CN105859812A - 一种磷酸氟达拉滨的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种磷酸氟达拉滨的制备方法，具体步骤为：在反应容器中加入氟达拉滨和磷酸三乙酯，将反应容器置于‑6℃的低温反应浴中，搅拌条件下加入三氯氧磷，反应12h后向反应容器中加入水和二氯甲烷，静置后萃取得到水相和有机相，调节水相的pH值至2‑3重结晶出白色絮状物，过滤、真空干燥得到纯度为99.95%的目标产物磷酸氟达拉滨。本发明具有反应条件温和、操作简单、产品易于分离纯化、产率较高、环境友好、所得产品的纯度高、有机溶剂残留量小和符合药用标准等优点，适合工业化生产。

Description

一种磷酸氟达拉滨的制备方法
技术领域
本发明属于抗代谢抗肿瘤药物的合成技术领域，具体涉及一种磷酸氟达拉滨的制备方法。
背景技术
磷酸氟达拉滨（Fludarabine Phosphate）化学名：9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5-磷酸盐，商品名：福达华，临床用注射磷酸氟达拉滨为白色冻干粉针剂，属于抗代谢抗肿瘤药物，在人体内可代谢成为氟达拉滨三磷酸酯抑制DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长。磷酸氟达拉滨临床疗效好，耐受性好，是目前慢性淋巴细胞白血病化疗的一线抗肿瘤新药。合成磷酸氟达拉滨的主要原料为氟达拉滨、三氯氧磷和磷酸三乙酯（TEP），文献报道的合成方法在制备过程中容易产生副产物，造成产率低，产品纯度达不到药用标准。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种反应条件温和、产品易于分离纯化，符合药用标准且产率较高的磷酸氟达拉滨的制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种磷酸氟达拉滨的制备方法，其特征在于具体步骤为：在反应容器中加入氟达拉滨和磷酸三乙酯，将反应容器置于-6℃的低温反应浴中，搅拌条件下加入三氯氧磷，其中1g氟达拉滨对应三氯氧磷的体积为1mL，反应12h后向反应容器中加入水和二氯甲烷，静置后萃取得到水相和有机相，调节水相的pH值至2-3重结晶出白色絮状物，过滤、真空干燥得到纯度为99.95%的目标产物磷酸氟达拉滨。
本发明所述的磷酸氟达拉滨的制备方法，反应过程中的具体反应方程式为：
。
本发明具有反应条件温和、操作简单、产品易于分离纯化、产率较高、环境友好、所得产品的纯度高（HPLC质量分数99.95%）、有机溶剂残留量小和符合药用标准等优点，适合工业化生产。
附图说明
图1是反应时间对磷酸氟达拉滨收率的影响曲线；
图2是原料配比对磷酸氟达拉滨收率的影响曲线；
图3是反应温度对磷酸氟达拉滨收率的影响曲线。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在500mL的烧瓶中加入20g氟达拉滨，再加入200mL磷酸三乙酯，将烧瓶放入-6℃的低温反应浴中，20min后缓慢滴加三氯氧磷20mL（边滴加边搅拌），反应12小时（TCL跟踪）。反应达到要求后向烧瓶迅速加80mL水和200mL二氯乙烷，静置30分钟后萃取得水相和有机相，将水相调pH值至2-3.重结晶出现白色絮状物用布氏漏斗过滤，真空干燥称重得白色粉末20.71g，收率81.02%，HPLC质量分数99.95%，元素分析结果均为质量分数（C33H30N4O2）理论值（实测值）：C 32.81(32.89)，H 3.65 (3.59)，N 19.14 (19.17)；ESI m/z(%,M-1)：364.2。1HNMR(DMSO- D6,400MHz)δ(ppm)：1HNMR (DMSO-D6)δ3.94(2H，m)，4.09(2H，m)，4.152(1H，t，J=9.2Hz)，5.80(2H，d)，6.15(1H，d，J=4.8Hz)，7.77- 7.89(2H，broad)，8.13(1H，s)。
实施例2
在合成磷酸氟达拉滨时，固定其他条件不变，只改变反应时间，本实施例考察了反应时间对磷酸氟达拉滨产率的影响见图1，由图1可知，反应时间较短时，收率较低；而反应时间较长时，收率提高不大，副产物增加，产品质量分数降低（HPLC质量分数仅96.1%）。反应最佳时间应控制在12h，反应收率较高，产品质量分数高（精制品的HPLC质量分数99.95%）且较经济。
实施例3
在合成磷酸氟达拉滨时，固定其他条件不变，只改变三氯氧磷用量，本实施例考察了三氯氧磷用量对磷酸氟达拉滨产率的影响见图2，由图2可知，随着三氯氧磷用量的加大，收率逐渐提高；而三氯氧磷用量过多时，磷酸氟达拉滨产率反而降低，副产物增加，产品质量分数降低。三氯氧磷最佳用量为20mL，氟达拉滨的投料量为20g，此时反应收率较高，产品质量分数高且较经济。
实施例4
在合成磷酸氟达拉滨时，固定其他条件不变，只改变反应温度，本实施例考察了反应温度对磷酸氟达拉滨产率的影响见图3，由图3可知，反应温度较高时，收率较低；随着反应温度的降低，收率逐渐提高；当反应温度低于-6℃时，反应较慢，副产物增加，产品质量分数降低，反应不经济。最佳反应温度控制在-6℃，反应收率较高，产品纯度高且较经济。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (1)

1.一种磷酸氟达拉滨的制备方法，其特征在于具体步骤为：在反应容器中加入氟达拉滨和磷酸三乙酯，将反应容器置于-6℃的低温反应浴中，搅拌条件下加入三氯氧磷，其中1g氟达拉滨对应三氯氧磷的体积为1mL，反应12h后向反应容器中加入水和二氯甲烷，静置后萃取得到水相和有机相，调节水相的pH值至2-3重结晶出白色絮状物，过滤、真空干燥得到纯度为99.95%的目标产物磷酸氟达拉滨。
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