CN105879119A - 一种复合脱细胞基质水凝胶及其制备方法 - Google Patents

一种复合脱细胞基质水凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种复合脱细胞基质水凝胶及其制备方法，所述复合脱细胞基质水凝胶为以生物相容性良好的三维纤维网络材料为骨架的水凝胶，即脱细胞基质水凝胶内包含生物相容性良好的三维纤维网络材料；所述生物相容性良好的三维纤维网络材料是由生物相容性良好的纤维缠绕形成的网络结构材料。本发明的生物相容性良好的三维纤维网络材料与脱细胞基质凝胶的直接复合，不会改变脱细胞基质凝胶本身结构就能达到增强脱细胞基质水凝胶的目的。相对于脱细胞基质水凝胶内部疏松多孔的结构，三维纤维网络结构致密，对于脱细胞基质水凝胶中药物、活性因子的包裹致密，能起到缓释的效果，降低药物的释放速度，从而提高其利用率。

Description

一种复合脱细胞基质水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属复合脱细胞基质水凝胶制备技术领域，涉及一种复合脱细胞基质水凝胶及其制备方法。
背景技术
水凝胶(Hydrogel)是以水为分散介质的凝胶，一种高分子网络体系，性质柔软，在性质上类似于细胞外基质，因其可随意改变形状、强度可调控且内部疏松多孔的特性越来越多地被应用于生物组织工程中。
凡是水溶性或亲水性的高分子，通过一定的化学交联或物理交联，都可以形成水凝胶。这些高分子按其来源可分为天然和合成两大类。天然的亲水性高分子包括多糖类(淀粉、纤维素、海藻酸、透明质酸、壳聚糖等)和多肽类(胶原、聚L-赖氨酸、聚L-谷胺酸等)。合成的亲水高分子包括醇、丙烯酸及其衍生物类(聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚丙烯酰胺，聚N-聚代丙烯酰胺等)。天然水凝胶具有良好的生物相容性和生物降解性，广泛受到人们的关注。
天然高分子水凝胶网络键合的不同，可分为物理凝胶和化学凝胶。物理凝胶是通过物理作用力如静电作用、氢键、链的缠绕等形成的，这种凝胶是非永久性的，通过加热凝胶可转变为溶液，所以也被称为假凝胶或热可逆凝胶。例如明胶通过降低温度即可形成凝胶，而胶原通过升高温度形成凝胶，丝素蛋白溶液在高压条件下能形成水凝胶。化学凝胶是由化学键交联形成的三维网络聚合物，是永久性的，又称为真凝胶。例如先在透明质酸羧基上引入呋喃基团，利用两端修饰马来酰亚胺的PEG与呋喃环化学交联成胶。但是这些物质都是单一组分，无法完全模拟由多种组分混合构成的天然组织，提供的生物学功能也十分有限。脱细胞基质(ECM)是将完整的组织或器官去除细胞及一些抗原成分剩余得到的，保留了细胞外基质的天然骨架，含有胶原纤维、糖蛋白、血管内皮生长因子等，良好的生物相容性和生物降解性，是理想的水凝胶原材料。然而，水凝胶之间为各向同性材料而不能承受大的载荷，机械性能较差，因此制约了应用范围。
因此，增强水凝胶才能发挥其最大益处。为了提高水凝胶的力学性能，许多研究工作者做出了改进，专利公开号104487103A公开了一种纤维增强水凝胶复合材料的方法即在水凝胶主体中加入纤维分散体的方式。专利公开号105085791A公开了一种疏水微球增韧增强物理交联双网络水凝胶的制备方法。但都更倾向于改变凝胶主体的结构来达到增强力学性能的效果，改变了凝胶的原有属性，如透明度降低，内部结构发生改变。同时影响水凝胶内部存在的迁移成分如药物、血管内皮生长因子等，从而使整个凝胶的功能失效。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种复合脱细胞基质水凝胶及其制备方法，以解决现有技术结构强度不足以及内部有效添加成分的迁移速度过快的技术问题。
本发明中，术语“水凝胶前驱体”指可用于形成水凝胶之前的一种存在形式。
本发明的一种复合脱细胞基质水凝胶，所述复合脱细胞基质水凝胶为以生物相容性良好的三维纤维网络材料为骨架的水凝胶，即脱细胞基质水凝胶内包含生物相容性良好的三维纤维网络材料；所述生物相容性良好的三维纤维网络材料是由生物相容性良好的纤维缠绕形成的网络结构材料。植入生物体后，不会产生炎症、排异反应等。所述生物相容性良好的三维纤维网络材料是指植入生物体内，不产生炎症及排斥反应等，且具有良好的生物降解性。
作为优选的技术方案：
如上所述的复合脱细胞基质水凝胶，所述生物相容性良好的三维纤维网络材料为天然的或合成的三维纤维网络材料；所述生物相容性良好的三维纤维网络材料中的纤维直径为500nm～3μm，孔径范围为1.0μm-9μm(所述生物相容性良好的三维纤维网络材料的纤维孔径不超过20μm)，孔隙率为65％-90％，且微孔分布均匀；所述脱细胞基质水凝胶的主要成分为水，孔隙率为50％-90％，孔径范围为10μm-450μm。
如上所述的复合脱细胞基质水凝胶，所述脱细胞基质水凝胶整体或局部包含所述生物相容性良好的三维纤维网络材料；所述脱细胞基质水凝胶局部包含所述生物相容性良好的三维纤维网络材料是指包含整块生物相容性良好的三维纤维网络材料和多块生物相容性良好的三维纤维网络材料；整块是指作为整个脱细胞基质水凝胶的基底或夹层，多块是指局部多处放置；所述复合脱细胞基质水凝胶中脱细胞基质水凝胶与生物相容性良好的三维纤维网络材料为层叠结构或圆筒结构或相互包含结构，所述层叠结构为双层结构或三明治型叠层结构，即上下两层生物相容性良好的三维纤维网络材料包裹一层脱细胞基质水凝胶；所述圆筒结构即生物相容性良好的三维纤维网络材料包裹脱细胞基质水凝胶形成圆筒形；所述相互包含结构即生物相容性良好的三维纤维网络材料孔隙中含有脱细胞基质水凝胶构筑聚合物，脱细胞基质水凝胶孔隙中也含有生物相容性良好的三维纤维网络材料；
所述生物相容性良好的纤维为丝素蛋白纤维、聚乙交酯丙交酯纤维或聚己内酯纤维等；
所述脱细胞基质水凝胶的脱细胞基质为取自神经、脊髓、肌腱、肌肉、膀胱粘膜、小肠粘膜、心脏、肝脏、肾脏或软骨组织的脱细胞基质。所述脱细胞基质主要来源于人或哺乳动物的组织或器官，主要取自神经、脊髓、肌腱、肌肉、心脏、肝脏、肾脏或软骨等组织，是将完整的组织或器官去除细胞及抗原成分所得到的，取自不同的组织的脱细胞基质可用于不同的组织修复。
如上所述的复合脱细胞基质水凝胶，所述复合脱细胞基质水凝胶中还含有迁移成分，所述迁移成分分散包裹在所述水凝胶中。
如上所述的复合脱细胞基质水凝胶，所述迁移成分是指迁移成分分散在脱细胞基质水凝胶中，但不产生任何化学反应；所述迁移成分为血管内皮生长因子、胰岛素、阿司匹林、酮洛芬、舒体安通或非那雄胺中的一种或几种。
如上所述的复合脱细胞基质水凝胶，所述脱细胞基质水凝胶的存放温度在4℃～40℃。
本发明还提供了一种复合脱细胞基质水凝胶的制备方法，所述制备方法为浸泡法、涂覆法或喷涂法。
如上所述的制备方法，首先制备脱细胞基质水凝胶前驱体溶液，然后浸泡、涂覆或喷涂，再在37℃下静置数分钟即形成复合脱细胞基质水凝胶；通常静置3～30min即可。
所述浸泡为：
在凝胶未形成之前，将生物相容性良好的三维纤维网络材料浸泡于所述脱细胞基质前驱体溶液；
所述涂覆为：
在凝胶未形成之前，将所述脱细胞基质水凝胶前驱体溶液涂覆在生物相容性良好的三维纤维网络材料的上表面、下表面或上下两个表面，形成一层生物相容性良好的三维纤维网络结构与脱细胞基质水凝胶前驱体溶液构成的层叠结构；或进一步将生物相容性良好的三维纤维网络材料贴合于所涂覆的脱细胞基质水凝胶前驱体溶液层，形成多层生物相容性良好的三维纤维网络结构与脱细胞基质水凝胶前驱体溶液构成的层叠结构；
所述喷涂为：
在凝胶未形成之前，将所述脱细胞基质水凝胶前驱体溶液喷涂在生物相容性良好的三维纤维网络材料的上表面、下表面或上下两个表面，形成一层生物相容性良好的三维纤维网络结构与脱细胞基质水凝胶前驱体溶液构成的层叠结构；或进一步将生物相容性良好的三维纤维网络材料贴合于所喷涂的脱细胞基质水凝胶前驱体溶液层，形成多层生物相容性良好的三维纤维网络结构与脱细胞基质水凝胶前驱体溶液构成的层叠结构。
脱细胞基质制成脱细胞基质水凝胶前驱体溶液的制备；
将制好的脱细胞基质材料进行冷冻干燥后再冷冻研磨，打碎成粉末；在盐酸溶液中用胃蛋白酶消化脱细胞基质粉末约48h，形成脱细胞基质预凝胶溶液，加入大约1/10脱细胞基质预凝胶溶液体积的NaOH，其中NaOH溶液的浓度为0.01mol/L，其中再加入大约1/9脱细胞基质预凝胶溶液体积的10×PBS，其中PBS溶液的浓度为0.01mol/L，然后加入迁移组分，其中迁移组分与脱细胞基质的质量比为0.025-1:4-100，形成脱细胞基质凝胶前驱体溶液。
如上所述的制备方法，所述生物相容性良好的三维纤维网络材料的制备为静电纺丝法或三维编织法。
如上所述的制备方法，脱细胞基质水凝胶前驱体溶液的制备过程中还加入迁移成分。
本发明的作用机理为：
水凝胶是分子链发生交联而形成的分子尺度的三维网络，迁移成分从其中缓释主要与迁移成分在凝胶中的扩散速度有关。该扩散速度第一方面和水凝胶结构有关，即水凝胶的三维网络密度、网络孔径大小及分布、交联强度、电荷分布和强度；第二方面和药物结构和含量有关，如药物尺寸、载药量、药物分子量、负载部位、药物电荷分布和强度；第三方面和环境响应条件有关，即外界温度、pH值、电场、磁场、光等。
三维纤维网络材料是纤维相互贯穿交错形成的三维网络状体型材料，属于微纳米尺度的三维网络结构，力学性能优异，可用于增强水凝胶并获得具有各向同性机械行为特征的复合材料结构，同时三维纤维网络中的纤维直径为500nm～3μm，孔径范围为1.0μm-9μm，孔隙率为65％-90％，且微孔分布均匀。
鉴于上述，本发明在于提供了一种复合脱细胞基质水凝胶的制备方法，即将脱细胞基质水凝胶与生物相容性良好的三维纤维网络材料通过喷涂法、浸泡法、涂覆法进行物理复合。水凝胶中的主要成分为水，孔隙率为50％-90％，孔径范围为10μm-450μm，因此其孔径大于三维纤维网络的孔径。两者复合后，水凝胶中的大孔结构会被三维纤维网络结构全部或部分填充。一方面，三维纤维网络在水凝胶中起到三维骨架的作用，从而增强了水凝胶的力学性能。另一方面，三维纤维网络会填充水凝胶中原由水占据的部分空隙，也会在水凝胶的构筑聚合物中混合部分纤维。由于三维纤维网络的密度大于水，药物在复合水凝胶中的扩散速度慢于在无三维纤维网络水凝胶中的扩散速度，因此会延缓水凝胶中药物向材料外部的缓释。另外，当水凝胶构筑聚合物中混合部分纤维时，由于三维纤维网络聚合物中未负载药物，因此负载于水凝胶中的药物扩散速度也会被延缓。上述两个原因会导致复合水凝胶中的药物缓释时间更加持久。通过选择具有不同孔径、纤维直径、孔隙率的三维纤维网络材料，或通过改变三维纤维网络聚合物与水凝胶构筑聚合物的复合方式、复合密度，可调节复合水凝胶的强度和药物扩散行为。
由于三维纤维网络与水凝胶网络分属于不同尺度的三维网络，三维纤维网络与水凝胶的复合并不会改变水凝胶的主体三维网络结构，如交联密度、水凝胶材料与药物的相互作用以及水凝胶的环境响应性。
脱细胞基质主要来源于人或哺乳动物的组织或器官，主要取自神经、脊髓、肌腱、肌肉、膀胱粘膜、小肠粘膜、心脏、肝脏、肾脏或软骨等组织，是将完整的组织或器官去除细胞及抗原成分所得到的完整的细胞外基质，由胶原、多糖、糖蛋白、血管内皮生长因子组成，有良好的生物相容性和生物降解性。因此，以生物相容性良好的三维纤维网络材料为骨架的脱细胞基质水凝胶复合体系具有良好的生物相容性，能应用于生物组织工程，能用于组织修复，且满足不同部位不规则形状的修复需要。
有益效果
(1)本发明中脱细胞基质水凝胶克服传统的天然水凝胶组分单一、生物功能单一的缺点。
(2)本发明的三维纤维网络与凝胶的直接复合，不会改变凝胶本身结构就能达到增强水凝胶的目的。
(3)相对于水凝胶内部疏松多孔的结构，三维纤维网络结构致密，对于水凝胶中药物、活性因子的包裹致密，能起到缓释的效果，降低药物的释放速度，从而提高其利用率。
(4)本发明制备工艺简单易行，制备的复合脱细胞基质水凝胶具有良好的三维空间结构、力学性能良好，良好的生物相容性，可广泛应用生物医学领域中。
附图说明
图1为复合水凝胶的扫描电子显微镜图
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
本发明的一种复合脱细胞基质水凝胶，为以生物相容性良好的三维纤维网络材料为骨架的水凝胶，即脱细胞基质水凝胶内包含生物相容性良好的三维纤维网络材料；所述生物相容性良好的三维纤维网络材料是由生物相容性良好的纤维缠绕形成的网络结构材料，植入生物体后，不会产生炎症、排异反应等。图1为复合水凝胶的扫描电子显微镜图，从图中可以看出，水凝胶作为疏松层，与三维纤维网络结构作为致密层紧密连接，并且相互贯通。所述生物相容性良好的三维纤维网络为天然的或合成的生物相容性良好的三维纤维网络；所述生物相容性良好的三维纤维网络中的纤维直径为500nm～3μm，孔径范围为1.0μm-9μm(所述生物相容性良好的三维纤维网络材料的纤维孔径不超过20μm)，孔隙率为65％-90％，且微孔分布均匀；所述脱细胞基质水凝胶中的主要成分为水，孔隙率为50％-90％，孔径范围为10μm-450μm。
所述脱细胞基质水凝胶整体或局部包含所述生物相容性良好的三维纤维网络材料；所述脱细胞基质水凝胶局部包含所述生物相容性良好的三维纤维网络材料是指包含整块生物相容性良好的三维纤维网络材料和多块生物相容性良好的三维纤维网络材料；整块是指作为整个脱细胞基质水凝胶的基底或夹层，多块是指局部多处放置；所述复合脱细胞基质水凝胶中脱细胞基质水凝胶与生物相容性良好的三维纤维网络材料为层叠结构或圆筒结构或相互包含结构，所述层叠结构为双层结构或三明治型叠层结构，即上下两层三维纤维网络材料包裹一层水凝胶；所述圆筒结构即三维纤维网络材料包裹脱细胞基质水凝胶形成圆筒形；所述相互包含结构即三维纤维网络材料孔隙中含有脱细胞基质水凝胶构筑聚合物，水凝胶孔隙中也含有三维纤维网络材料。
所述生物相容性良好的纤维为丝素蛋白纤维、聚乙交酯丙交酯纤维或聚己内酯纤维等；
所述脱细胞基质水凝胶的脱细胞基质为取自神经、脊髓、肌腱、肌肉、膀胱粘膜、小肠粘膜、心脏、肝脏、肾脏或软骨组织的脱细胞基质。
所述复合脱细胞基质水凝胶中还含有迁移成分，所述迁移成分分散包裹在所述脱细胞基质水凝胶中。
所述迁移成分是指迁移成分分散在脱细胞基质水凝胶中，但不产生任何化学反应；所述迁移成分为血管内皮生长因子、胰岛素、阿司匹林、酮洛芬、舒体安通或非那雄胺中的一种或几种。
所述复合脱细胞基质水凝胶的存放温度在4℃～40℃。
实施例1
一种复合脱细胞基质水凝胶的制备方法，制备好取自神经的脱细胞基质材料，进行冷冻干燥后再冷冻研磨，打碎成粉末；100mg脱细胞基质粉末溶解在10mL 0.01mol/L盐酸溶液中，并加入10mg胃蛋白酶，置于摇床上消化约48h，形成脱细胞基质预凝胶溶液，加入大约1/10脱细胞基质预凝胶溶液体积的NaOH，其中NaOH溶液的浓度为0.01mol/L，再加入大约1/9脱细胞基质预凝胶溶液体积的10×PBS，其中PBS溶液的浓度为0.01mol/L，再加入血管内皮生长因子，其中血管内皮生长因子与脱细胞基质的质量比0.025:100，形成脱细胞基质凝胶前驱体溶液。
在凝胶未形成之前，将通过静电纺丝法制备的纤维直径为500nm，孔径范围为1-2μm，孔隙率为65％，且将微孔分布均匀生物相容性良好的丝素蛋白纤维网络材料裁剪成直径为14mm的圆片，浸泡于上述2mL脱细胞基质前驱体溶液中，形成丝素蛋白纤维网络材料孔隙中含有脱细胞基质水凝胶构筑聚合物，脱细胞基质水凝胶孔隙中也含有三维纤维网络材料的相互包含结构；再在37℃下静置3min，形成复合脱细胞基质水凝胶；复合脱细胞基质水凝胶中的主要成分为水，孔隙率为50％，孔径范围为10-50μm，存放温度为4℃。
实施例2
一种复合脱细胞基质水凝胶的制备方法，制备好取自脊髓的脱细胞基质材料，进行冷冻干燥后再冷冻研磨，打碎成粉末；100mg脱细胞基质粉末溶解在10mL 0.01mol/L盐酸溶液中，并加入10mg胃蛋白酶，置于摇床上消化约48h，形成脱细胞基质预凝胶溶液，加入大约1/10脱细胞基质预凝胶溶液体积的NaOH，其中NaOH溶液的浓度为0.01mol/L，再加入大约1/9脱细胞基质预凝胶溶液体积的10×PBS，其中PBS溶液的浓度为0.01mol/L，再加入胰岛素，其中胰岛素与脱细胞基质的质量比0.05:100，形成脱细胞基质凝胶前驱体溶液。
在凝胶未形成之前，将上述脱细胞基质前驱体溶液涂覆在通过三维编织法制备的纤维直径为3μm，孔径范围为8-9μm，孔隙率为90％，且微孔分布均匀生物相容性良好的聚乙交酯丙交酯纤维网络材料的上表面，形成一层三维纤维网络结构与脱细胞基质水凝胶前驱体溶液构成的层叠结构；再在37℃下静置30min，形成复合脱细胞基质水凝胶；复合脱细胞基质水凝胶中的主要成分为水，孔隙率为90％，孔径范围为400-450μm，存放温度为40℃。
实施例3
一种复合脱细胞基质水凝胶的制备方法，制备好取自肌腱的脱细胞基质材料，进行冷冻干燥后再冷冻研磨，打碎成粉末；100mg脱细胞基质粉末溶解在10mL 0.01mol/L盐酸溶液中，并加入10mg胃蛋白酶，置于摇床上消化约48h，形成脱细胞基质预凝胶溶液，加入大约1/10脱细胞基质预凝胶溶液体积的NaOH，其中NaOH溶液的浓度为0.01mol/L，再加入大约1/9脱细胞基质预凝胶溶液体积的10×PBS，其中PBS溶液的浓度为0.01mol/L，再加入阿司匹林，其中阿司匹林与脱细胞基质的质量比1:20，形成脱细胞基质凝胶前驱体溶液。
在凝胶未形成之前，将上述脱细胞基质前驱体溶液涂覆在通过三维编织法制备的纤维直径为1μm，孔径范围为1.5-2μm，孔隙率为75％，且微孔分布均匀生物相容性良好的聚己内酯纤维网络材料的下表面，并进一步将聚己内酯纤维网络材料贴合于所涂覆的脱细胞基质水凝胶前驱体溶液层，形成多层生物相容性良好的三维纤维网络结构与脱细胞基质水凝胶前驱体溶液构成的双层层叠结构；再在37℃下静置5min，形成复合脱细胞基质水凝胶；复合脱细胞基质水凝胶中的主要成分为水，孔隙率为70％，孔径范围为15-60μm，存放温度为8℃。
实施例4
一种复合脱细胞基质水凝胶的制备方法，制备好取自肌肉的脱细胞基质材料，进行冷冻干燥后再冷冻研磨，打碎成粉末；100mg脱细胞基质粉末溶解在10mL 0.01mol/L盐酸溶液中，并加入10mg胃蛋白酶，置于摇床上消化约48h，形成脱细胞基质预凝胶溶液，加入大约1/10脱细胞基质预凝胶溶液体积的NaOH，其中NaOH溶液的浓度为0.01mol/L，再加入大约1/9脱细胞基质预凝胶溶液体积的10×PBS，其中PBS溶液的浓度为0.01mol/L，再加入酮洛芬，其中酮洛芬与脱细胞基质的质量比1:10，形成脱细胞基质凝胶前驱体溶液。
在凝胶未形成之前，将上述脱细胞基质前驱体溶液涂覆在通过三维编织法制备的纤维直径为1.8μm，孔径范围为3-5μm，孔隙率为80％，且微孔分布均匀生物相容性良好的聚乙交酯丙交酯纤维网络材料的上下两个表面，形成一层三维纤维网络结构与脱细胞基质水凝胶前驱体溶液构成的层叠结构；再在37℃下静置9min，形成复合脱细胞基质水凝胶；复合脱细胞基质水凝胶中的主要成分为水，孔隙率为78％，孔径范围为150-200μm，存放温度为10℃。
实施例5
一种复合脱细胞基质水凝胶的制备方法，制备好取自膀胱粘膜的脱细胞基质材料，进行冷冻干燥后再冷冻研磨，打碎成粉末；100mg脱细胞基质粉末溶解在10mL 0.01mol/L盐酸溶液中，并加入10mg胃蛋白酶，置于摇床上消化约48h，形成脱细胞基质预凝胶溶液，加入大约1/10脱细胞基质预凝胶溶液体积的NaOH，其中NaOH溶液的浓度为0.01mol/L，再加入大约1/9脱细胞基质预凝胶溶液体积的10×PBS，其中PBS溶液的浓度为0.01mol/L，再加入舒体安通，其中舒体安通与脱细胞基质的质量比1:18，形成脱细胞基质凝胶前驱体溶液。
在凝胶未形成之前，将上述脱细胞基质前驱体溶液涂覆在通过静电纺丝法制备的纤维直径为1.8μm，孔径范围为6.5-7.0μm，孔隙率为79％，且微孔分布均匀生物相容性良好的聚己内酯纤维网络材料的上下两个表面，并进一步将聚己内酯纤维网络材料贴合于所涂覆的脱细胞基质水凝胶前驱体溶液层，形成多层生物相容性良好的三维纤维网络结构与脱细胞基质水凝胶前驱体溶液构成的三明治型层叠结构，再在37℃下静置15min，形成复合脱细胞基质水凝胶；复合脱细胞基质水凝胶中的主要成分为水，孔隙率为80％，孔径范围为150-250μm，存放温度为20℃。
实施例6
一种复合脱细胞基质水凝胶的制备方法，制备好取自小肠粘膜的脱细胞基质材料，进行冷冻干燥后再冷冻研磨，打碎成粉末；100mg脱细胞基质粉末溶解在10mL 0.01mol/L盐酸溶液中，并加入10mg胃蛋白酶，置于摇床上消化约48h，形成脱细胞基质预凝胶溶液，加入大约1/10脱细胞基质预凝胶溶液体积的NaOH，其中NaOH溶液的浓度为0.01mol/L，再加入大约1/9脱细胞基质预凝胶溶液体积的10×PBS，其中PBS溶液的浓度为0.01mol/L，再加入非那雄胺，其中非那雄胺与脱细胞基质的质量比1:5，形成脱细胞基质凝胶前驱体溶液。
在凝胶未形成之前，将上述脱细胞基质前驱体溶液喷涂在通过三维编织法制备的纤维直径为2.5μm，孔径范围为5-6μm，孔隙率为85％，且微孔分布均匀生物相容性良好的丝素蛋白纤维网络材料的上表面，并进一步将丝素蛋白纤维网络材料贴合于所涂覆的脱细胞基质水凝胶前驱体溶液层，形成多层生物相容性良好的三维纤维网络结构与脱细胞基质水凝胶前驱体溶液构成的双层层叠结构；再在37℃下静置18min，形成复合脱细胞基质水凝胶；复合脱细胞基质水凝胶中的主要成分为水，孔隙率为70％，孔径范围为250-300μm，存放温度为30℃。
实施例7
一种复合脱细胞基质水凝胶的制备方法，制备好取自心脏的脱细胞基质材料，进行冷冻干燥后再冷冻研磨，打碎成粉末；100mg脱细胞基质粉末溶解在10mL 0.01mol/L盐酸溶液中，并加入10mg胃蛋白酶，置于摇床上消化约48h，形成脱细胞基质预凝胶溶液，加入大约1/10脱细胞基质预凝胶溶液体积的NaOH，其中NaOH溶液的浓度为0.01mol/L，再加入大约1/9脱细胞基质预凝胶溶液体积的10×PBS，其中PBS溶液的浓度为0.01mol/L，再加入胰岛素和血管内皮生长因子的混合物，其中胰岛素和血管内皮生长因子的质量比为2:5，胰岛素和血管内皮生长因子与脱细胞基质的质量比0.1:100，形成脱细胞基质凝胶前驱体溶液。
在凝胶未形成之前，将上述脱细胞基质前驱体溶液喷涂在通过静电纺丝法制备的纤维直径为1.9μm，孔径范围为6.9-8.5μm，孔隙率为78％，且微孔分布均匀生物相容性良好的聚乙交酯丙交酯纤维网络材料的下表面，形成一层三维纤维网络结构与脱细胞基质水凝胶前驱体溶液构成的层叠结构；再在37℃下静置25min，形成复合脱细胞基质水凝胶；脱细胞基质水凝胶中的主要成分为水，孔隙率为66％，孔径范围为300-360μm，存放温度为25℃。
实施例8
一种复合脱细胞基质水凝胶的制备方法，制备好取自肝脏的脱细胞基质材料，进行冷冻干燥后再冷冻研磨，打碎成粉末；100mg脱细胞基质粉末溶解在10mL 0.01mol/L盐酸溶液中，并加入10mg胃蛋白酶，置于摇床上消化约48h，形成脱细胞基质预凝胶溶液，加入大约1/10脱细胞基质预凝胶溶液体积的NaOH，其中NaOH溶液的浓度为0.01mol/L，再加入大约1/9脱细胞基质预凝胶溶液体积的10×PBS，其中PBS溶液的浓度为0.01mol/L，再加入阿司匹林和酮洛芬的混合物，其中阿司匹林和酮洛芬的质量为3:2，阿司匹林和酮洛芬与脱细胞基质的质量比1:9，形成脱细胞基质凝胶前驱体溶液。
在凝胶未形成之前，将上述脱细胞基质前驱体溶液喷涂在通过三维编织法制备的纤维直径为1.6μm，孔径范围为5.5-6.6μm，孔隙率为81％，且微孔分布均匀生物相容性良好的丝素蛋白纤维网络材料的上下两个表面，形成一层三维纤维网络结构与脱细胞基质水凝胶前驱体溶液构成的层叠结构；再在37℃下静置24min，形成复合脱细胞基质水凝胶；复合脱细胞基质水凝胶中的主要成分为水，孔隙率为70％，孔径范围为300-350μm，存放温度为30℃。
实施例9
一种复合脱细胞基质水凝胶的制备方法，制备好取自肾脏的脱细胞基质材料，进行冷冻干燥后再冷冻研磨，打碎成粉末；100mg脱细胞基质粉末溶解在10mL 0.01mol/L盐酸溶液中，并加入10mg胃蛋白酶，置于摇床上消化约48h，形成脱细胞基质预凝胶溶液，加入大约1/10脱细胞基质预凝胶溶液体积的NaOH，其中NaOH溶液的浓度为0.01mol/L，再加入大约1/9脱细胞基质预凝胶溶液体积的10×PBS，其中PBS溶液的浓度为0.01mol/L，再加入酮洛芬和舒体安通的混合物，其中酮洛芬和舒体安通的质量比为3:4，酮洛芬和舒体安通与脱细胞基质的质量比2:7，形成脱细胞基质凝胶前驱体溶液。
在凝胶未形成之前，将上述脱细胞基质前驱体溶液喷涂在通过三维编织法制备的纤维直径为2.5μm，孔径范围为7-7.8μm，孔隙率为70％，且微孔分布均匀生物相容性良好的聚乙交酯丙交酯纤维网络材料的上下两个表面，并进一步将聚乙交酯丙交酯纤维网络材料贴合于所涂覆的脱细胞基质水凝胶前驱体溶液层，形成多层生物相容性良好的三维纤维网络结构与脱细胞基质水凝胶前驱体溶液构成的三明治型层叠结构；再在37℃下静置18min，形成复合脱细胞基质水凝胶；脱细胞基质水凝胶中的主要成分为水，孔隙率为65％，孔径范围为320-400μm，存放温度为35℃。
实施例10
一种复合脱细胞基质水凝胶的制备方法，制备好取自软骨组织的脱细胞基质材料，进行冷冻干燥后再冷冻研磨，打碎成粉末；100mg脱细胞基质粉末溶解在10mL 0.01mol/L盐酸溶液中，并加入10mg胃蛋白酶，置于摇床上消化约48h，形成脱细胞基质预凝胶溶液，加入大约1/10脱细胞基质预凝胶溶液体积的NaOH，其中NaOH溶液的浓度为0.01mol/L，再加入大约1/9脱细胞基质预凝胶溶液体积的10×PBS，其中PBS溶液的浓度为0.01mol/L，再加入阿司匹林、酮洛芬和舒体安通的混合物，其中阿司匹林、酮洛芬和舒体安通的质量比为2:1:3，阿司匹林、酮洛芬和舒体安通与脱细胞基质的质量比1:10，形成脱细胞基质凝胶前驱体溶液。
在凝胶未形成之前，将通过三维编织法制备的纤维直径为900nm，孔径范围为1-3μm，孔隙率为65％，且微孔分布均匀生物相容性良好的丝素蛋白纤维网络材料贴于圆筒形模具内壁一圈，然后倒入上述脱细胞基质前驱体溶液，形成丝素蛋白纤维网络材料包裹脱细胞基质水凝胶形成圆筒形结构；再在37℃下静置3min，形成复合脱细胞基质水凝胶圆筒形结构；复合脱细胞基质水凝胶中的主要成分为水，孔隙率为70％，孔径范围为380-430μm，存放温度为5℃。

Claims (10)

1.一种复合脱细胞基质水凝胶，其特征是：所述复合脱细胞基质水凝胶为以生物相容性良好的三维纤维网络材料为骨架的水凝胶，即脱细胞基质水凝胶内包含生物相容性良好的三维纤维网络材料；所述生物相容性良好的三维纤维网络材料是由生物相容性良好的纤维缠绕形成的网络结构材料。
2.根据权利要求1所述的复合脱细胞基质水凝胶，其特征在于，所述生物相容性良好的三维纤维网络材料为天然的或合成的生物相容性良好的三维纤维网络材料；所述生物相容性良好的三维纤维网络材料中的纤维直径为500nm～3μm，孔径范围为1.0μm-9μm，孔隙率为65％-90％，且微孔分布均匀；所述脱细胞基质水凝胶的主要成分为水，孔隙率为50％-90％，孔径范围为10μm-450μm。
3.根据权利要求1所述的复合脱细胞基质水凝胶，其特征在于，所述脱细胞基质水凝胶整体或局部包含所述生物相容性良好的三维纤维网络材料；所述脱细胞基质水凝胶局部包含所述生物相容性良好的三维纤维网络材料是指包含整块生物相容性良好的三维纤维网络材料和多块生物相容性良好的三维纤维网络材料；整块是指作为整个脱细胞基质水凝胶的基底或夹层，多块是指局部多处放置；所述复合脱细胞基质水凝胶中脱细胞基质水凝胶与生物相容性良好的三维纤维网络材料为层叠结构或圆筒结构或相互包含结构，所述层叠结构为双层结构或三明治型叠层结构，即上下两层生物相容性良好的三维纤维网络材料包裹一层脱细胞基质水凝胶；所述圆筒结构即生物相容性良好的三维纤维网络材料包裹脱细胞基质水凝胶形成圆筒形；所述相互包含结构即生物相容性良好的三维纤维网络材料孔隙中含有脱细胞基质水凝胶构筑聚合物，脱细胞基质水凝胶孔隙中也含有生物相容性良好的三维纤维网络材料；
所述生物相容性良好的纤维为丝素蛋白纤维、聚乙交酯丙交酯纤维或聚己内酯纤维；
所述脱细胞基质水凝胶的脱细胞基质为取自神经、脊髓、肌腱、肌肉、膀胱粘膜、小肠粘膜、心脏、肝脏、肾脏或软骨组织的脱细胞基质。
4.根据权利要求1所述的复合脱细胞基质水凝胶，其特征在于，所述复合脱细胞基质水凝胶中还含有迁移成分，所述迁移成分分散包裹在所述脱细胞基质水凝胶中。
5.根据权利要求4所述的复合脱细胞基质水凝胶，其特征在于，所述迁移成分是指迁移成分分散在脱细胞基质水凝胶中，但不产生任何化学反应；所述迁移成分为血管内皮生长因子、胰岛素、阿司匹林、酮洛芬、舒体安通或非那雄胺中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的复合脱细胞基质水凝胶，其特征在于，所述脱细胞基质水凝胶的存放温度在4℃～40℃。
7.一种如权利要求1、2、3或6中任一复合脱细胞基质水凝胶的制备方法，其特征是：所述制备方法为浸泡法、涂覆法或喷涂法。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法，首先制备脱细胞基质水凝胶前驱体溶液，然后浸泡、涂覆或喷涂，再在37℃下静置3～30min即形成复合脱细胞基质水凝胶；
所述浸泡为：
在凝胶未形成之前，将生物相容性良好的三维纤维网络材料浸泡于所述脱细胞基质前驱体溶液；
所述涂覆为：
在凝胶未形成之前，将所述脱细胞基质水凝胶前驱体溶液涂覆在生物相容性良好的三维纤维网络材料的上表面、下表面或上下两个表面，形成一层生物相容性良好的三维纤维网络结构与脱细胞基质水凝胶前驱体溶液构成的层叠结构；或进一步将生物相容性良好的三维纤维网络材料贴合于所涂覆的脱细胞基质水凝胶前驱体溶液层，形成多层生物相容性良好的三维纤维网络结构与脱细胞基质水凝胶前驱体溶液构成的层叠结构；
所述喷涂为：
在凝胶未形成之前，将所述脱细胞基质水凝胶前驱体溶液喷涂在生物相容性良好的三维纤维网络材料的上表面、下表面或上下两个表面，形成一层生物相容性良好的三维纤维网络结构与脱细胞基质水凝胶前驱体溶液构成的层叠结构；或进一步将生物相容性良好的三维纤维网络材料贴合于所喷涂的脱细胞基质水凝胶前驱体溶液层，形成多层生物相容性良好的三维纤维网络结构与脱细胞基质水凝胶前驱体溶液构成的层叠结构。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述生物相容性良好的三维纤维网络材料的制备为静电纺丝法或三维编织法。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，脱细胞基质水凝胶前驱体溶液的制备过程中还加入迁移成分。
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