CN105792847A - 急性骨髓性白血病(aml)的新型组合治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物产品，其包含a)作为第一组份的MDM2?p53相互作用的抑制剂；和b)作为第二组份的阿糖胞苷；该药物产品作为组合制剂依次或同时施用用于治疗癌症，尤其是AML。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗增殖性病症(例如癌症，特别是急性骨髓性白血病(AML))的组合疗法。更具体地，本发明披露当前AML的主要疗法、化合物阿糖胞苷(cytarabine)(Ara-C)以及用作MDM2-p53相互作用的抑制剂的化合物的组合。令人吃惊地发现，这种组合展示大于加和效应的效应(协同)。
背景技术
p53是防止癌症发生中发挥主要作用的肿瘤阻抑蛋白，其保护细胞完整性并通过诱导生长停滞或细胞凋亡来防止细胞的永久性损害克隆的繁殖。在分子水平上，p53是可活化一组参与调控细胞周期和细胞凋亡的基因的转录因子。p53是由MDM2在细胞水平上精确调控的强力细胞周期抑制剂。MDM2和p53形成反馈控制环。MDM2可结合p53并抑制其反式活化p53调控基因的能力。此外，MDM2介导p53的泛素依赖性降解。p53可活化MDM2基因的表达，由此升高MDM2蛋白的细胞水平。该反馈控制环确保MDM2和p53以低浓度保持于正常增殖细胞中。MDM2还是在细胞周期调控中发挥主要作用的E2F的辅助因子。
MDM2对p53的比率在许多癌症中失调。举例而言，通常出现于p16INK4/p19ARF基因座中的分子缺陷显示影响了MDM2蛋白的降解。使用功能性p53抑制肿瘤细胞中的MDM2-p53相互作用应引起p53累积、细胞周期停滞和/或细胞凋亡。因此，MDM2拮抗剂可提供以单一作用剂或与宽范围的其他抗肿瘤疗法的组合形式治疗癌症的新型方式。该策略的可能性已通过使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗体、反义寡核苷酸、肽)来展示。MDM2还如p53一样通过保守结合区域结合E2F并活化细胞周期蛋白A的E2F依赖性转录，表明MDM2拮抗剂可在具有功能性p53信号的p53突变体细胞中具有效应。
MDM2-p53相互作用的抑制剂已显示可诱导过度表达MDM2的已建立的人AML细胞系MOLM-13中的细胞凋亡(K.Kojima等人，Blood2005,106(9):3150-9)。现已发现，式(I)化合物以及Ara-C的组合在无免疫应答的小鼠的弥散性MOLM-13AML模型中提供大于加和效应的效应。式(I)化合物及其制备公开于WO2013/135648中。这些化合物用作以下化合物的前药：
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(本申请的化合物A)。
化合物A例如公开于美国专利8,354,444和WO2011/098398中。
发明内容
本发明涉及一种药物产品，其包含a)作为第一组份的MDM2-p53相互作用的抑制剂(即“MDM2抑制剂”)；和b)作为第二组份的阿糖胞苷；该药物产品作为组合制剂依次或同时施用用于治疗癌症。
本发明另外涉及治疗患有癌症的患者的方法，其包括向该患者施用如上文所提及的组合。
本发明进一步涉及治疗患有癌症的患者的方法，其包括对患者施用如上文所述的组合。
本发明还涉及试剂盒，其包括a)第一组份，其包含MDM2-p53相互作用的抑制剂作为活性剂；和b)第二组份，其包含作为活性剂的化合物阿糖胞苷。
此外，本发明涉及MDM2抑制剂和阿糖胞苷用于治疗癌症的用途。
本发明的另一方面是MDM2抑制剂和阿糖胞苷在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
在一个实施方案中，MDM2-p53相互作用的抑制剂选自式(I)化合物：
其中式(I)化合物进一步描述于本申请中。
附图简述
图1通过量化生物发光说明化合物I-B与阿糖胞苷的组合对SCID灰棕色小鼠中的MOLM-13-luc.c4(AML)肿瘤负荷的抗肿瘤效力。
发明详述
如本申请所公开的式(I)化合物和尤其I-A及I-B是化合物(A)的聚乙二醇(PEG)前药，其经合成以提供活性母体分子化合物(A)的静脉内(iv)配制物所需的溶解性。预期iv配制物以改善剂量限制性胃肠道不耐受性和暴露可变性，以及提供用于治疗血液学恶性肿瘤和用于儿科应用的可接受施用途径。
MOLM-13模型中以单一疗法和以与AML标准护理、阿糖胞苷(Ara-C)组合每周一次iv施用化合物I-B和口服(po)施用化合物(A)的抗肿瘤活性进行了比较。化合物I-B和(A)以单一疗法都诱发显著寿命增加(ILS)，其中与媒剂对照动物相比观察到至多37％的ILS。尽管Ara-C缺乏单一疗法活性，但其与化合物I-B或(A)组合时显著延长存活，其中分别观察到54％或68％的最大ILS。由本发明数据证明的协同效应表明，使用MDM2抑制剂靶向MDM2-p53与使用阿糖胞苷(Ara-C)诱导S期停滞的组合是用于治疗AML的有效治疗策略。这些数据亦表明，可通过该前药方式使用式(I)化合物和尤其是I-A和/或I-B来维持化合物(A)的效力。
因此，在一实施方案中，本发明涉及药物产品，其包含a)MDM2-p53相互作用的抑制剂作为第一组份；和b)作为第二组份的阿糖胞苷；该药物产品作为组合制剂依次或同时施用用于治疗AML。
在另一实施方案中，MDM2-p53相互作用的抑制剂是选自式(I)化合物：
其中n为3至70。
在一个实施方案中，n为30至60。
在另一个实施方案中，n为40至50。
在又一个实施方案中，n为41、42、43、44、46、47、48或49。
在另一个实施方案中，式(I)化合物是：4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸1-mPEG-羰基氧基-乙基酯(mPEG，平均MW为～2000)。该化合物在本申请中称为化合物I-A。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是：4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸1-mPEG-羰基氧基-乙基酯(mPEG，平均MW为～2200)。该化合物在本申请中称为化合物I-B。
在又一个实施方案中，本发明的MDM2抑制剂可为化合物(A)。在该实施方案内，化合物(A)优选以口服前施用制剂形式来提供，所述口服前施用制剂包括非晶型固体分散体，优选微沉淀散装粉(MBP)，其包含化合物(A)和使化合物(A)稳定于其非晶形式的聚合物(优选HPMCAS)。在即将以于Klucel/Tween中的悬浮液形式施用前重构口服前制剂。可根据(例如)公开于美国专利号8,354,444或WO2011/098398中的方法制备化合物(A)。当前研究中的剂量选择基于先前在临床前(动物)及临床(阶段1)试验中确定的用于化合物(A)的最佳剂量。
本发明的药物产品或方法尤其可用于治疗或控制血液肿瘤(例如白血病)，且尤其可用于治疗急性骨髓性白血病(AML)。其还可用于治疗其他由MDM2-p53相互作用失调引起的细胞增殖性病症，例如癌症、更具体而言，实体瘤，例如乳癌、结肠癌、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、肾癌、头颈癌或肉瘤。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗急性骨髓性白血病(AML)的本发明药物产品和/或方法。
在本发明的另一个实施方案中，提供用于治疗由MDM2-p53相互作用失调引起的细胞增殖性病症的本发明的药物产品和/或方法，这些细胞增殖性病症是(例如)癌症、更尤其而言实体瘤，例如乳癌、结肠癌、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、肾癌、头颈癌或肉瘤。
式(I)化合物的配制物包含适于口服、经鼻和/或肠胃外或静脉内施用的那些。配制物可便捷地存于单位剂型中且可通过药物领域熟知的任何方法制备。
在一个实施方案中，式(I)化合物提供于用于静脉内施用的稳定冻干配制物中，该稳定冻干配制物包括约0.1mg至约100mg化合物(I)、约10mM至约100mM缓冲剂、约25mg至约125mg冻干填充剂和等渗性构建剂。所得配制物应经由HCl或NaOH的调节具有约5-7的pH。
在另一实施方案中，通过涡旋将式(I)化合物溶于无菌水中的0.9％氯化钠中，然后经由过滤器过滤至隔膜密封的小瓶中用于静脉内施用。
本申请所用的术语“缓冲剂”表示稳定药物制剂pH的药物上可接受的赋形剂。适当的缓冲剂已为本领域所熟知且可参见文献。优选药物上可接受的缓冲剂包括但不限于组氨酸缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂和磷酸盐缓冲剂、尤其是琥珀酸(20-50mM)及磷酸(10-50mM)。最优选的缓冲剂包括柠檬酸盐、L-组氨酸或L-组氨酸及L-组氨酸盐酸盐的混合物。其他优选的缓冲剂是乙酸盐缓冲剂。独立于所用缓冲剂，可使用本领域已知的酸或碱(例如盐酸、乙酸、磷酸、硫酸及柠檬酸、氢氧化钠和氢氧化钾)来调节pH。
优选的“填充剂(bulkingagent)”是二水合海藻糖，但也可利用乳糖、蔗糖、山梨醇、葡萄糖、棉子糖、甘露醇、右旋糖苷和较低分子量氨基酸(例如甘氨酸、缬氨酸及精氨酸等)和其他阐述于科学文献中的填充剂。
作为用于来自冻干粉末的配制溶液或重构溶液的稀释剂，还可使用下列稀释剂，例如氯化钠(0.9％)、5％右旋糖、注射用水、乳酸盐林格氏溶液(LactatedRingerssolution)或半生理盐水。应了解，填充剂还可用作等渗性构建剂。
可与载剂材料组合产生单一剂型的活性成份的量将依赖于所治疗主体以及特定施用方式而有所变化。可与载剂材料组合产生单一剂型的活性成份的量通常为产生治疗效应的式I的量。通常，除100％外，该活性成份的量将为约1％至约99％、优选约5％至约70％、最优选约10％至约30％。典型配制物通过将本发明化合物与载剂或赋形剂混合制备。适当的载剂和赋形剂已为本领域的技术人员所熟知且详细阐述于例如以下文献中：Ansel,HowardC.等人，Ansel’sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,AlfonsoR.,等人，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000和Rowe,RaymondC.HandbookofPharmaceutical Excipients.Chicago,PharmaceuticalPress,2005.
阿糖胞苷用于静脉内(iv)注射的无菌溶液形式(100mg/ml)购自Hospira,Inc.LakeForest,IL60045USA。
以治疗有效量施用式(I)化合物和阿糖胞苷。更具体而言，给药式(I)尤其式I-A和I-B的化合物以将治疗活性量的化合物A递送至患者。本发明化合物的治疗有效量指有效预防、缓解或改善疾病症状或延长所治疗个体的存活的化合物的量。本领域的技术人员已熟知测定前药(例如式(I)化合物例如I-A或I-B)的量以将预期量的活性成份(例如化合物A)递送至患者。在本发明的一个实施方案中，437mg/kg的式I-B前药的剂量等效于100mg/kg的化合物(A)的母体MDM2抑制剂，这是由于前药中22.88％的活性化合物的载量。
本发明化合物的治疗有效量或剂量可在宽限内有所变化且可以本领域已知方式来确定。根据每一特定情形来将该剂量调节至个体需求，包含所施用具体化合物、施用途径、所治疗病况以及所治疗患者。一般而言，在口服或肠胃外施用的重量约70Kg的成人情况中，约10mg至约3,000mg、优选约80mg至约1600mg化合物(A)的日剂量应该是适当的，但在指示时可超过上限。日剂量可以单一的剂量或以分开的剂量施用，或用于肠胃外施用；其可以连续输注形式给予。
在一个实施方案中，本发明药物产品包含式(I)的化合物，其特征在于其以下列方式给药：在28天治疗周期的第1-7天或优选地第1-5天经至多约7天、优选地至多约5天的施用时段以约50mg/天至约3000mg/天或约80mg/天至约2500mg/天或约80mg/天至约1600mg/天或约200mg/天至约1600mg/天或约400mg/天至约1600mg/天或约400mg/天至约1200mg/天或约400mg/天至约1000mg/天或约400mg/天至约800mg/天或约400mg/天至约600mg/天的量递送化合物(A)，随后是约21天至约23天、优选地至多约23天的停药期。可以单一剂量(qd)或以两个剂量(BID)施用日剂量(即以mg/天表示的化合物(A)的量)。当给予两个剂量时，其优选地以相等量施用，上午一次且下午一次。
在另一个实施方案中，本发明的药物产品包括式(I)、I-A或I-B的化合物，其特征在于其以下列方式给药：在28天治疗周期的第1-5天经至多5天的施用时段以约120mg/天至约1200mg/天的量递送化合物A，随后是23天的停药期。以单一剂量(qd)或以两个剂量(BID)施用剂量。在该实施方案内，化合物I-B是优选的。
在另一个实施方案中，本发明药物产品包括式(I)、I-A或I-B的化合物，其特征在于其以下列方式给药：在28天治疗周期的第1-5天经至多5天的施用时段以约400mg/天至约1200mg/天的量递送化合物A，随后是23天的停药期。以单一剂量(qd)或以两个剂量(BID)施用剂量。在该实施方案内，化合物I-B是优选的。
在另一个实施方案中，本发明药物产品包括式(I)、I-A或I-B的化合物，其特征在于以下列方式给药：在28天治疗周期的第1-5天经至多5天的施用时段以约400mg/天至约800mg/天的量来递送化合物A，随后是23天的停药期。以单一剂量(qd)或以两个剂量(BID)施用剂量。在该实施方案内，化合物I-B是优选的。
在另一个实施方案中，本发明药物产品包括式(I)、I-A或I-B的化合物，其特征在于其以下列方式给药：在28天治疗周期的第1-5天经至多5天的施用时段以约400mg/天至约600mg/天的量递送化合物A，随后是23天的停药期。以单一剂量(qd)或以两个剂量(BID)施用剂量。在该实施方案内，化合物I-B是优选的。
在另一个实施方案中，本发明药物产品包括式(I)、I-A或I-B的化合物，其特征在于其以下列方式给药：在28天治疗周期的第1-5天经至多5天的施用时段以约120mg/天至约800mg/天的量来递送化合物A，随后是23天的停药期。以单一剂量(qd)或以两个剂量(BID)施用剂量。在该实施方案内，化合物I-B是优选的。
在另一个实施方案中，本发明药物产品包括式(I)、I-A或I-B的化合物，其特征在于其以下列方式给药：在28天治疗周期的第1-5天经至多5天的施用时段以约120mg/天至约600mg/天的量来递送化合物A，随后是23天的停药期。以单一剂量(qd)或以两个剂量(BID)施用剂量。在该实施方案内，化合物I-B优选的。
在另一实施方案中，本发明药物产品包括式(I)、I-A或I-B的化合物，其特征在于其以下列方式给药：在28天治疗周期的第1-5天经至多5天的施用时段以约120mg/天至约400mg/天的量来递送化合物A，随后是23天的停药期。以单一剂量(qd)或以两个剂量(BID)施用剂量。在该实施方案内，化合物I-B是优选的。
在另一实施方案中，本发明药物产品包括式(I)、I-A或I-B的化合物，其特征在于其以下列方式给药：在28天治疗周期的第1-5天经至多5天的施用时段以约120mg/天的量来递送化合物A，随后是23天的停药期。以单一剂量(qd)或以两个剂量形式(BID)施用剂量。在该实施方案内，化合物I-B是优选的。
本发明阿糖胞苷的治疗有效量(或“有效量”)指可有效实现协同(即大于加和)效应的量，如通过本申请中公开的数据所显示(例如参见图1)。由于使用阿糖胞苷作为用于AML的主要疗法已多年，因此本领域的技术人员(例如临床医师)可获得大量关于人中的有效和耐受剂量的信息。例如已发现，可以单一药剂以较高量(例如至多3g/m2的量(静脉内))在第1至6天每12小时经2小时给药阿糖胞苷以治疗AML(诱导方案)。关于使用阿糖胞苷治疗白血病的综述例如提供于“NicholasD.Reese,GaryJ.Schiller；CurrHematolMaligRep,2013,8:141-148”中。在某些组合疗法(例如急性非淋巴细胞白血病的诱导疗法)中，与其他抗癌药组合的常用阿糖胞苷剂量为通过连续静脉内输注(第1-7天)100mg/m2/天或静脉内每12小时(第1-7天)100mg/m2。(例如参见www.hospira.com)。
因此，在一实施方案中，本发明提供一种药物产品，其包含a)作为MDM2抑制剂，式(I)、I-A或I-B的化合物，其中在28天治疗周期的第1至5天每天一次或两次静脉内(iv)施用该化合物，随后是23天停药期；和b)作为第二组份的有效量的化合物阿糖胞苷；该药物产品作为组合制剂同时或依次施用用于治疗癌症、优选地AML。在该实施方案内，化合物I-A和I-B优选且以下列方式给药用于以如下的量递送化合物(A)：约50mg/天至约3000mg/天或约80mg/天至约2500mg/天或约80mg/天至约1600mg/天或约200mg/天至约1600mg/天或约400mg/天至约1600mg/天或约400mg/天至约1200mg/天或约400mg/天至约1000mg/天或约400mg/天至约800mg/天或约400mg/天至约600mg/天。以单一剂量(qd)或以两个剂量(BID)施用剂量。在该实施方案内，化合物I-B是优选的。此外，在该实施方案内，式(I)、I-A或I-B的化合物以下列方式给药：在28天治疗周期的第1-5天经至多5天的施用时段以约120mg/天至约1200mg/天的量来递送化合物A，随后是23天的停药期；或式(I)、I-A或I-B的化合物以下列方式给药：在28天治疗周期的第1-5天经至多5天的施用时段以约400mg/天至约1200mg/天的量来递送化合物A，随后是23天的停药期；或式(I)、I-A或I-B的化合物以下列方式给药：在28天治疗周期的第1-5天经至多5天的施用时段以约400mg/天至约800mg/天的量来递送化合物A，随后是23天的停药期；或式(I)、I-A或I-B的化合物以下列方式给药：在28天治疗周期的第1-5天经至多5天的施用时段以约400mg/天至约600mg/天的量来递送化合物A，随后是23天的停药期；或式(I)、I-A或I-B的化合物以下列方式给药：在28天治疗周期的第1-5天经至多5天的施用时段以约120mg/天至约800mg/天的量来递送化合物A，随后是23天的停药期；或式(I)、I-A或I-B的化合物以下列方式给药：在28天治疗周期的第1-5天经至多5天的施用时段以约120mg/天至约600mg/天的量来递送化合物A，随后是23天的停药期；或式(I)、I-A或I-B的化合物以下列方式给药：在28天治疗周期的第1-5天经至多5天的施用时段以约120mg/天至约400mg/天的量来递送化合物A，随后是23天的停药期；或式(I)、I-A或I-B的化合物以下列方式给药：在28天治疗周期的第1-5天经至多5天的施用时段以约120mg/天的量来递送化合物A，随后是23天的停药期；或以600mg剂量每天两次(BID)给药式(I)、I-A或I-B的化合物以将约1200mg化合物(A)的总日剂量递送至患者。
此外，在这些实施方案内且如果未清楚表明，则以单一剂量(qd)或以两个剂量(BID)施用剂量，且化合物I-A或I-B是优选的化合物。
在另一实施方案中，由两个特定患者群体的所需要根据下列方案将阿糖胞苷与式(I)、I-A或I-B的化合物组合，即：
1)患有复发/难治性AML或患有根据欧洲白血病网络指南(EuropeanLeukemiaNetguideline)具有不良特征的新生AML患者；或患有已转变成AML的先前血液病症的患者。在该实施方案内，以1g/m2作为单一剂量(qd)在6天期间以1-3小时静脉内(i.v.)输注给药阿糖胞苷。
2)根据欧洲白血病网络指南具有不良特征的患者，其可视为使用标准剂量的阿糖胞苷和蒽环抗生素(anthracycline)(柔红霉素(daunorubicin)或伊达比星(idarubicin))方案(“7+3诱导方案”)进行强化化学疗法治疗的候选者。在该实施方案内，以100-200mg/m2在7天期间每天以连续静脉内输注+45mg/m2至60mg/m2柔红霉素或+伊达比星(12mg/m2，经静脉内每天持续3天)给药阿糖胞苷。
在上述实施方案1)或2)中的任一个中，如上文所定义来给药式(I)、I-A或I-B的化合物。此外，在上述实施方案1)或2)的任一个内，式(I)、I-A或I-B的化合物以下列方式给药：在28天治疗周期的第1-5天经至多5天的施用时段以约120mg/天至约1200mg/天或约400mg/天至约1200mg/天的量来递送化合物A，随后是23天的停药期。在该实施方案内，化合物I-B是优选的。
在另一实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其包括向需要治疗的患者施用如前文所定义的药物产品。在该实施方案内，MDM2抑制剂优选地选自化合物I-A或I-B。用于化合物I-A或I-B和阿糖胞苷的剂型、剂量和治疗日程优选如上文所述。另外，在该实施方案内，癌症是实体或非实体瘤，优选癌症是急性骨髓性白血病(AML)。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)优选I-A或I-B的化合物和阿糖胞苷的用途，其在制备用于治疗癌症尤其急性骨髓性白血病(AML)的药物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物产品，其包含a)作为第一组份的式(I)的化合物；和b)作为第二组份的化合物阿糖胞苷，二者每天一次或两次静脉内施用，该药物产品作为组合制剂同时或依次施用用于治疗癌症；其特征在于式(I)化合物的剂量对应下列范围的化合物(A)的剂量：约50mg/天至约3000mg/天或约80mg/天至约2500mg/天或约80mg/天至约1600mg/天或约200mg/天至约1600mg/天或约400mg/天至约1600mg/天或约400mg/天至约1200mg/天或约400mg/天至约1000mg/天或约400mg/天至约800mg/天或约400mg/天至约600mg/天。在该实施方案内，式(I)的化合物优选是化合物I-A或I-B，癌症是AML，日剂量为约200至约1600mg且每天给予一次或两次，且用于化合物I-A或I-B的剂量方案为在28天治疗周期的第1至5天给药，随后是23天停药期。更优选地，在该实施方案内，式(I)的化合物是化合物I-B，癌症是AML，日剂量为约1200mg且每天给予一次或两次(BID,600mg)，在28天治疗周期的第1至5天给药，随后是23天停药期。
现通过该下列附加的工作实施例进一步阐述本发明。
实施例
材料和方法
动物
使用从CharlesRiver实验室(Wilmington,DE)获得的雌性SCID浅褐色小鼠(10只/组)，其大约为8-12周龄且重约20-25克。每日通过肉眼观察及分析从共用保存架上的前哨动物获得的血样评价小鼠的健康。允许所有动物在实验应用前适应并处任一运输相关压力恢复最少72小时。随意提供高压灭菌的水及辐射的食物(5058-msPicoLab小鼠食物，PurinaMills,Richmond,IN)，且将动物维持于12小时日夜循环中。在使用前将笼、垫料和水瓶高压灭菌且每周进行更换。根据实验动物护理与使用指南(GuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimals)、本地规章及由罗氏动物管理及使用委员会(RocheAnimalCareandUseCommittee)批准的协议在AAALAC认证设施中来实施所有动物实验。
肿瘤
使用Luc2慢病毒颗粒在聚凝胺(8ug/ml)存在下将亲代MOLM-13人AML细胞稳定转染24hr且然后在杀稻瘟菌素(Blasticidin)存在下选择3周。随后，通过0.1mg/mLG418存在下进行单一细胞平铺以选择一种克隆并称为MOLM-13.luc.c4。通过将Luc2基因(Promega)并入pLOC慢病毒质粒骨架(ThermoFisherScientific)构建慢病毒Luc2表达质粒。通过如所推荐使用反式慢病毒包装系统(Trans-LentiviralPackagingSystem,ThermoFisherScientific)制备Luc2慢病毒颗粒。
使用RPMI1640与补充有10％热失活胎牛血清(HI-FBS；GIBCO/Invitrogen,Carlsbad,CA)和1％100mM丙酮酸钠的L-谷氨酰胺(2mM)培养基(GIBCO/Invitrogen,Carlsbad,CA)维持MOLM-13.luc.c4。然后将悬浮于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的新解离MOLM13-Luc.c4细胞(1×106或5×106个)经由尾静脉静脉内接种至雌性SCID浅褐色小鼠中。
测试剂
通过涡旋将4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸1-mPEG-羰基氧基-乙基酯(mPEG，平均MW为～2200)(即化合物I-B)溶于无菌水中的0.9％氯化钠中。然后将其经由0.22微米过滤器过滤至隔膜密封小瓶中用于静脉内施用。437mg/kg的药物剂量等效于100mg/kg母体MDM2抑制剂，这是由于前药具有22.88％的活性化合物载量。根据制造商说明将原料阿糖胞苷(Ara-C注射，100mg/ml)在无菌0.9％氯化钠中稀释至44mg/ml且以200mg/kg每周两次经静脉内给药。
使用1cc注射器和26号针头分别以437mg/kg(9ml/kg)每周(q7d)和200mg/kg(4.5ml/kg)每周两次(2×/周)静脉内施用化合物I-B和阿糖胞苷。在并行施用日，在上午给药化合物I-B且6小时后根据用于静脉内体积施用的IACUC条例施用阿糖胞苷。治疗持续时间为3周。
监测
对于增加的寿命(ILS)评估，每周测量动物体重二至三次，且每天监测动物的毒性或过量肿瘤负荷的任一临床体征(即后肢瘫痪或发病率)。此外，通过该体内生物发光成像(BLI)使用光谱系统监测疾病进展。对每一BLI时段，小鼠经由腹膜腔内(ip)注射接收100mg/kgD-萤光素(CaliperLifeSciences/Perkin-Elmer)且在萤光素注射后20min以5s或10s暴露时间成像。通过光谱系统捕获影像且收集数据并使用LivingImage4.2.0软件(CaliperLifeSciences,Hopkinton,MA)分析。确定代表覆盖单个小鼠整个肿瘤的每一感兴趣的固定区域(ROI)内的萤光素酶活性的总光子通量(ph/s)。小鼠的实际影像并未公开于本申请中。源自该监测的生物发光的量化数据提供于图1中。
计算和统计学分析
使用下式将重量损失以图解形式表示为平均组体重的变化百分比：((W-W0)/W0)×100，其中“W”表示在特定日期治疗组的平均体重，且“W0”表示在开始治疗时相同治疗组的平均体重。还使用上式表示最大重量损失，并指示对于特定组在整个实验期间的任一时间所观察的最大体重损失百分比。毒性定义为给定组中≥20％的小鼠显示≥20％体重损失和/或死亡。
生物发光量化允许直接纵向对比达到替代死亡端点前治疗组间的肿瘤负荷。将肿瘤负荷以图解形式表示为平均BLI光子通量+平均值标准误差(SEM)，并利用KaplanMeier生存分析确定中位生存期。通过二因素ANOVA和post-hocBonferroni检验(GraphPadPrism，第4.3版)分析组间对比的统计学分析。在概率值(p)≤0.05时，将各组间的差值视为显著。
对于生存评价，以端点监测发病率或后肢瘫痪且将结果绘图为存活百分比对肿瘤移植后天数(GraphPadPrism，第4.3版)。将后肢瘫痪、发病率或≥20％体重损失用作代替死亡。将ILS％计算为100×[(治疗组中值存活天数-对照组中值存活天数)/对照组中值存活天数]。利用KaplanMeier生存分析测定中位生存期。通过Log-rank(Mantel-Cox)检验(GraphPadPrism，第4.3版)对治疗组与媒剂组生存进行比较。概率值(p)≤0.05时，将各组间的差值视为显著。
结果
毒性
在当前研究中并未观察到如通过动物体重损失或肉眼临床体征所评价的毒性。然而，在静脉内给药化合物I-B后会立即产生不确定病因(可能是技术原因，但未证实，参见表1)的散发性死亡。
表1:毒性数据的总结
生存/寿命增加(ILS)的抗肿瘤效力和评价
向小鼠接种500万个细胞并在第3天开始药物治疗。BLI显示接收化合物I-B单一疗法的小鼠的光子计数显著减小，而单独的阿糖胞苷(Ara-C)展示与媒剂治疗的对照小鼠相比并无差异(参见图1)。肿瘤负荷的这些明显减小(如通过BLI所评价)可转变为寿命的显著增加，其中在使用q7d437mg/kg化合物I-B治疗的组中观察到37％ILS。阿糖胞苷(Ara-C)显示缺乏抗肿瘤活性，如通过肿瘤负荷(BLI)或ILS所评价。另一方面，与媒剂对照或单一疗法臂相比，Ara-C和化合物I-B的组合诱发统计学显著的ILS％，表明组合对抗肿瘤活性的显著增强。这些数据汇总于下表2中，还包含与口服施用的化合物(A)的对比。
表2:效力数据的总结
*与媒剂对照相比，p<0.05
与单一疗法组相比，p<0.05
Cpd＝化合物
Claims (20)
1.一种药物产品，其包含a)作为第一组份的MDM2-p53相互作用的抑制剂；和b)作为第二组份的阿糖胞苷，所述药物产品作为组合制剂依次或同时施用用于治疗癌症。
2.权利要求1的药物产品，其中所述MDM2-p53相互作用的抑制剂选自式(I)的化合物：
其中n为3至70。
3.权利要求2的药物产品，其中n为30至60。
4.权利要求2的药物产品，其中n为40至50。
5.权利要求2的药物产品，其中n为41、42、43、44、46、47、48或49。
6.权利要求1的药物产品，其中所述MDM2-p53相互作用的抑制剂为4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸1-mPEG-羰基氧基-乙基酯(mPEG，平均MW为～2000)。
7.权利要求1的药物产品，其中所述MDM2-p53相互作用的抑制剂为4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸1-mPEG-羰基氧基-乙基酯(mPEG，平均MW为～2200)。
8.权利要求1至7中任一项的药物产品，其用于治疗急性骨髓性白血病(AML)。
9.权利要求1至7中任一项的药物产品，其用于治疗实体瘤。
10.一种用于治疗癌症的方法，其包括对有此需要的患者施用有效量的权利要求1-7中任一项的药物产品。
11.权利要求10的方法，其中所述癌症是急性骨髓性白血病(AML)。
12.权利要求10的方法，其中所述癌症是实体瘤。
13.权利要求2-7中任一项的化合物和阿糖胞苷在制备用于治疗癌症尤其是急性骨髓性白血病(AML)的药物中的用途。
14.一种药物产品，其包含a)作为第一组份的权利要求2-7中任一项的式(I)化合物；和b)作为第二组份的化合物阿糖胞苷，其中所述两种组份均静脉内施用，所述药物产品作为组合制剂同时或依次施用用于治疗癌症；其特征在于式(I)化合物的剂量对应于化合物(A)的剂量的约200mg/天至约1600mg/天的范围内，所述化合物(A)为：
15.权利要求14的药物产品，其中所述式(I)的化合物是化合物4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸1-mPEG-羰基氧基-乙基酯(mPEG，平均MW为～2000)。
16.权利要求14的药物产品，其中所述式(I)的化合物是化合物4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸1-mPEG-羰基氧基-乙基酯(mPEG，平均MW为～2200)。
17.权利要求14至16中任一项的药物产品，其中在28天治疗周期的第1至5天施用所述式(I)的化合物，随后为23天停药期。
18.权利要求17的药物产品，其中所述式(I)的化合物每天一次(qd)或每天两次(BID)施用。
19.权利要求14至18中任一项的药物产品，其中所述癌症是急性骨髓性白血病(AML)。
20.基本如本申请所述的新产物、方法和用途。
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| US20110319378A1 (en) * | 2010-06-04 | 2011-12-29 | Amgen Inc. | Piperidinone derivatives as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer |
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (1)
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| KAREN YEE ET AL: "Phase 1b Study Of The MDM2 Antagonist RG7112 In Combination With 2 Doses/Schedules Of Cytarabine", 《BLOOD》 * |
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