同波长线性相关的漂移；中心化能够去除常数项，使其均值为零。本研究建模前对近红外原始光谱数据分别进行smoothing平滑、Mean center、1st derivative、1st derivative with smoothing、2st derivative、2st derivative with smoothing预处理等方法对原始光谱进行预处理。具体如下：
①以栀子水分含量为指标建立定量校正模型过程中光谱预处理方法采用1stderivative with smoothing；
②以栀子药材浸出物含量为指标建立定量校正模型过程中最佳光谱预处理方法为原始光谱；
③以栀子苷含量为指标建立的定量校正模型建立过程中光谱预处理方法采用smoothing平滑；
④以京尼平甘酸含量为指标建立的定量校正模型中最佳光谱预处理方法为2stderivative with smoothing；
⑤以京尼平龙胆二糖苷含量为指标建立的定量校正模型中最佳光谱预处理方法为1st derivative。
(6)建模最佳光谱波段的选择。对光谱预处理方法进行优化后，继续对光谱最佳建模波段进行选择，选择结果是以水分含量为指标建模的最佳波段为1100-1900nm，以浸出物含量为指标建立的模型最佳波段为1100-2300nm，以栀子苷含量为指标建模的最佳波段为1450-2000nm，以京尼平甘酸含量为指标建模的最佳波段为1100-2300nm，以京尼平龙胆二糖苷含量为指标建模的最佳波段为1100-1350nm，最佳波段确定以后采用化学计量学原件对栀子药材样本近红外光谱信息与各质量指标离线检测值进行关联，采用偏最小二乘法(PLS1)建立近红外光谱与各指控指标之间的定量校正模型。
(7)模型性能评价指标。在最佳的光谱预处理方法基础上，选择合适的建模波段，采用偏最小二乘法(PLS1)分别建立水分含量、浸出物含量、栀子苷含量、京尼平甘酸含量、京尼平龙胆二糖苷含量5个质量指标与近红外光谱数据之间的定量校正模型。以校正及内部交叉验证模型相关系数(R2)，校正及内部交互验证均方根验证误差(RMSEC、RMSECV)为指标进行模型优化，以外部预测结果与检测值的相关系数(R2)、预测误差均方根(RMSEP)、预测相对偏差(RSEP)作为模型对未知样品预测效果评价指标。当值R2约接近1，RMSECV越小，说明模型的性能越好，RSEP越小说明模型预测能力越好，当RSEP小于5％时模型具有较好的预测能力，能够满足栀子药材实时放行检测的目的。
(8)定量模型的验证。使用(1)中所选的验证集样本对(7)形成的定量校正模型进行验证，采用与校正集建模时相同的处理方法对验证集样本进行处理后，导入到已经建立的模型中，快速预测出水分含量、浸出物含量、栀子苷含量、京尼平甘酸含量、京尼平龙胆二糖苷5个指标的含量预测值，并采用离线检测方法获得上述5个指标的含量检测值，计算预测值与检测值之间的相对误差，判断模型的性能。
(9)栀子药材质量实时放行标准的建立。使用上述方法建立的3个近红外定量模型来测定未知栀子药材中的各质量指标的含量，当水分含量小于等于8.5％，浸出物含量大于等于40％，栀子苷含量大于等于1.8％时，则判断该栀子药材为合格样品，符合原药材质量要求，可以投入生产使用。
本发明的另一个目的是提供上述方法在栀子药材多指标快速检测中的应用。
本发明将近红外光谱技术引入到栀子药材质量控制中，实现对药材各控制指标的同时快速检测，在生产中起到了控制生产源头的作用，并且缩短了检测时间，节约了检测成本，提高了生产效率和经济效益，保证栀子中药品种质量的均一性和稳定性。采用本发明方法能够快速的判断栀子药材的质量是否符合质量标准要求，实现对栀子药材整体质量的快速无损的评价。本发明方法可以快速无损同时检测栀子药材中水分含量、浸出物含量、栀子苷含量，能够判断未知栀子药材是否符合规定的质量标准要求，是否能够达到放行标准。同时本发明还为栀子药材有效成分的实时放行检测在中药质量控制领域的推广和应用提供一种新的思路和参考。
本发明提供的栀子药材近红外定量分析模型及建立方法、栀子药材的检测方法及检测标准中所用原料及试剂均可由市场购得。本发明所使用的主要设备如下：近红外光谱仪型号为Luminar 5030型AOTF近红外光谱分析仪，生产厂家为美国Brimrose公司。高效液相色谱仪型号为U3000型高效液相色谱仪，Ultimate Mate 3000型检测器，生产厂家为美国Cohesive Technologies公司。电子天平型号为ME104E型电子天平，生产厂家为梅特勒-托利多仪器有限公司。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
(1)栀子药材粉末近红外光谱采集
精密称取上述栀子药材粉末3g置称量瓶中，保持粉末表面平整，采用漫反射采集方法采集粉末近红外光谱，近红外光谱采集有关参数设置：采集光谱范围1100nm-2300nm，波长增量2nm，扫描平均次数300；检测方法为漫反射，每个样品采集3张光谱，取平均光谱值作为样品的近红外光谱图。所述栀子药材粉末近红外光谱原始吸收光谱图见附图1。
(2)栀子药材各质量指标检测方法
①栀子药材水分含量测定方法
选取不同产地栀子药材200份，粉碎过80目筛，得到粒度较均匀的栀子药材粉末，备用。按照中国药典2010年版附录IX H水分测定法中第一法(烘干法)对200份栀子药材粉末进行水分含量测定，获得栀子样本水分检测值。具体操作步骤如下：
取栀子药材粉末4g(M1)，平铺于干燥至恒重的扁形称量瓶(M0)中，厚度5mm，精密称定，打开瓶盖在105℃干燥5小时，将瓶盖盖好，移置干燥器中，冷却30分钟，精密称定，再105℃继续干燥1小时，冷却，称重(M2)，至连续两次称重的差异不超过5mg为止。根据减失的重量，计算栀子药材中的含水量(％)。
水分含量(％)＝(M0+M1-M2))/M1*100％
②栀子药材浸出物含量测定方法
取栀子药材供试品约3g，精密称定得重量(M1)，置250ml的锥形瓶中，精密加乙醇100ml，密塞，称定重量，静置1小时后，连接回流冷凝管，加热至沸腾，并保持微沸1小时。放冷后，取下锥形瓶，密塞，再称定重量，用水补足减失的重量，摇匀，用干燥滤器滤过，精密量取滤液25ml，置已干燥至恒重的蒸发皿(M0)中、在水浴上蒸干后，于105℃干燥3小时，置干燥器中冷却30分钟，迅速精密称定重量(M2)。除另有规定外，以干燥品计算供试品中醇溶性浸出物的含量(％)。
浸出物含量(％)＝(M2-M0)*4/M1*(1-水分％)*100％
③栀子药材栀子苷、京尼平甘酸、京尼平龙胆二糖苷含量测定方法
供试品溶液的制备
取栀子粉末(过80目筛)0.5g，精密称定，置于锥形瓶中，精密加入50％甲醇25mL，称定重量，超声处理40min，放冷，补足失重，摇匀，过滤。取续滤液1mL于5mL的容量瓶中，用50％甲醇稀释、定容至刻度，12000rpm离心，取上清液，即得供试品溶液。
色谱条件
色谱柱：C18(kromasil,250×4.6mm)，流动相：乙腈(A)-0.1％磷酸溶液(B)，洗脱梯度：0min，5％(A)，10min，10％(A)，20min，18％(A)，50min，；流速：1mL/min；柱温：30℃；DAD检测器，检测波长：238nm；进样量10μl。
混合对照和样品的HPLC色谱图见图1。
对照品溶液的制备
分别精密称量栀子苷14.012mg、京尼平苷龙胆双糖苷2.502mg、京尼平苷酸0.160mg，置25mL容量瓶中，加50％甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀后及得质量浓度分别为560.48μg·mL-1、100.08μg·mL-1、6.40μg·mL-1混合对照品溶液。
线性关系考察
分别精密称取栀子苷50mg、京尼平苷龙胆双糖苷5mg、京尼平苷酸1mg，置25mL量瓶中，加50％甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得混合对照品溶液。对混合对照品进行0，2.5，5，10，20，40倍稀释，分别精密吸取上述对照品溶液各10uL，注入高效液相色谱仪，测定，以对照品质量浓度(mg·L-1)为横坐标(X)，峰面积为纵坐标(Y)，绘制标准曲线。栀子苷回归方程Y＝4.521X-8.715，r＝0.999，线性范围50–2000μg·mL-1；京尼平苷龙胆双糖苷Y＝3.987X-3.451，r＝0.9999，线性范围5-200μg·mL-1；京尼平苷酸回归方程Y＝3.190X-7.623，r＝1，线性范围1-40μg·mL-1。
(3)建模过程异常点的剔除
定量校正建模建立之前对采集样本中的异常点进行剔除，建模过程中有两种异常点，一种是与建模样品集中其他样品比较，该样品组方浓度比较极端，这种样品的存在，会使校正集中组方浓度范围分布不均匀，因此影响模型预测的准确性。另一种异常点是通过模型得到的预测值与离线检测的实际值有较大误差，针对这种误差Unscrambles软件通过三维空间分布值(Influence)和线性相关性(correlation)这两个统计量来对照剔除。
(4)近红外光谱预处理方法选择
为了提高建模效果，建模时对原始光谱进行预处理是非常必要的，预处理的方法有平滑、微分、中心化、微分结合平滑等光谱预处理方法来消除由于近红外光谱采集过程中样品的状态、光的散射、仪器的误差、环境的改变等因素带来的干扰，光谱中通常会包含一些与待测样品性质无关的信息，导致近红外光谱的基线出现漂移。光谱预处理方法优化结果见表1-表5。
表1光谱预处理方法的选择(水分)
表1是以水分为指标，采用不同的光谱预处理方法建立的模型参数比较，结果可以看出当预处理方法为1st derivative with smoothing时建立的模型校正集和交互验证集的相关系数为0.971454、0.970682，最接近1，RMSEC、RMSECV值均最低，说明当预处理方法为1st derivative with smoothing时建立的模型效果较好。
表2光谱预处理方法的选择(醇溶性浸出物)
表2是以醇溶性浸出物为指标，采用不同的光谱预处理方法建立的模型参数比较，结果可以看出当采用原始近红外光谱建立的模型校正集和交互验证集的相关系数为0.955514、0.955687，最接近1，RMSEC、RMSECV值均最低，说明当采用近红外原始光谱建立的模型效果较好。
表3光谱预处理方法的选择(栀子苷)
表3是以栀子苷为指标，采用不同的光谱预处理方法建立的模型参数比较，结果可以看出当预处理方法为smoothing平滑(7点)时建立的模型校正集和交互验证集的相关系数为0.978644、0.979945，最接近1，RMSEC、RMSECV值均最低，说明当光谱预处理方法选择smoothing平滑(7点)时建立的模型效果较好。
表4光谱预处理方法的选择(京尼平甘酸)
表4是以京尼平甘酸为指标，采用不同的光谱预处理方法建立的模型参数比较，结果可以看出当预处理方法为2st derivative with smoothing时建立的模型校正集和交互验证集的相关系数为0.968475、0.970155，最接近1，RMSEC、RMSECV值均最低，说明当光谱预处理方法选择2st derivative with smoothing时建立的模型效果较好。
表5光谱预处理方法的选择(京尼平龙胆二糖苷)
表5是以京尼平龙胆二糖苷为指标，采用不同的光谱预处理方法建立的模型参数比较，结果可以看出当预处理方法为1st derivative(一阶微分)时建立的模型校正集和交互验证集的相关系数为0.960412、0.963542，最接近1，RMSEC、RMSECV值均最低，说明当光谱预处理方法选择1st derivative(一阶微分)时建立的模型效果较好。
(5)建模过程最佳光谱波段的选择
波段的选择是对光谱数据拆分一种方法，尽管建模方法能够以近红外光谱全波长的信息建模，但由于全波中会包含大量无效信息，不仅延长了计算时间，还降低了有效信息率；合适的建模波段选择可以减少无效信息干扰，提高模型精度。水分指标选取1100-1900nm特征波段下的近红外光谱信息，醇溶性浸出物选择1100-2300nm特征波段下的近红外光谱信息，以栀子苷含量为指标选择1450-2000nm特征波段下的近红外光谱信息，以京尼平甘酸为最佳建模波段选择1100-1350nm；以京尼平龙胆二糖苷为指标建立定量校正模型时最佳光谱预处理最佳建模波段为1100-1350nm，利用化学计量学软件与已知各指标成分实验值进行关联，采用偏最小二乘法建立近红外光谱与标准含量之间的定量校正模型。
不同波段选择结果见表6～表10。
表6不同光谱波段的选择(水分)
表6是以水分为指标，近红外光谱预处理方法采用1st derivative withsmoothing时，采用不同光谱波段建立的模型参数比较，结果可以看出当选择1100-1900nm波段建模时建立的模型校正集和交互验证集的相关系数为0.982921、0.976577，最接近1，RMSEC、RMSECV值均最低，说明当近红外光谱波段选择1100-1900nm时建立的模型效果较好。
表7不同光谱波段的选择(醇溶性浸出物)
表7是以醇溶性浸出物为指标，近红外光谱采用原始光谱时，不同光谱波段建立的模型参数比较，结果可以看出当选择1100-2300nm波段建模时建立的模型校正集和交互验证集的相关系数为0.955514、0.955687，最接近1，RMSEC、RMSECV值均最低，说明当近红外光谱波段选择1100-2300nm时建立的模型效果较好。
表8不同光谱波段的选择(栀子苷)
表8是以栀子苷为指标，近红外光谱预处理方法采用smoothing平滑(7点)时，不同光谱波段建立的模型参数比较，结果可以看出当选择1100-1450nm波段建模时建立的模型校正集和交互验证集的相关系数为0.984565、0.987408，最接近1，RMSEC、RMSECV值均最低，说明当近红外光谱波段选择1100-1450nm时建立的模型效果较好。
表9不同光谱波段的选择(京尼平甘酸)
表9是以京尼平甘酸为指标，近红外光谱预处理方法采用2st derivative withsmoothing时，不同光谱波段建立的模型参数比较，结果可以看出当选择1100-1350nm波段建模时建立的模型校正集和交互验证集的相关系数为0.976206、0.976545，最接近1，RMSEC、RMSECV值均最低，说明当近红外光谱波段选择1100-1350nm时建立的模型效果较好。
表10不同光谱波段的选择(京尼平龙胆二糖苷)
表10是以京尼平龙胆二糖苷为指标，近红外光谱预处理方法采用1stderivative(一阶微分)时，不同光谱波段建立的模型参数比较，结果可以看出当选择1100-1350nm波段建模时建立的模型校正集和交互验证集的相关系数为0.974969、0.963542，最接近1，RMSEC、RMSECV值均最低，说明当近红外光谱波段选择1100-1350nm时建立的模型效果较好。
(6)栀子药材各质量控制指标定量校正模型建立
运用偏最小二乘法(PLS)建立栀子药材中5个质量指标的近红外定量分析模型。模型建立前对校正集样本进行异常点的剔除，提高模型精度，同时对原始光谱进行光谱预处理方法筛选用于消除仪器背景或漂移对光谱信号的影响，选择最佳的光谱波段进行建模，用于减少计算量，缩短建模时间。选择最佳光谱预处理方法及最佳建模波段后一交互验证误差均方根为指标，应用留一交互验证法确定建偏最小二乘法建模的最佳主成分数。
(7)200个栀子样本在剔除异常点后，从中随机选择149-162个样本作为5个指标建立模型的校正集，35-43个样本作为验证集用于模型预测能力的验证。定量校正模型以校正及内部交叉验证模型相关系数(R2)，校正及内部交互验证均方根验证误差(RMSEC、RMSECV)为指标进行模型优化，以外部预测结果与检测值的相关系数(R2)、预测误差均方根(RMSEP)、预测相对偏差(RSEP)作为模型对未知样品预测效果评价指标。当值R2约接近1，RMSECV越小，说明模型的性能越好，RSEP越小说明模型预测能力越好，当RSEP小于5％时模型具有较好的预测能力，能够满足栀子实时放行检测的目的。
(8)校正模型的验证
随机选择的30-40个栀子药材样本对定量校正模型进行预测准确性验证，采用与校正集相同的光谱预处理方法、最佳波段后的光谱数据导入定量校正模型中，快速测定栀子药材中水分、醇溶性浸出物、栀子苷、京尼平苷酸、京尼平龙胆双糖苷的含量，并验证模型的性能。
(9)最终确定各质控指标的最优建模条件。以栀子药材水分含量为指标建立定量校正模型时光谱预处理方法选择1st derivative with smoothing方法，最佳建模波段为1100-1900nm；以醇溶性浸出物为指标建立定量校正模型时光谱最佳预处理方法为原始光谱，最佳建模波段为1100-2300nm；以栀子苷含量为指标建立的定量校正模型最佳光谱预处理方法选择smoothing平滑，最佳建模波段为1100-1450nm；以京尼平甘酸为指标建立定量校正模型时光谱预处理方法选择2st derivative with smoothing，最佳建模波段为1100-1350nm；京尼平龙胆二糖苷为指标建立定量校正模型时最佳光谱预处理方法选择1stderivative，最佳建模波段为1100-1350nm。
表11为5个指标的近红外光谱建立定量校正模型结果参数比较，可以看出，5个指标建立的定量校正模型校正集和交互验证集的相关系数均在0.95以上，RMSEC、RMSECV值均在0.5以下，说明所建模型效果较优，适用性较好。水分含量的实测值和预测值之间的相关图见图2；醇溶性浸出物含量的实测值和预测值之间的相关图见图3；栀子苷含量的实测值和预测值之间的相关图见图4；京尼平甘酸的实测值和预测值之间的相关图见图5；京尼平龙胆二糖苷含量的实测值和预测值之间的相关图见图6。
表11栀子药材质量指标含量定量校正模型参数
(10)定量校正模型的验证
随机选择的30-40个栀子药材样本对5个定量校正模型进行模型预测能力验证，水分含量的实测值和近红外预测值的柱状比较图见图7；浸出物含量的实测值和近红外预测值的柱状比较图见图8；栀子苷含量的实测值和近红外预测值的柱状比较图见图9；京尼平龙胆二糖苷含量的实测值和近红外预测值的柱状比较图见图10；京尼平甘酸含量的实测值和近红外预测值的柱状比较图见图11；由图可以看出各指标含量预测值与实测值非常接近。
表12定量校正模型对未知样品的预测效果
表12为5个指标近红外定量校正模型的对未知样本的预测结果汇总，表12可以看出5个质量指标近红外定量校正模型预测相关参数均在0.98以上，RMSEP均低于0.2，说明模型稳定性较好。表13-表17可以看出个指标定量校正模型RSEP均低于5％，说明建立的5个定量校正模型具有较好的预测能力和预测精度。
表13近红外模型预测值与离线检测值相对偏差(水分)
表13可以看出以水分为指标建立的定量校正模型对37个外部未知栀子药材中水分含量的预测结果，预测值与离线检测值的相对偏差均值为3.68％，说明建立的定量校正模型具有较好的预测能力和预测精度。
表14近红外模型预测值与离线检测值相对偏差(醇溶性浸出物)
表14可以看出以醇溶性浸出物为指标建立的定量校正模型对37个外部未知栀子药材中醇溶性浸出物量的预测结果，预测值与离线检测值的相对偏差均值为2.34％，说明建立的定量校正模型具有较好的预测能力和预测精度。表15近红外模型预测值与离线检测值相对偏差(栀子苷)
表15可以看出以栀子苷为指标建立的定量校正模型对37个外部未知栀子药材中醇溶性浸出物量的预测结果，预测值与离线检测值的相对偏差均值为1.98％，说明建立的定量校正模型具有较好的预测能力和预测精度。
表16近红外模型预测值与离线检测值相对偏差(京尼平甘酸)
表16可以看出以京尼平甘酸为指标建立的定量校正模型对37个外部未知栀子药材中醇溶性浸出物量的预测结果，预测值与离线检测值的相对偏差均值为2.66％，说明建立的定量校正模型具有较好的预测能力和预测精度。
表17近红外模型预测值与离线检测值相对偏差(京尼平甘龙胆二糖苷)
表17可以看出以京尼平甘龙胆二糖苷为指标建立的定量校正模型对37个外部未知栀子药材中醇溶性浸出物量的预测结果，预测值与离线检测值的相对偏差均值为1.53％，说明建立的定量校正模型具有较好的预测能力和预测精度。
(11)引入近红外光谱技术建立的栀子药材定量校正模型建立的栀子药材5个指标的实时放行标准如下：水分含量≤8.5％，浸出物含量≥40％，栀子苷含量≥1.8％，京尼平龙胆二糖苷含量≥0.8％，京尼平甘酸≥0.08％时可以判断栀子药材为合格药材，符合质量标准要求，可以用于制药过程。
本发明提出一种栀子药材5个指标快速检测方法。结果表明引入近红外光谱分析技术可以同时对栀子药材中水分、浸出物、栀子苷含量、京尼平龙胆二糖苷含量、京尼平甘酸含量进行快速无损绿色检测。本方法绿色环保、不使用有机试剂，提高了生产效率和经济效益，为栀子药材的控制提供了一种新的方法。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.栀子药材近红外定量分析模型的建立方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：获得栀子药材待测样品的近红外光谱；
步骤2：对步骤1获得的近红外光谱进行预处理；
步骤3：以水分含量、浸出物含量、有效成分含量作为栀子药材的关键质量控制指标，确定最佳光谱波段；
步骤4：建立所述栀子药材的关键质量控制指标与步骤2获得的近红外光谱数据之间的定量校正模型。
2.根据权利要求1所述的建立方法，其特征在于，所述有效成分含量选自栀子苷含量、京尼平甘酸含量或京尼平龙胆二糖苷含量。
3.根据权利要求2所述的建立方法，其特征在于，步骤2中所述预处理包括：
以栀子水分含量为指标建立定量校正模型过程中光谱预处理方法采用1stderivative with smoothing；
以栀子药材浸出物含量为指标建立定量校正模型过程中最佳光谱预处理方法为原始光谱；
以栀子苷含量为指标建立的定量校正模型建立过程中光谱预处理方法采用smoothing平滑；
以京尼平甘酸含量为指标建立的定量校正模型中最佳光谱预处理方法为2stderivative with smoothing；
以京尼平龙胆二糖苷含量为指标建立的定量校正模型中最佳光谱预处理方法为1stderivative。
4.根据权利要求1至3任一项所述的建立方法，其特征在于，步骤3中所述最佳光谱波段包括：以水分含量为指标建模的最佳波段为1100～1900nm，以浸出物含量为指标建立的模型最佳波段为1100～2300nm，以栀子苷含量为指标建模的最佳波段为1450～2000nm，以京尼平甘酸含量为指标建模的最佳波段为1100～2300nm，以京尼平龙胆二糖苷含量为指标建模的最佳波段为1100～1350nm。
5.根据权利要求1至4任一项所述的建立方法，其特征在于，步骤1中所述近红外光谱采集参数为：光谱范围1100nm～2300nm，波长增量2nm，扫描平均次数300；检测方法为透射，所述样品采集3张光谱，取平均光谱值作为样品的近红外光谱图。
6.根据权利要求1至5任一项所述的建立方法，其特征在于，通过Unscrambles软件的三维空间分布值(Influence)和线性相关性(correlation)两个统计量来对照剔除点。
7.根据权利要求1至6任一项所述的建立方法，其特征在于，步骤3中水分含量采用中国药典2010版附录IX H第一法测定；浸出物含量采用中国药典2010版附录XA醇溶性浸出物测定法(溶剂为乙醇)测定；有效成分含量采用高效液相色谱法测定。
8.根据权利要求1至7任一项所述的建立方法获得的栀子药材近红外定量分析模型。
9.栀子药材多指标快速检测方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：根据权利要求1至7任一项所述的建立方法获得栀子药材近红外定量分析模型；
步骤2：取步骤1所述栀子药材近红外定量分析模型测定待测样品的关键质量控制指标，当水分含量≤8.5％，浸出物含量≥40％，栀子苷含量≥1.8％，京尼平龙胆二糖苷含量≥0.8％，京尼平甘酸≥0.08％时，则判断所述待测样品为合格。
10.栀子药材的检测标准，其特征在于，当水分含量≤8.5％，浸出物含量≥40％，栀子苷含量≥1.8％，京尼平龙胆二糖苷含量≥0.8％，京尼平甘酸≥0.08％时，则判断所述待测样品为合格。
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