CN105832685A

CN105832685A - 一种酒石酸托特罗定片

Info

Publication number: CN105832685A
Application number: CN201610353360.9A
Authority: CN
Inventors: 徐卓业
Original assignee: Nanjing Zhengke Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nanjing Zhengke Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-05-25
Filing date: 2016-05-25
Publication date: 2016-08-10

Abstract

本发明涉及了一种酒石酸托特罗定片，本发明属于药物制造新技术领域，具体涉及酒石酸托特罗定片及其一种制备方法，该片是以酒石酸托特罗定为主要成分，由酒石酸托特罗定固态组合物与辅料混合均匀，直接压片而成；所述的酒石酸托特罗定固态组合物按如下方法制备而成：将酒石酸托特罗定、壳聚糖、枸橼酸盐组合物经粉碎混合均匀，干法制粒；酒石酸托特罗定与壳聚糖、枸橼酸盐的重量比为1:10～20:0.8～2。本发明的酒石酸托特罗定片解决了酒石酸托特罗定片含量均匀度差，体外溶出度差异大、味苦的缺点，提高了药品疗效，具有更理想的治疗效果。

Description

一种酒石酸托特罗定片

技术领域

本发明属于药物制造新技术领域，具体涉及一种酒石酸托特罗定片及其一种制备方法。

背景技术

酒石酸托特罗定(tolterodine L-tartrate)为美国辉瑞公司研制开发，于1998年在美国批准上市，商品名得妥。本品用于缓解膀胱过度活动所致的尿频、尿急和紧迫性尿失禁症状，为竞争性M胆碱受体阻滞剂。动物试验结果提示本品对膀胱的选择性高于唾液腺，但尚未得到临床的证实。本品口服后经肝脏代谢成起主要药理作用的活性代谢产物5-羟甲基衍生物，其抗胆碱活性与本品相近。两者对M胆碱受体均具有高选择性，对其他神经递质的受体和潜在的细胞靶点(如钙通道)的作用或亲和力很弱。酒石酸托特罗定化学名为：(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺L(+)-酒石酸盐。结构式如下：

本品口服后可迅速地吸收，吸收率大于77％。食物的摄入，年龄和性别的差别不需调整剂量。本品口服1-4mg，最大血药浓度(Cmax)和药时曲线下面积(AUC)与剂量呈线线性关系。口服本品2mg后，2.5h左右达到峰值血药浓度，Cmax为2.5μg/L，AUC为11.8μg/L·h。5-羟甲基活性代谢物(DD01)的血药浓度与本品原形极其相似，Cmax为2.2μg/L，AUC为12.1μg/L·h。本品与血浆蛋白结合率较高，游离的的托特罗定的浓度平均为3.7％±0.33％。DD01与血浆蛋白结合率不高，游离DD01的浓度平均为36％±4.0％。本品与其代谢物DD01在血液与血浆的比值分别为0.6和0.8。静脉注射本品1.28mg的分布容积为113±26.7L。本品口服给药后经肝脏广泛的首过效应，主要的代谢途径涉及5-甲基位的氧化，此过程由CYP2D6参与，形成具有药理活性的5-羟甲基代谢物(DD01)。进一步的代谢将产生5-羟酸和N-脱烷基5-羟酸代谢物，在尿中回收的这2种代谢物分别为51％±14％和29％±6.3％。托特罗定消除半衰期(t1/2)为2-3h，DD01的t1/2为3-4h。给健康志愿者口服[sup]14[/sup]C标记的托特罗定片5mg后，尿、粪排泄率分别为77％、17％，原形托特罗定的排泄率不到给药量的1％，5％-14％以活性DD01回收。在给药后24h内大多数放射性物自人体内排泄。

酒石酸托特罗定白色结晶粉末；无臭，味苦。本品在甲醇中溶解，在水中略溶，在乙酸中微溶，在丙酮中极微溶，氯仿和乙醚中几乎不溶。酒石酸托特罗定为BCSⅡ类化合物，且制剂规格为1mg，溶解性差、味苦、体外溶出差异性大是影响临床疗效差异的关键因素。现有技术针对溶解性差、味苦、体外溶出差异性大、含量均匀度差的技术障碍采用多种方法进行解决，但均未能有效解决上述全部技术缺陷。

CN101283968B公开了一种富马酸托特罗定口服固体制剂及其制备方法，该口服固体制剂的原料组成为富马酸托特罗定、淀粉、微晶纤维素、碳酸氢钙或碳酸钙、粘合剂、润滑剂。在制备过程中先将原料研磨、混匀，加入粘合剂制成软材，干燥，整粒，制得颗粒，按常规方法，分装得颗粒剂，加润滑剂辅料，制成胶囊剂、片剂。此发明能较好的解决制剂含量均匀度、样品放置中崩解等问题，但未能解决托特罗定体味苦、体外溶出差异性大的技术缺陷。

CN100382794公开了酒石酸托特罗定的分散片剂型，此发明提供一种酒石酸托特罗定的分散片剂型，含酒石酸托特罗定主成分和崩解剂及辅助添加剂，崩解剂为制备分散片剂型的常用的分散片剂型崩解剂，辅助添加剂是制备分散片剂型常用的分散片剂型添加剂。该分散片剂型克服了酒石酸托特罗定常规制剂由于崩解慢导致溶出缓慢，从而影响药物的充分吸收及治疗效果等缺点，，但未能解决托特罗定体味苦、体外溶出差异性大的技术缺陷。

因此研制开发一种体外溶出好且均一、味佳、含量均匀度好、安全稳定酒石酸托特罗定片迫在眉捷。

发明内容：

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过大量试验研究，提供一种生产工艺简单、体外溶出好且均一、味佳、含量均匀度好、、安全稳定的酒石酸托特罗定片及其制备方法。

与现有技术相比，本发明涉及的采用热熔挤出的酒石酸托特罗定片具有如下优点和显著进步：(1)生产工艺简单，易操作，收率高，可以实现产业化大生产；(2)酒石酸托特罗定与壳聚糖在酒石酸托特罗定固态组合物中以共晶态的方式存在，体外溶出度高，达到崩解即溶出完全；(3)制剂释放受环境影响小，体外溶出曲线平稳，批间差异小；(4)长期放置后体外溶出度不下降。

本发明的目的是以下方案实现的：

一种酒石酸托特罗定片，其特征在于：由酒石酸托特罗定固态组合物与辅料直接压片而成；所述的酒石酸托特罗定固态组合物按如下方法制备而成：将酒石酸托特罗定、壳聚糖、枸橼酸盐组合物经粉碎混合均匀，干法制粒；酒石酸托特罗定与壳聚糖、枸橼酸盐的重量比为1:10-20:0.8-2。枸橼酸盐组合物由枸橼酸、枸橼酸钾组成，枸橼酸与枸橼酸钾的重量比为1：1。

酒石酸托特罗定与壳聚糖、枸橼酸盐的重量比进一步优选为1:12:1。酒石酸托特罗定片的辅料包含填充剂和润滑剂。填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉和磷酸氢钙中的一种或多种。填充剂进一步优选为甘露醇，润滑剂优选为硬脂酸镁。

酒石酸托特罗定片的制备方法包含以下步骤：将酒石酸托特罗定、壳聚糖、枸橼酸盐组合物经粉碎混合均匀，干法制粒，与辅料混合均匀，直接压片而成。

附图说明

图1为实施例9体外溶出曲线考察图(溶出介质：水)。

图2 CN 101283968B实施例1制成的富马酸托特罗定片体外溶出曲线考察图(溶出介质：水)。

图3 CN 100382794实施例处方A体外溶出曲线考察图(溶出介质：水)。

具体实施方式

本发明得到的酒石酸托特罗定片具有方法简单、体外溶出好且均一、味佳、含量均匀度好、安全稳定的特点。以下实施说明本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1：

处方：

制法：将酒石酸托特罗定、壳聚糖、枸橼酸钾、枸橼酸经粉碎混合均匀，干法制粒，与淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，直接压片而成。

实施例2：

处方：

制法：将酒石酸托特罗定、壳聚糖、枸橼酸钾、枸橼酸经粉碎混合均匀，干法制粒，与乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，直接压片而成。

实施例3：

处方：

制法：将酒石酸托特罗定、壳聚糖、枸橼酸钾、枸橼酸经粉碎混合均匀，干法制粒，与乳糖、磷酸氢钙、硬脂酸镁混合均匀，直接压片而成。

实施例4：

处方：

制法：将酒石酸托特罗定、壳聚糖、枸橼酸钾、枸橼酸经粉碎混合均匀，干法制粒，与甘露醇、磷酸氢钙、硬脂酸镁混合均匀，直接压片而成。

实施例5：

处方：

制法：将酒石酸托特罗定、壳聚糖、枸橼酸钾、枸橼酸经粉碎混合均匀，干法制粒，与甘露醇、硬脂酸镁混合均匀，直接压片而成。

实施例6：

处方：

制法：将酒石酸托特罗定、壳聚糖、枸橼酸钾、枸橼酸经粉碎混合均匀，干法制粒，与甘露醇、预胶化淀粉、硬脂酸镁混合均匀，直接压片而成。

实施例7：

处方：

制法：将酒石酸托特罗定、壳聚糖、枸橼酸钾、枸橼酸经粉碎混合均匀，干法制粒，与磷酸氢钙、预胶化淀粉、硬脂酸镁混合均匀，直接压片而成。

实施例8：

处方：

实施例9：

处方：

实施例10：

处方：

实施例11：

处方：

实施例12：

处方：

实施例13：

处方：

实施例14：

处方：

实施例15：

对采用实施例9制成的酒石酸托特罗定片和采用CN 101283968B实施例1制成的富马酸托特罗定片、CN 100382794实施例处方A制成的酒石酸托特罗定分散片进行体外溶出均一性、口味考察。

体外溶出溶出度测定条件如下：

溶出试验条件：

溶出介质：水

介质体积：900ml

转速：50rpm(浆法)

取样时间点：3min、5min、10min、15min、20min

色谱条件与系统适用性试验：

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(粒径5μm)

柱温：30℃

流动相：0.02mol/L磷酸氢二铵缓冲液(用磷酸调pH值至5.0)-乙腈(40:60)

流速：1.0ml/min

检测波长：230nm

进样量：10μl

理论板数：按托特罗定计不低于5000

溶液制备：

对照品溶液：称取酒石酸托特罗定对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含1.1μg的溶液；

供试品溶液：取溶出试验所得溶液，滤过，续滤液作为供试品溶液。

测定方法：

取本品6片，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)与高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)，精密量取对照品溶液与供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。按照每点溶出量绘制溶出曲线表。测定结果见表1、表2；图1、图2。

表1实施例9、CN 101283968B实施例1、CN 100382794实施例处方A

体外溶出曲线考察表(溶出介质：水)

口味考察如下：

采用20人为一组，同时服用实施例9制成的酒石酸托特罗定片和采用CN101283968B实施例1制成的富巴马酸托特罗定片、CN 100382794实施例处方A，以甜(I)、不苦(II)、较苦(III)、苦(VI)、极苦(V)为指标，(III+VI+V)/总例数为苦味比，评价三组片剂的口味。

表2实施例9、CN 101283968B实施例1、CN 100382794实施例处方A苦味评估表

Claims

1.一种酒石酸托特罗定片，其特征在于：由酒石酸托特罗定固态组合物与辅料直接压片而成；所述的酒石酸托特罗定固态组合物按如下方法制备而成：将酒石酸托特罗定、壳聚糖、枸橼酸盐组合物经粉碎混合均匀，干法制粒；酒石酸托特罗定与壳聚糖、枸橼酸盐的重量比为1:10～20:0.8～2。

2.根据权利要求1所述的酒石酸托特罗定片，其特征在于：枸橼酸盐组合物由枸橼酸、枸橼酸钾组成，枸橼酸与枸橼酸钾的重量比为1：1。

3.根据权利要求1所述的酒石酸托特罗定片，其特征在于：酒石酸托特罗定与壳聚糖、枸橼酸盐的重量比为1:12:1。

4.根据权利要求1-3任一项所述的酒石酸托特罗定片，其特征在于：所述的辅料包含填充剂和润滑剂。

5.根据权利要求4所述的酒石酸托特罗定片，其特征在于：所述的填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉和磷酸氢钙中的一种或多种。

6.根据权利要求5所述的酒石酸托特罗定片，其特征在于：所述的填充剂是甘露醇。

7.根据权利要求4所述的酒石酸托特罗定片，其特征在于：所述的润滑剂为硬脂酸镁。

8.一种根据权利要求1-7任一项所述的酒石酸托特罗定片的制备方法，其特征在于包含以下步骤：将酒石酸托特罗定、壳聚糖、枸橼酸盐组合物经粉碎混合均匀，干法制粒，与辅料混合均匀，直接压片而成。

9.根据权利要求8所述的酒石酸托特罗定片的制备方法所制备的酒石酸托特罗定片。