CN105906573A

CN105906573A - 一种替吡嘧啶中间体的制备方法

Info

Publication number: CN105906573A
Application number: CN201510980016.8A
Authority: CN
Inventors: 袁金桥; 田文宇; 王玲; 刘芳洁
Original assignee: HARVEST (HUNAN) PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: HARVEST (HUNAN) PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2015-12-23
Filing date: 2015-12-23
Publication date: 2016-08-31

Abstract

本发明提供一种替吡嘧啶中间体的制备方法,即6-(氯甲基)-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮的制备方法，以6-甲基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮为起始原料，在化合物5位进行碘取代后进行6位上的还原、氯化等反应，得到目标产物。本发明工艺稳定，收率较高，成本较低，适合工业化生产。

Description

一种替吡嘧啶中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种替吡嘧啶中间体的制备方法。

背景技术

式I化合物5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮，通用名替吡嘧啶(Tipiracil)，是一种胸苷磷酸化酶抑制剂。替吡嘧啶盐酸盐与曲氟尿苷(Trifluridine)组成的复方制剂由日本企业大鹏药业(TaihoPharma)研究开发，已被日本厚生劳动省和美国FDA批准用于治疗难治性转移性结直肠癌，商品名为Lonsurf，用于治疗其他各种实体瘤如胃癌的应用已在进行临床研究。

替吡嘧啶的化合物PCT专利申请WO9630346由大鹏药业于1996年提出，目前该化合物唯一有文献公开报道的合成路线即载于该族专利。根据美国专利文档US5744475，该合成路线为：

可见化合物IV，即6-(氯甲基)-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮，是替吡嘧啶合成路线中的关键中间体/起始物料。有关化合物IV的合成，目前公开报道的合成路线见于文献(Nucleosides,NucleotidesandNucleicAcids,2005,24(5-7):367-373)：

上述合成路线中，化合物V和化合物IV在大多数有机溶剂中溶解性均很差，导致产物提纯不便，后处理过程复杂，导致总体收率仅为18％，进而造成合成制备成本高昂，在进行工业放大生产时尤其突出。

发明内容

本发明目的是寻找建立一条收率较高、成本较低、适宜工业化生产的6-(氯甲基)-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物IV)合成路线。

本发明的技术方案如下：

步骤1：以化合物VII(6-甲基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮)为起始原料，化合物VII在有机溶剂A中加入氧化剂，在合适温度下反应得到化合物VI；

步骤2：化合物VI在有机溶剂B中加入碘化试剂，在合适温度下反应得到化合物VI′；

步骤3：化合物VI′在有机溶剂C中加入还原剂，在合适温度下反应得到得化合物V′；

步骤4：化合物V′在有机溶剂D中加入氯化试剂，在合适温度下反应得化合物IV′；

步骤5：化合物IV′在有机溶剂E中加入还原剂，在合适温度下反应得化合物IV。

所述制备方法的反应路线如下所示：

本发明的创造性在于：

1、本发明公开的合成路线中，化合物VII在通过氧化反应得到化合物VI后，首先在5位进行碘代反应得到化合物VI′，然后再进行6位醛基的还原和氯代，此路线中间体化合物V′和化合物IV′的溶解性显著高于原路线中的化合物V和化合物IV，简化了操作、提高了收率。

2、尽管反应步骤有增加，但从6-甲基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮即化合物VII出发制备目标化合物IV的总收率达到了33％，接近文献报道的原合成路线收率18％的两倍。

3、本发明公开的合成路线工艺稳定，目标产物质量提升明显，生产成本显著降低，适合于工业生产。

具体实施方式

以下将结合实施例来具体说明本发明，但本发明的内容并非局限于具体实施例，凡基于本发明所述的技术均属于本发明的组成部分。

本发明中，室温默认为25℃。

本发明中，未对转速进行明确限定的搅拌均为常规的搅拌方式，转速为100～300转每分钟。

本发明所用原料均为市售工业级产品。

步骤1：

实施例1：

室温下，将1000mL冰乙酸及150g二氧化硒先后加入到三口瓶中，于搅拌下将125g化合物VII加入到三口瓶中，之后控温至115℃回流反应5h。反应完毕后抽滤，将滤饼加入400mL纯化水，于95℃下回流打浆1h，抽滤后浓缩至干燥，再次向其中加入400mL纯化水，室温下打浆1h后抽滤，滤饼依次用纯化水和无水乙醇洗涤，鼓风干燥后得淡黄色固体(化合物VI)90g，收率68％。

步骤2：

实施例2：

在室温环境下，将80g化合物VI和500mL冰乙酸先后加入到三口瓶中，缓速加入碘化钾/碘酸钾(摩尔比5:1)358g，温和搅拌反应4h。反应完毕后抽滤，滤饼依次用纯化水和乙醚洗涤至少3次，鼓风干燥后得黄色固体132g，即化合物VI′，收率87％。

步骤3：

实施例3：

在室温环境下，将1000mL乙醇和100g化合物VI′先后加入到三口瓶中，以低温水浴控温在5～10℃范围内，将50g硼氢化钠匀速加入到三口瓶中，1h缓慢升温至室温后继续反应2h。反应完成后，向反应混合物中滴加盐酸，调节pH至2左右后减压蒸馏去除溶剂。在溶剂去除完毕后，加入适量纯化水搅拌打浆1h后抽滤，滤饼依次用纯化水、乙醚洗涤，鼓风干燥后得黄白色固体84g，即化合物V′，收率84％。

步骤4：

实施例4：

在室温环境下，将600mL四氢呋喃和60g化合物V′先后加入到三口瓶中，在搅拌下先后将14g吡啶和350g氯化亚砜匀速滴加到反应液中。在氯化亚砜加入完毕后水浴加热到65～70℃回流反应4h，待反应物冷却至室温后抽滤，滤饼用四氢呋喃搅拌打浆1h，再次过滤后将滤饼鼓风干燥，得黄色固体53.9g，即化合物IV′，收率84％。

步骤5：

实施例5：

在室温环境下，将500mL四氢呋喃和50g化合物IV′先后加入到三口瓶中，充分搅拌后用氮气置换3次，使用乙醇液氮浴控温在-80～-75℃范围内，在确保气密的条件下缓速加入80mL正丁基锂正己烷溶液(2.5M)，保持温度搅拌反应2h，之后逐渐升至室温反应1h。使用适量饱和氯化铵溶液淬灭反应，再使用甲基叔丁基醚进行萃取，使用纯化水反复洗涤后再以无水乙醇洗涤，鼓风干燥后得黄白色固体21.8g，即化合物IV，收率78％。

Claims

1.一种6-(氯甲基)-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮的制备方法，包括以下步骤：

1)以6-甲基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮为起始原料，在有机溶剂A中加入氧化剂，在合适温度下反应得到化合物VI；

2)化合物VI在有机溶剂B中加入碘化试剂，在合适温度下反应得到化合物VI′；

3)化合物VI′在有机溶剂C中加入还原剂，在合适温度下反应得到得化合物V′；

4)化合物V′在有机溶剂D中加入氯化试剂，在合适温度下反应得化合物IV′；

5)化合物IV′在有机溶剂E中加入还原剂，在合适温度下反应得到目标产物。

2.根据权利要求1所述的6-(氯甲基)-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂A选自四甲基乙二胺、丙酮、冰乙酸、1,4-二氧六环，更优选冰乙酸；所述有机溶剂B选自甲醇、乙醇、冰乙酸、异丙醇，更优选冰乙酸；所述有机溶剂C选自甲醇、乙醇、异丙醇，更优选乙醇；所述有机溶剂D选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯，更优选四氢呋喃；所述有机溶剂E选自乙醇、乙醚、四氢呋喃，更优选四氢呋喃。

3.根据权利要求1所述的6-(氯甲基)-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮的制备方法，其特征在于，步骤1中的氧化剂选自二氧化硒；更优选的，二氧化硒与6-甲基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮的重量比为1:1～1.5:1。

4.根据权利要求1所述的6-(氯甲基)-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮的制备方法，其特征在于，步骤1所述合适温度范围为90～120℃，更优选115℃；步骤2所述合适的温度范围是15～40℃，更优选20～25℃；步骤3所述合适的温度范围是0～30℃，更优选5～15℃；步骤4所述合适的温度范围是55～80℃，更优选65～70℃；步骤5所述合适的温度范围是-85～-65℃，更优选-80～-75℃。

5.根据权利要求1所述的6-(氯甲基)-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮的制备方法，其特征在于，步骤2中的碘化试剂选自碘化钾/碘酸钾(摩尔比5:1)；更优选的，所述碘化钾/碘酸钾(以碘化钾计)与化合物VI的摩尔比为2:1～4:1，特别优选3:1。

6.根据权利要求1所述的6-(氯甲基)-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮的制备方法，其特征在于，步骤3所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、正丁基锂，更优选硼氢化钠。

7.根据权利要求1所述的6-(氯甲基)-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮的制备方法，其特征在于，步骤4所述氯化试剂选自三氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜，更优选氯化亚砜。

8.根据权利要求1所述的6-(氯甲基)-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮的制备方法，其特征在于，步骤5所述还原剂选自正丁基锂、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂，更优选正丁基锂。