CN105903085A - 具有径向取向孔结构的透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物复合软骨修复材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有径向取向孔结构的透明质酸/聚乳酸‑乙醇酸共聚物复合软骨修复材料及其制备方法，该透明质酸/聚乳酸‑乙醇酸共聚物复合软骨修复材料在圆柱形复合支架中存在沿径向取向分布的管状孔结构，复合支架由透明质酸和聚乳酸‑乙醇酸共聚物构成。其中透明质酸具有诱导软骨再生的能力，可以促进干细胞向软骨细胞的分化，提高软骨细胞外基质的分泌和沉积；聚乳酸‑乙醇酸共聚物提供力学支撑。径向取向的孔结构能够促进周围组织细胞向支架内部的迁移，促进新生组织与原生组织的物质交换和生物信号沟通，从而提高组织的再生速度。该软骨修复材料可以有效地诱导软骨组织的原位再生，可应用于全层软骨缺损的修复。

Description

具有径向取向孔结构的透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物复合 软骨修复材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种具有径向取向孔结构的透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物复合软骨修复材料及其制备方法。
背景技术
关节软骨是一种致密的结缔组织，在缓冲关节之间的应力，减少关节面之间的摩擦等方面起到极其重要的作用。但是关节软骨又是很容易受损的一种组织，过度肥胖、关节炎、运动创伤等因素都可能给关节带来损害，即使是小面积的缺损也存在严重退变的潜在风险。由于关节软骨致密的结构，以及软骨细胞自身较低的增殖能力，关节软骨一旦受到损伤很难自我修复。因此，其结构和功能的再生一直是临床上一个难以完全攻克的挑战。传统的软骨修复手段有很多种，例如自体软骨细胞移植、骨髓刺激术，骨软骨移植等。这些方法都存在着一些问题，例如自体软骨细胞要求病人经历二次手术，而且体外细胞扩增过程难以维持软骨细胞表型。骨髓刺激术后新生的软骨通常是纤维化软骨，在生物学和力学性能上远不如正常的透明软骨。骨软骨移植则面临供体不足的缺点。具有关节软骨诱导再生能力的支架材料能够有效的促进关节软骨缺损部位结构和功能的再生。传统的再生医学涉及的支架材料一般以水凝胶或无规大孔支架的形式存在。水凝胶虽然能够保持软骨细胞的表型，但是致密的网络结构限制了物质的交换。对于单纯利用材料诱导软骨再生的研究，无规大孔结构在一定程度上也对细胞向支架内部的渗透和迁移产生了阻碍。因此，具有规则取向孔结构的软骨诱导再生支架更加有利于细胞的快速渗透以及生物信号的沟通，从而更加利于软骨缺损的修复。尤其是具有径向取向孔结构的支架，更有利于诱导周围组织细胞长入支架，并有利于其在支架中的保持作用。
选择支架材料时需要考虑材料的软骨诱导再生能力、力学性能、组织相容性、免疫原性、体内降解性等问题。透明质酸作为一种天然多糖，与关节软骨细胞外基质中的粘多糖具有相似的结构。此外，透明质酸能够促进细胞增殖、诱导干细胞向软骨细胞分化。透明质酸作为一种抗炎制剂广泛应用在关节炎的治疗中。而聚乳酸-乙醇酸共聚物是经批准可临床应用的医用材料，复合到支架中可以提供所需的力学支撑。
发明内容
本发明的目的是提供一种可在软骨缺损处原位诱导软骨组织再生的具有径向取向孔结构的透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物复合软骨修复材料及其制备方法。
本发明的具有径向取向孔结构的透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物复合软骨修复材料，其特征是在圆柱形复合支架中存在沿径向取向分布的管状孔结构，管状孔的内径为100 μm~150μm，复合支架的孔隙率70%～80%，复合支架由数均分子量为100 kDa的透明质酸和重均分子量为122 kDa的聚乳酸-乙醇酸共聚物构成，透明质酸与聚乳酸-乙醇酸共聚物的质量比为1.3~1.7，聚乳酸-乙醇酸共聚物中乳酸和乙醇酸的摩尔比例为75:25。
具有径向取向孔结构的透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物复合软骨修复材料的制备方法，其步骤如下：
1）将1~3 g透明质酸完全溶解在100 mL去离子水中，搅拌条件下加入2~6 mL甲基丙烯酸酐，保持溶液pH值为8~9，温度为0 oC条件下，反应12~24小时，反应物经过乙醇反复沉淀、干燥后得到甲基丙烯酸改性的透明质酸；
2）将改性后的透明质酸溶解在去离子水中，配制质量浓度为5~8%的透明质酸水溶液，将溶液置于聚乙烯模具中，于37 oC下恒温1~2小时；
3）将聚乙烯模具置于-15~-20 oC预冷的铜质模具中，使热量沿着径向方向传递，溶剂结晶同样沿着径向，溶剂完全结晶后冷冻干燥，干燥后的支架在紫外光下交联2~4小时，得到具有径向取向孔的透明质酸支架；
4）将聚乳酸-乙醇酸共聚物溶解在二氧六环中，配制质量浓度为8~10%的聚乳酸-乙醇酸共聚物的二氧六环溶液，将步骤3)中得到的具有径向取向孔的透明质酸支架浸泡在聚乳酸-乙醇酸共聚物的二氧六环溶液中，使溶液完全渗透进透明质酸支架；
5）取出透明质酸支架，冷冻干燥，得到具有径向取向孔结构的透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物复合软骨修复材料。
本发明制备过程中，所述的聚乳酸-乙醇酸共聚物，其乳酸和乙醇酸的摩尔比例为75:25。
本发明中，透明质酸经过甲基丙烯酸酐改性后在紫外光照射下可发生交联，从而保持取向孔结构。
本发明的优点：
本发明提供的具有径向取向孔结构的透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物复合软骨修复材料，以透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物支架作为基质，其中透明质酸具有诱导软骨再生的能力，可以促进干细胞向软骨细胞的分化，提高软骨细胞外基质的分泌和沉积；聚乳酸-乙醇酸共聚物提供力学支撑。特殊的径向取向的孔结构能够促进周围组织细胞向支架内部的迁移，促进新生组织与原生组织的物质交换和生物信号沟通。
本发明的具有径向取向孔结构的透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物复合软骨修复材料，其透明质酸经过甲基丙烯酸酐接枝改性，每个糖单元上平均接枝率为27.5%。支架在PBS中的溶胀率为150~200%，湿态压缩模量为120 kPa左右。
透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物支架在体外培养过程中能诱导干细胞发生自聚集，继而诱导干细胞向软骨细胞分化。
本发明完全基于生物材料本身具有的软骨生成诱导能力，避免了传统组织工程方法中使用细胞时昂贵、复杂、富有争议的操作手段，避免了使用生长因子所存在的活性半衰期短、易失活等问题。通过材料本身的生物活性及生物体本身的自我修复机制，实现了目标组织再生能力的激活和保持，从而实现结构和功能的再生。具有径向取向孔结构的透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物复合软骨修复材料移植到体内后，表现出良好的生物相容性，可以实现软骨缺损的原位诱导再生，具有良好的临床应用前景。
附图说明
图1为具有径向取向孔结构的透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物复合软骨修复材料扫描电镜图。
图2为具有径向取向孔结构的透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物复合软骨修复材料植入骨软骨缺损12周后的大体观察。
图3为具有径向取向孔结构的透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物复合软骨修复材料植入骨软骨缺损12周后的HE图。
图4为具有径向取向孔结构的透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物复合软骨修复材料植入骨软骨缺损12周后的粘多糖染色。
图5为具有径向取向孔结构的透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物复合软骨修复材料植入骨软骨缺损12周后的II型胶原免疫组化染色图。
图6为具有径向取向孔结构的透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物复合软骨修复材料植入骨软骨缺损12周后的软骨及骨染色图。
具体实施方式
下面结合实施实例对本发明作详细说明，但这些实施例并不用于限制本发明。
实施例1：
1）将1 g透明质酸完全溶解在100 mL去离子水中，搅拌条件下加入2 mL甲基丙烯酸酐，保持溶液pH值为8，温度为0 oC条件下，反应12小时，反应物经过乙醇反复沉淀、干燥后得到甲基丙烯酸改性的透明质酸；
2）将改性后的透明质酸溶解在去离子水中，配制质量浓度为5%的透明质酸水溶液，将溶液置于聚乙烯模具中，于37 oC下恒温1小时；
3）将聚乙烯模具置于-20 oC预冷的铜质模具中，使热量沿着径向方向传递，溶剂结晶同样沿着径向，溶剂完全结晶后冷冻干燥，干燥后的支架在紫外光下交联2小时，得到具有径向取向孔的透明质酸支架；
4）将聚乳酸-乙醇酸共聚物溶解在二氧六环中，配制质量浓度为8%的聚乳酸-乙醇酸共聚物的二氧六环溶液，将步骤3)中得到的具有径向取向孔的透明质酸支架浸泡在聚乳酸-乙醇酸共聚物的二氧六环溶液中，使溶液完全渗透透明质酸支架；
5）取出透明质酸支架，冷冻干燥，得到具有径向取向孔结构的透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物复合软骨修复材料。其扫描电镜图见图1，由图可见支架材料具有明显沿径向取向分布的管状孔结构。其中，管状孔的内径为100 μm~150 μm，复合支架的孔隙率70%～80%。
实施例2：
1）将2 g透明质酸完全溶解在100 mL去离子水中，搅拌条件下加入4 mL甲基丙烯酸酐，保持溶液pH值为9，温度为0 oC条件下，反应持续16小时，反应物经过反复乙醇沉淀、干燥后得到甲基丙烯酸改性的透明质酸；
2）将改性后的透明质酸溶解在去离子水中，配制质量浓度为8%的透明质酸水溶液，将溶液置于聚乙烯模具中，于37 oC下恒温2小时；
3）将聚乙烯模具置于-15 oC预冷的铜质模具中，使热量沿着径向方向传递，溶剂结晶同样沿着径向，溶剂完全结晶后冷冻干燥，干燥后的支架在紫外光下交联4小时，得到具有径向取向孔的透明质酸支架；
4）将聚乳酸-乙醇酸共聚物溶解在二氧六环中，配制质量浓度为8%的聚乳酸-乙醇酸共聚物的二氧六环溶液，将步骤3)中得到的具有径向取向孔的透明质酸支架浸泡在聚乳酸-乙醇酸共聚物的二氧六环溶液中，使溶液完全渗透透明质酸支架；
5）将步骤4）中的透明质酸支架取出，冷冻干燥，得到具有径向取向孔结构的透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物复合软骨修复材料。
实施例3：
1）将3 g透明质酸完全溶解在100 mL去离子水中，搅拌条件下加入6 mL甲基丙烯酸酐，保持溶液pH值为8，温度为0 oC条件下，反应持续24小时，反应物经过反复乙醇沉淀、干燥后得到甲基丙烯酸改性的透明质酸；
2）将改性后的透明质酸溶解在去离子水中，配制质量浓度为8%的透明质酸水溶液，将溶液置于聚乙烯模具中，于37 oC下恒温1.5小时；
3）将聚乙烯模具置于-20 oC预冷的铜质模具中，使热量沿着径向方向传递，溶剂结晶同样沿着径向，溶剂完全结晶后冷冻干燥，干燥后的支架在紫外光下交联4小时，得到具有径向取向孔的透明质酸支架；
4）将聚乳酸-乙醇酸共聚物溶解在二氧六环中，配制质量浓度为10%的聚乳酸-乙醇酸共聚物的二氧六环溶液，将步骤3)中得到的具有径向取向孔的透明质酸支架浸泡在聚乳酸-乙醇酸共聚物的二氧六环溶液中，使溶液完全渗透透明质酸支架；
5）将步骤4）中的透明质酸支架取出，冷冻干燥，得到具有径向取向分布的管状孔结构的透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物复合软骨修复材料。其中，管状孔的内径为100 μm~150μm，复合支架的孔隙率70%～80%。
6）将步骤5)得到的材料，移植到兔股关节滑槽的骨软骨缺损处，其中缺损直径和深度皆为为4毫米。12周之后缺损的修复效果，大体观察见图2，组织切片的HE染色结果见图3，组织切片的粘多糖染色见图4，II型胶原的免疫组化染色见图5，软骨-骨分层染色见图6。
由图2可见，新生软骨表面光滑，与周围组织的结合性良好。由图3，图4图5和图6中组织切片染色可见，缺损部位的软骨与软骨下骨均得到良好修复，软骨层中具有大量的粘多糖及II型胶原的沉积，软骨与软骨下骨紧密结合，具有明显的潮线结构。说明本发明的具有径向取向孔结构的透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物复合软骨修复材料能够有效诱导软骨组织的原位再生，实现全层软骨及软骨下骨缺损的修复。

Claims (3)

1.具有径向取向孔结构的透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物复合软骨修复材料，其特征是在圆柱形复合支架中存在沿径向取向分布的管状孔结构，管状孔的内径为100 μm~150 μm，复合支架的孔隙率70%～80%，复合支架由数均分子量为100 kDa的透明质酸和重均分子量为122 kDa的聚乳酸-乙醇酸共聚物构成，透明质酸与聚乳酸-乙醇酸共聚物的质量比为1.3~1.7，聚乳酸-乙醇酸共聚物中乳酸和乙醇酸的摩尔比例为75:25。
2.具有径向取向孔结构的透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物复合软骨修复材料的制备方法，其步骤如下：
1）将1~3 g透明质酸完全溶解在100 mL去离子水中，搅拌条件下加入2~6 mL甲基丙烯酸酐，保持溶液pH值为8~9，温度为0 oC条件下，反应12~24小时，反应物经过乙醇反复沉淀、干燥后得到甲基丙烯酸改性的透明质酸；
2）将改性后的透明质酸溶解在去离子水中，配制质量浓度为5~8%的透明质酸水溶液，将溶液置于聚乙烯模具中，于37 oC下恒温1~2小时；
3）将聚乙烯模具置于-15~-20 oC预冷的铜质模具中，使热量沿着径向方向传递，溶剂结晶同样沿着径向，溶剂完全结晶后冷冻干燥，干燥后的支架在紫外光下交联2~4小时，得到具有径向取向孔的透明质酸支架；
4）将聚乳酸-乙醇酸共聚物溶解在二氧六环中，配制质量浓度为8~10%的聚乳酸-乙醇酸共聚物的二氧六环溶液，将步骤3)中得到的具有径向取向孔的透明质酸支架浸泡在聚乳酸-乙醇酸共聚物的二氧六环溶液中，使溶液完全渗透进透明质酸支架；
5）取出透明质酸支架，冷冻干燥，得到具有径向取向孔结构的透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物复合软骨修复材料。
3.根据权利要求2所述的具有径向取向孔结构的透明质酸/聚乳酸-乙醇酸共聚物复合软骨修复材料的制备方法，其特征是所述的聚乳酸-乙醇酸共聚物，其乳酸和乙醇酸的摩尔比例为75:25。
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