CN105816854A - 抗菌肽cramp在防治病毒性心肌炎中的应用 - Google Patents

抗菌肽cramp在防治病毒性心肌炎中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了抗菌肽CRAMP在制备防治病毒性心肌炎药物中的应用，抗菌肽CRAMP在抑制病毒性心肌炎中病毒复制的药物中的应用；抗菌肽CRAMP制备病毒性心肌炎药物的方法包括将所述抗菌肽CRAMP用生理盐水溶解为浓度1‑4mg/mL。本发明中的抗菌肽CRAMP具有分子量小、合成简单；利用抗菌肽CRAMP制成的药物在抑制病毒性心肌炎病毒复制尤其是CVB3病毒复制效果明显；且在CVB3感染中的免疫调节作用明显；对心脏功能的保护效果明显；在防治病毒性心肌炎中具有较好的应用前景。

Description

抗菌肽CRAMP在防治病毒性心肌炎中的应用
技术领域
本发明涉及抗菌肽的应用，尤其涉及抗菌肽CRAMP在防治病毒性心肌炎中的应用。
背景技术
病毒性心肌炎(Viral myocarditis，VMC)是一类由病毒感染引起的以心肌局灶性或弥漫性炎症为主要特征的临床常见心血管系统疾病。VMC全球发病率估计在0.12-12％之间，近年来我国VMC发病率呈上升趋势，发病率约为5-15％，已成为青少年猝死的主要原因之一。由于急性VMC患者发病的隐秘性和缺乏检测手段，因此其真实发病率往往被低估。急性VMC还可迁延进展为慢性心肌炎或致死性扩张性心肌病(Dilated cardiomyopathy，DCM)。VMC已成为影响人类健康的一类重要的心血管感染性疾病，但是迄今为止尚无有效的治疗方法。病毒感染是VMC发病的主要病因，肠道病毒、腺病毒、流感病毒、巨细胞病毒等都能诱发VMC，其中肠道病毒尤其是B3型的柯萨奇病毒(Coxsackievirus B type 3，CVB3)感染引起的VMC占肠道病毒感染诱发的心肌炎病人数一半以上。CVB3可引发以心肌细胞凋亡和坏死为特征的心肌损伤，并引起一系列的炎症。目前，除掉I型干扰素对VMC显示出一定的治疗作用，尚无有效的疫苗或药物来预防和治疗VMC。因此，寻找能够抑制病毒在体内的复制和及体内的炎症反应的小分子多肽，为开发防治VMC的有效药物提供新的治疗思路。
众所周知，固有免疫是机体抗感染过程中的第一道防线。近年来，固有免疫越来越受到关注，因其在启动和调控后续适应性免疫应答格局起重要作用，并且固有免疫也不再是人们之前认为的“非特异”免疫。抗菌肽是固有免疫系统的重要组成部分，具有强大的抗微生物活性和免疫调节活性，其分子量小(一般由10-50个氨基酸组成)，易于化学合成，是生物制药的一类重要候选分子。哺乳动物来源的抗菌肽主要有cathelicidin和defensin两大类。CRAMP是发现于小鼠体内的cathelicidin抗菌肽，抗菌肽CRAMP由38个氨基酸组成，分子量为4291.20道尔顿，等电点10.46。其氨基酸序列为：I1S2R3L4A5G6L7L8R9K10G11G12E13K14I15G16E17K18L19K20K21I22G23Q24K25I26K27N28F29F30Q31K32L33V34P35Q36P37E38，其中所有氨基酸均为L-型。
有鉴于上述的缺陷，本设计人，积极加以研究创新，发现抗菌肽CRAMP可以显著抑制小鼠心脏CVB3的复制和载量、同时可以调节或减轻小鼠心肌炎症的应用，结合其分子量小、结构简单，使其更具有产业上的利用价值。
发明内容
为解决上述问题，本发明中提供了方便获得、效果明显的抗菌肽CRAMP在制备防治病毒性心肌炎药物中的应用。
进一步的，所述防治病毒性心肌炎药物为抗菌肽CRAMP的生理盐水溶液。
更进一步的，所述溶液中抗菌肽CRAMP的浓度为1-4mg/mL。
进一步的，向动物腹腔注射CVB3构建病毒性心肌炎感染模型。
更进一步的，所述防治病毒性心肌炎药物经由腹腔注射向动物给药。
进一步的，抗菌肽CRAMP的注射剂量(按体重)为10mg/kg，且在动物感染CVB3的第0天、第2天和第4天各注射一次。
进一步的，所述防治病毒性心肌炎的药物抑制了病毒性心肌炎动物心脏中病毒的复制。
更进一步的，所述防治病毒性心肌炎的药物抑制了病毒性心肌炎动物心脏中病毒衣壳蛋白的合成。
更进一步的，所述防治病毒性心肌炎的药物抑制了病毒性心肌炎动物心脏中病毒RNA的合成。
进一步的，所述防治病毒性心肌炎的药物调节了病毒性心肌炎动物心脏中的炎症反应。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明的有益效果：本发明中的抗菌肽CRAMP具有分子量小、合成简单；利用抗菌肽CRAMP制成的药物在抑制病毒性心肌炎病毒复制尤其是CVB3病毒复制效果明显；且在CVB3感染中的免疫调节作用明显；对心脏功能的保护效果明显；在防治病毒性心肌炎中具有较好的应用前景。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
图1是本发明抗菌肽CRAMP对病毒性心肌炎小鼠生存率影响的示意图；
图2是本发明病毒性心肌炎小鼠感染CVB3第3天抗菌肽CRAMP抑制心脏中CVB3的RNA正链(+)和负链(-)合成示意图；
图3是本发明病毒性心肌炎小鼠感染CVB3第3天抗菌肽CRAMP抑制心脏中CVB3的衣壳蛋白VP1的表达示意图；
图4是本发明病毒性心肌炎小鼠感染CVB3第3天抗菌肽CRAMP调节心脏中细胞因子的产生的示意图；
图5是本发明病毒性心肌炎小鼠感染CVB3第7天抗菌肽CRAMP调节心脏中细胞因子的产生示意图；
图6是本发明病毒性心肌炎小鼠感染CVB3第7天抗菌肽CRAMP抑制心脏中炎症细胞的浸润示意图。
图7是本发明抗菌肽CRAMP对病毒性心肌炎小鼠超声心动图影响的示意图；
图8是本发明抗菌肽CRAMP对病毒性心肌炎小鼠左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径、左心室射血分数和左心室短轴缩短率影响的示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例一
雄性BABL/c小鼠(18-20g，6-8周龄)，购买自上海斯莱克，随机分组饲养在带有独立通气笼具的无菌动物房中。CVB3(Nancy株，由复旦大学附属中山医院的病毒性心脏病重点实验室的杨英珍教授赠送)用HeLa细胞来扩增和测定其半数组织细胞感染剂量(TCID50)，用生理盐水(PBS)将CVB3稀释至1500TCID50/100μL。对每只小鼠经腹腔注射1500TCID50的CVB3构建病毒性心肌炎模型，抗菌肽CRAMP用PBS溶解为浓度1mg/mL。抗菌肽CRAMP治疗组(CRAMP)分别在小鼠感染CVB3后第0天(Day 0)、第2天(Day 2)和第4天(Day 4)腹腔注射抗菌肽CRAMP(10mg/kg)；PBS治疗组(PBS)小鼠给予等体积的PBS，并设置未感染CVB3的小鼠作为对照组(Sham)，每天观察记录小鼠的死亡情况，计算不同治疗组小鼠的生存率。
由附图1可见，抗菌肽CRAMP提高了病毒性心肌炎小鼠的生存率。在第7天(Day 7)，PBS治疗组的生存率只有88％，而抗菌肽CRAMP治疗组的小鼠生存率达到97％。
实施例二
已知CVB3的裂解性复制直接破坏心肌细胞，因此我们检测了抗菌肽CRAMP对病毒性心肌炎小鼠心脏中病毒复制的影响。
小鼠的病毒性心肌炎模型构建与实施例一相同，抗菌肽CRAMP治疗组(CRAMP)分别在小鼠感染CVB3后在Day 0和Day 2腹腔注射10mg/kg剂量的抗菌肽CRAMP；PBS治疗组(PBS)给予等体积的PBS；并设置未感染CVB3的小鼠作为对照组(Sham)。病毒复制在Day 3达到高峰，因此我们检测Day 3小鼠心脏的病毒RNA的复制情况，包括病毒RNA的正链[CVB3 RNA(+)]和负链[CVB3 RNA(-)]、以及病毒衣壳蛋白VP1的合成情况。在Day 3将病毒性心肌炎小鼠颈椎脱臼处死，摘取不同治疗组的小鼠心脏。
(1)不同处理组小鼠的心脏，分别取出约四分之一，用Trizol法提取心脏的RNA。分别用CVB3正链特异性引物、负链特异性引物和逆转录试剂盒(购买自Takara)合成cDNA。用荧光定量PCR检测不同治疗组小鼠心脏中病毒正链[CVB3 RNA(+)]和病毒负链[CVB3 RNA(-)]的合成情况。
如附图2所示，与PBS治疗组相比，抗菌肽CRAMP抑制了病毒性心肌炎小鼠心脏中CVB3 RNA(+)和CVB3 RNA(-)合成，因此，抗菌肽CRAMP有效抑制了病毒性心肌炎小鼠心脏中病毒RNA的合成。
(2)不同处理组小鼠的心脏，分别取出约四分之一，用RIPA裂解液(购买自碧云天)研磨裂解心脏组织，12000g离心10分钟，收集离心后的上清，再用BCA蛋白定量试剂盒(购买自碧云天)进行蛋白定量。将裂解好的蛋白按照40微克的上样量用10％聚丙酰胺凝胶在100伏的电压下电泳90分钟，再将蛋白电转(300毫安，90分钟)到硝酸纤维素膜上，然后在室温下用5％牛血清白蛋白封闭2小时。将抗CVB3衣壳蛋白VP1一抗(DAKO公司，克隆号为clone5-D8/1,Denmark))，以及内参GAPDH(购买自上海鼎国生物技术有限公司)用5％的牛血清白蛋白按照1:2000的方法稀释，把封闭好的硝酸纤维素膜与稀释好的一抗(3mL)4℃孵育过夜，用含0.1％吐温-20的Tris缓冲液(TBST，2.42g/L Trisbase，8g/L NaCl，0.1％Tween20，pH 7.6)洗涤3次，每次5分钟，再用5％的牛血清白蛋白稀释的辣根过氧化物酶标记的二抗(1:5000稀释，购买自美国CST公司)在室温下孵育1小时后，用TBST洗涤3次，每次10分钟，再用发光底物(购买自中国天根生化科技有限公司)在暗示显影曝光。
如附图3所示，与PBS治疗组相比，抗菌肽CRAMP抑制了病毒性心肌炎小鼠心脏中CVB3衣壳蛋白VP1的表达，因此，抗菌肽CRAMP有效抑制了病毒性心肌炎小鼠心脏病毒衣壳蛋白的合成。
综上所述，抗菌肽CRAMP能够有效抑制病毒性心肌炎小鼠的心脏中病毒复制。
实施例三
CVB3感染诱导的心肌局部炎症细胞浸润和炎症损伤是病毒性心肌炎发病的主要原因，因此检测了抗菌肽CRAMP对病毒性心肌炎小鼠心脏炎症反应的影响。
小鼠的病毒性心肌炎模型构建与实施例一相同，抗菌肽CRAMP治疗组(CRAMP)分别在小鼠感染CVB3后分别在Day 0、Day 2和Day 4腹腔注射10mg/kg剂量的CRAMP；PBS治疗组(PBS)给予等体积的PBS；并设置未感染CVB3的小鼠作为对照组(Sham)。将不同处理组的小鼠分别在第3天和第7天颈椎脱臼处死，摘取心脏。
(1)在第3天和第7天分别取不同处理组的小鼠的心脏约四分之一，用Trizol法提取心脏的RNA，用逆转录试剂盒(购买自Takara)合成cDNA，用荧光定量PCR分别检测第3天和第7天不同处理组小鼠心脏中细胞因子的产生水平。
如附图4所示，与PBS治疗组相比，抗菌肽CRAMP抑制了第3天的病毒性心肌炎小鼠心脏中促炎因子白介素-1β(IL-1β)和白介素-6(IL-6)的产生，同时显著促进了第3天的病毒性心肌炎小鼠心脏中抑炎因子白介素-10(IL-10)的产生。
如附图5所示，与PBS治疗组相比，抗菌肽CRAMP抑制了第7天的病毒性心肌炎小鼠心脏中促炎因子白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的产生。
因此，抗菌肽CRAMP调节了病毒性心肌炎小鼠心脏中炎症细胞因子的产生。
(2)分别取第7天处死的不同处理组的小鼠心脏约二分之一，立即用冰上预冷的生理盐水冲洗掉血液并固定于10％福尔马林中24小时，依次经过80％乙醇、95％乙醇Ⅰ、95％乙醇Ⅱ、100％乙醇Ⅰ和100％乙醇Ⅱ逐级脱水，分别脱水30分钟，逐渐脱去组织块中的水份。再将脱水后组织块依次置于二甲苯Ⅰ、二甲苯Ⅱ和二甲苯Ⅲ中透明，分别透明1小时、1小时和3小时后，将组织包埋于石蜡中，用组织切片机切成5μm厚度的切片，用苏木精-伊红染色后，用中性树胶封固。待风干后，在显微镜下观察，随机挑选3个视野采集图像。
如附图6所示，与PBS治疗组相比(PBS治疗组小鼠心脏中浸润的炎症细胞如附图6中箭头所指示)，抗菌肽CRAMP显著抑制了第7天的病毒性心肌炎小鼠心脏炎症细胞的浸润。
实施例四
病毒性心肌炎直接影响心脏的功能，心脏功能显著受损，其中以左室射血分数(Ejection Fraction％)及左室短轴缩短率(Fractionalshortening％)数值显示心脏功能。
小鼠病毒性心肌炎模型构建与实施例一相同，抗菌肽CRAMP治疗组(CRAMP)分别在小鼠感染CVB3后分别在Day 0、Day 2和Day 4腹腔注射10mg/kg剂量的抗菌肽CRAMP；PBS治疗组(PBS)给予等体积的PBS，并设置未感染CVB3的小鼠作为对照组(Sham)。不同处理组的小鼠在第7天采用加拿大Visual Sonics公司Vevo 2100超声诊断仪和高频探头对小鼠行心脏超声检测。小鼠称重后，乙醚麻醉，使小鼠肌力下降，浅麻醉状态后固定于Vevo 2100高频超声系统自带的加热板上，接通系统麻醉和辅助呼吸系统，操作过程中以异氟烷气体麻醉，观察小鼠心率以控制异氟烷流量，在保证小鼠无躁动的情况下，维持心率在500次/分钟左右。小鼠仰卧位，固定于Vevo 2100高频超声系统自带的加热板上，以保持体温的恒定。用脱毛膏脱去心前区毛，涂适量超声胶于心前区，待小鼠心率稳定在500次/分钟左右时，用Visual Sonics Vevo 2100超声仪中央频率为30mHz的探头在小鼠胸壁上，并开始采集胸骨旁长轴最大流出道切面，记录B-Mode图像；再取胸骨旁左室长轴切面，在二尖瓣腱索水平获得M型切面图像，并测量左心室舒张末期内径(LVIDd)、左心室收缩末期内径(LVIDs)、左心室射血分数(Ejection Fraction％)、左心室短轴缩短率(Fractional shortening％)等指标。对于不同个体的小鼠，Vevo 2100均设置为相同参数。每个测量指标均选取三个不同的心动周期后取平均值得到的数据。
如附图7所示，抗菌肽CRAMP治疗后的病毒性心肌炎小鼠心脏的超声心动图比PBS治疗组有显著改善，接近对照组(Sham)的小鼠。同时，如附图8所示，与PBS治理组相比，抗菌肽CRAMP治疗后的病毒性心肌炎小鼠的左心室舒张末期内径(LVIDd)和左心室收缩末期内径(LVIDs)降低，左心室射血分数(Ejection Fraction％)和左心室短轴缩短率(Fractional shortening％)数值增高，四个指标都接近未处理组(Sham)小鼠，提示了CRAMP对心脏功能有保护效果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.抗菌肽CRAMP在制备防治病毒性心肌炎药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述防治病毒性心肌炎药物为抗菌肽CRAMP的生理盐水溶液。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述溶液中抗菌肽CRAMP的浓度为1-4mg/mL。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：向动物腹腔注射CVB3构建病毒性心肌炎感染模型。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述防治病毒性心肌炎的药物经由腹腔注射向动物给药。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：抗菌肽CRAMP的注射剂量为10mg/kg，且在动物感染CVB3的第0天、第2天和第4天各注射一次。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述防治病毒性心肌炎的药物抑制了病毒性心肌炎动物心脏中病毒的复制。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述防治病毒性心肌炎的药物抑制了病毒性心肌炎动物心脏中病毒衣壳蛋白的合成。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述防治病毒性心肌炎的药物抑制了病毒性心肌炎动物心脏中病毒RNA的合成。
10.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述防治病毒性心肌炎的药物调节了病毒性心肌炎动物心脏中的炎症反应。
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