CN105801447B - 一种花生四烯酸单乙醇酰胺的纯化方法 - Google Patents

一种花生四烯酸单乙醇酰胺的纯化方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种花生四烯酸单乙醇酰胺的纯化方法，包括：制备尿素的乙醇溶液→混合反应粗产物与尿素的乙醇溶液→低温包合→抽滤分离→收集滤液→萃取有机相→水洗→干燥→减压浓缩→花生四烯酸单乙醇酰胺产品。本分离纯化步骤在相对低温下进行，避免了不饱和脂肪酸的破坏。所得最终产品纯度可达63％以上，主要成分为花生四烯酸单乙醇酰胺、油酸单乙醇酰胺、亚油酸单乙醇酰胺及花生三烯酸单乙醇酰胺等。

Description

一种花生四烯酸单乙醇酰胺的纯化方法
技术领域
本发明属于有机化学中的酰胺类化合物的分离纯化技术领域，具体涉及一种脂肪酸单乙醇酰胺的纯化方法。
背景技术
花生四烯酸单乙醇酰胺是人类发现的第一个内源性大麻素类似物，近年来，关于花生四烯酸单乙醇酰胺含量的改变和疾病之间的关系的文献报道越来越多，有研究者认为，大麻受体内源性主要配体花生四烯酸单乙醇酰胺在许多疾病中可能扮演了疾病前兆性指示物或疾病发生标志物的角色。
目前对脂肪酸单乙醇酰胺的功效、生物代谢途径的研究大多基于体内提取，含量低，处理复杂。若能够进行体外合成，并对其进行富集纯化得到较高纯度的花生四烯酸单乙醇酰胺，不仅有利于科学基础研究，还将有望应用于药物治疗。
根据目标产物合成途径的不同，其分离提纯的方法也存在差异。采用油脂法制备花生四烯酸单乙醇酰胺的方法具有原料来源广泛，设备投资少，适合工业化的特点。但反应的粗产物中除了包含反应生成的副产物甘油和未发生反应的单乙醇胺外，还含有较多的其他饱和或不饱和的脂肪酸乙醇酰胺。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有花生四烯酸单乙醇酰胺的纯化方法中存在的问题，提出了本发明。
因此，本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种花生四烯酸单乙醇酰胺的纯化方法，其为从混合脂肪酸单乙醇酰胺中富集花生四烯酸单乙醇酰胺提供参考。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种花生四烯酸单乙醇酰胺的纯化方法，其包括，制备混合脂肪酸单乙醇酰胺；利用尿素分离不同饱和度的脂肪酸单乙醇酰胺；减压过滤分离固液两相得到滤液；所述滤液经萃取浓缩后得到富含花生四烯酸单乙醇酰胺的不饱和脂肪酸单乙醇酰胺。
作为本发明所述纯化方法的一种优选方案，其中：制备混合脂肪酸单乙醇酰胺的原料为微生物藻油和单乙醇胺，所述微生物藻油中花生四烯酸含量以质量百分比计占30％～40％。
作为本发明所述纯化方法的一种优选方案，其中：所述微生物藻油和单乙醇胺按照摩尔比为1:1～1:30进行混合。
作为本发明所述纯化方法的一种优选方案，其中：在所述微生物藻油和单乙醇胺混合之后，还包括，添加反应底物总质量的0.1～0.5％的碱性催化剂，所述碱性催化剂为甲醇钠的甲醇溶液。
作为本发明所述纯化方法的一种优选方案，其中：在添加反应底物总质量的0.1～0.5％的碱性催化剂之后，还包括，添加正己烷、无水乙醇或两者的混合溶液，在25～60℃下搅拌反应0.5～6h。
作为本发明所述纯化方法的一种优选方案，其中：所述利用尿素分离不同饱和度的脂肪酸单乙醇酰胺，包括，按照体积和质量比，95％乙醇：尿素＝2～8：1分别取95％乙醇和尿素，60～75℃水浴中加热回流至尿素完全溶解，再按照质量比混合脂肪酸乙醇酰胺：尿素＝1：2～6加入反应粗产物，继续加热回流至澄清透明，得到混合脂肪酸单乙醇酰胺-尿素-乙醇混合液。
作为本发明所述纯化方法的一种优选方案，其中：在得到混合脂肪酸单乙醇酰胺-尿素-乙醇混合液之后，还包括，将所得混合脂肪酸乙醇酰胺-尿素-乙醇混合液冷却至室温，静置于-40℃～10℃条件下低温结晶6h～24h，然后减压抽滤分离，收集滤液，得到富含花生四烯酸单乙醇酰胺的多不饱和脂肪酸单乙醇酰胺-尿素-乙醇混合液。
作为本发明所述纯化方法的一种优选方案，其中：在得到富含花生四烯酸单乙醇酰胺的多不饱和脂肪酸单乙醇酰胺-尿素-乙醇混合液之后，还包括，将所得多不饱和脂肪酸单乙醇酰胺-尿素-乙醇混合液加入无水乙醚和55～75℃热水，萃取，分离合并有机相，干燥减压浓缩，得到液体油状物，去除溶剂，即得到纯度在45％～65％的花生四烯酸单乙醇酰胺产品。
作为本发明所述纯化方法的一种优选方案，其中：所述干燥，采用无水Na2SO4进行干燥。
作为本发明所述纯化方法的一种优选方案，其中：在所述萃取之后，分离合并有机相之前，还包括，得到水相为尿素溶液，经一次低温结晶，滤液浓缩后二次结晶可得到尿素晶体回收干燥利用。
本发明以富含花生四烯酸的微生物藻油作为合成花生四烯酸单乙醇酰胺的酰基供体，采用尿素对反应后的混合脂肪酸单乙醇酰胺粗产物进行纯化，该方法具有操作简便、成本低、试剂与尿素易得且可回收利用，反应条件温和等优点，为进一步富集纯化高纯度的花生四烯酸单乙醇酰胺提供参考价值。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为HPLC-ELSD法分析反应粗产物中脂肪酸乙醇酰胺的分析图；图中混合脂肪酸乙醇酰胺的保留时间为26.309min。
图2为GC法分析实施例1中混合脂肪酸单乙醇酰胺的脂肪酸组成的分析图；图中花生四烯酸单乙醇酰胺的保留时间为23.215min。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
实施例1
将富含花生四烯酸的微生物藻油(花生四烯酸含量43.69％，其他包含的脂肪酸有6.68％棕榈酸、5.81％硬脂酸、5.95％油酸、8.93％亚油酸、2.27％亚麻酸、4.2％花生三烯酸、3.2％山嵛酸、10.62％木焦油酸等)与单乙醇胺进行酰胺化反应。其中微生物藻油与单乙醇胺的摩尔比为1:3，按照质量体积比为1:1添加反应介质(正己烷:无水乙醇＝1：1,v/v)，0.3％的甲醇钠的甲醇溶液作为碱性催化剂，在25℃下搅拌反应2.5h，结束反应。经HPLC分析，脂肪酸乙醇酰胺含量为62.5％。按照尿素：95％乙醇＝1:2(m/v)于70℃下加热回流，待尿素完全溶解后，按混合脂肪酸单乙醇酰胺：尿素＝1:2(m/m)加入脂肪酸单乙醇酰胺，继续回流至溶液变澄清透明，停止反应并自然冷却至室温。然后在-40℃下脲包12h，取出后迅速抽滤分离，并用乙醇洗涤结晶物2～3次，合并滤液，移至分液漏斗，再加入无水乙醚和热水，轻轻震荡，充分萃取几次，静置分层。得到水相为尿素溶液，经一次低温结晶，滤液浓缩后二次结晶可得到尿素晶体回收干燥利用。合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋蒸去除溶剂，得到较高纯度的花生四烯酸单乙醇酰胺。所得花生四烯酸单乙醇酰胺纯度从42.17％提高到63.18％。
实施例2
将富含花生四烯酸的微生物藻油与单乙醇胺进行酰胺化反应，其中微生物藻油与单乙醇胺的摩尔比为1:3，按照质量体积比为1:1添加反应介质(正己烷:无水乙醇＝1：1,v/v)，0.3％的甲醇钠的甲醇溶液作为碱性催化剂，在25℃下搅拌反应2.5h，结束反应。经HPLC分析，脂肪酸乙醇酰胺含量为62.5％。按照尿素：95％乙醇＝1:8(m/v)于70℃下加热回流，待尿素完全溶解后，按混合脂肪酸单乙醇酰胺：尿素＝1:2(m/m)加入脂肪酸单乙醇酰胺，继续回流至溶液变澄清透明，停止反应并自然冷却至室温。然后在-40℃下脲包20h，取出后迅速抽滤分离，并用乙醇洗涤结晶物2～3次，合并滤液，移至分液漏斗，再加入无水乙醚和热水，轻轻震荡，充分萃取几次，静置分层。得到水相为尿素溶液，经一次低温结晶，滤液浓缩后二次结晶可得到尿素晶体回收干燥利用。合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋蒸去除溶剂，得到较高纯度的花生四烯酸单乙醇酰胺。所得花生四烯酸单乙醇酰胺纯度从42.17％提高到59.44％。
实施例3
将富含花生四烯酸的微生物藻油(花生四烯酸含量43.12％，其他包含的脂肪酸有6.96％棕榈酸、6.19％硬脂酸、6.02％油酸、8.86％亚油酸、2.19％亚麻酸、4.26％花生三烯酸、3.34％山嵛酸、11.18％木焦油酸等)与单乙醇胺进行酰胺化反应，其中微生物藻油与单乙醇胺的摩尔比为1:1，按照质量体积比为1:2添加无水乙醇作为反应介质，0.5％的甲醇钠的甲醇溶液作为碱性催化剂，在50℃下搅拌反应0.5h，结束反应。经HPLC分析，脂肪酸乙醇酰胺含量为71.1％。按照尿素：95％乙醇＝1:4(m/v)于70℃下加热回流，待尿素完全溶解后，按照混合脂肪酸单乙醇酰胺：尿素＝1:2(m/m)加入脂肪酸单乙醇酰胺，继续回流至溶液变澄清透明，停止反应并自然冷却至室温。然后在4℃下脲包12h，取出后迅速抽滤分离，并用乙醇洗涤结晶物2～3次，合并滤液，移至分液漏斗，再加入无水乙醚和热水，轻轻震荡，充分萃取几次，静置分层。得到水相为尿素溶液，经一次低温结晶，滤液浓缩后二次结晶可得到尿素晶体回收干燥利用。合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋蒸去除溶剂，得到较高纯度的花生四烯酸单乙醇酰胺。所得花生四烯酸单乙醇酰胺纯度从29.18％提高到49.81％。
实施例4
将富含花生四烯酸的微生物藻油与单乙醇胺进行酰胺化反应，其中微生物藻油与单乙醇胺的摩尔比为1:1，按照质量体积比为1:2添加无水乙醇作为反应介质，0.5％的甲醇钠的甲醇溶液作为碱性催化剂，在50℃下搅拌反应0.5h，结束反应。经HPLC分析，脂肪酸乙醇酰胺含量为62.5％。其中微生物藻油与单乙醇胺的摩尔比为1:1，按照质量体积比为1:2添加无水乙醇作为反应介质，0.5％的甲醇钠的甲醇溶液作为碱性催化剂，在35℃下搅拌反应1.5h，结束反应。按照尿素：95％乙醇＝1:8(m/v)于70℃下加热回流，待尿素完全溶解后，按照混合脂肪酸单乙醇酰胺：尿素＝1:2(m/m)加入脂肪酸单乙醇酰胺，继续回流至溶液变澄清透明，停止反应并自然冷却至室温。然后在4℃下脲包20h，取出后迅速抽滤分离，并用乙醇洗涤结晶物2～3次，合并滤液，移至分液漏斗，再加入无水乙醚和热水，轻轻震荡，充分萃取几次，静置分层。得到水相为尿素溶液，经一次低温结晶，滤液浓缩后二次结晶可得到尿素晶体回收干燥利用。合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋蒸去除溶剂，得到较高纯度的花生四烯酸单乙醇酰胺。所得花生四烯酸单乙醇酰胺纯度从42.17％提高到49.93％。
实施例5
将富含花生四烯酸的微生物藻油与单乙醇胺进行酰胺化反应，其中微生物藻油与单乙醇胺的摩尔比为1:1，按照质量体积比为1:2添加无水乙醇作为反应介质，0.5％的甲醇钠的甲醇溶液作为碱性催化剂，在50℃下搅拌反应0.5h，结束反应。经HPLC分析，脂肪酸乙醇酰胺含量为62.5％。按照尿素：95％乙醇＝1:5(m/v)于70℃下加热回流，待尿素完全溶解后，按照混合脂肪酸单乙醇酰胺：尿素＝1:4(m/m)加入脂肪酸单乙醇酰胺，继续回流至溶液变澄清透明，停止反应并自然冷却至室温。然后在-40℃下脲包20h，取出后迅速抽滤分离，并用乙醇洗涤结晶物2～3次，合并滤液，移至分液漏斗，再加入无水乙醚和热水，轻轻震荡，充分萃取几次，静置分层。得到水相为尿素溶液，经一次低温结晶，滤液浓缩后二次结晶可得到尿素晶体回收干燥利用。合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋蒸去除溶剂，得到较高纯度的花生四烯酸单乙醇酰胺。所得花生四烯酸单乙醇酰胺纯度从42.17％提高到47.62％。
综上所述，本发明纯化步骤包括：制备尿素的乙醇溶液→混合反应粗产物与尿素的乙醇溶液→低温包合→抽滤分离→收集滤液→萃取有机相→水洗→干燥→减压浓缩→花生四烯酸单乙醇酰胺产品。本分离纯化步骤在相对低温下进行，避免了不饱和脂肪酸的破坏。所得最终产品纯度可达63％以上，主要成分为花生四烯酸单乙醇酰胺、油酸单乙醇酰胺、亚油酸单乙醇酰胺及花生三烯酸单乙醇酰胺等。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (6)

1.一种花生四烯酸单乙醇酰胺的纯化方法，其特征在于：包括，
制备混合脂肪酸单乙醇酰胺；
利用尿素分离不同饱和度的脂肪酸单乙醇酰胺；
减压过滤分离固液两相得到滤液；
所述滤液经萃取浓缩后得到富含花生四烯酸单乙醇酰胺的不饱和脂肪酸单乙醇酰胺；
所述制备混合脂肪酸单乙醇酰胺，其中，
制备混合脂肪酸单乙醇酰胺的原料为微生物藻油和单乙醇胺，所述微生物藻油中花生四烯酸含量以质量百分比计占30％～40％；
所述利用尿素分离不同饱和度的脂肪酸单乙醇酰胺，包括，按照体积和质量比，95％乙醇：尿素＝2～8：1分别取95％乙醇和尿素，60～75℃水浴中加热回流至尿素完全溶解，再按照质量比混合脂肪酸乙醇酰胺：尿素＝1：2～6加入反应粗产物，继续加热回流至澄清透明，得到混合脂肪酸单乙醇酰胺-尿素-乙醇混合液；
在得到混合脂肪酸单乙醇酰胺-尿素-乙醇混合液之后，还包括，将所得混合脂肪酸乙醇酰胺-尿素-乙醇混合液冷却至室温，静置于-40℃～10℃条件下低温结晶6h～24h，然后减压抽滤分离，收集滤液，得到富含花生四烯酸单乙醇酰胺的多不饱和脂肪酸单乙醇酰胺-尿素-乙醇混合液；
在得到富含花生四烯酸单乙醇酰胺的多不饱和脂肪酸单乙醇酰胺-尿素-乙醇混合液之后，还包括，将所得多不饱和脂肪酸单乙醇酰胺-尿素-乙醇混合液加入无水乙醚和55～75℃热水，萃取，分离合并有机相，干燥减压浓缩，得到液体油状物，去除溶剂，即得到纯度在45％～65％的花生四烯酸单乙醇酰胺产品。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：所述微生物藻油和单乙醇胺按照摩尔比为1:1～1:30进行混合。
3.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于：在所述微生物藻油和单乙醇胺混合之后，还包括，
添加反应底物总质量的0.1～0.5％的碱性催化剂，所述碱性催化剂为甲醇钠的甲醇溶液。
4.根据权利要求3所述的纯化方法，其特征在于：在添加反应底物总质量的0.1～0.5％的碱性催化剂之后，还包括，
添加正己烷、无水乙醇或两者的混合溶液，在25～60℃下搅拌反应0.5～6h。
5.根据权利要求4所述的纯化方法，其特征在于：所述干燥，采用无水Na2SO4进行干燥。
6.根据权利要求4所述的纯化方法，其特征在于：在所述萃取之后，分离合并有机相之前，还包括，
得到水相为尿素溶液，经一次低温结晶，滤液浓缩后二次结晶可得到尿素晶体回收干燥利用。
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