CN105777610B - 一种制备4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的方法 - Google Patents

一种制备4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备4‑氯‑2‑(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的方法，属于化合物的合成领域。该方法以对氯苯胺为原料，包括以下步骤：①对氯苯胺与酸酐反应，得4‑氯‑N‑邻苯二甲酰苯胺；②4‑氯‑N‑邻苯二甲酰苯胺在丁基锂的作用下与三氟乙酸乙酯反应，得N‑(4‑氯‑2三氟乙酰基苯基)‑邻苯二甲酰胺；③N‑(4‑氯‑2三氟乙酰基苯基)‑邻苯二甲酰胺在无水乙醇中与水合肼一起加热回流后加入盐酸和冰醋酸，得4‑氯‑2‑(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物，本发明操作简单，成本低，总收率高达82.2％，适合工业化生产。

Description

一种制备4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的方法
技术领域
本发明属于化合物制备方法领域，具体涉及一种4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法。
背景技术
4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物是抗艾滋病药物依非韦伦的关键中间体,依非韦伦是人体免疫缺陷病毒(HIV-1)的选择性非核苷逆转录酶抑制剂，同时依非韦伦与其他抗HIV药物联合应用可以治疗HVI-1感染，治疗效果好，已成为治疗艾滋病的一线药物。之前已有文献报道了依非韦伦的合成方法：文献Tetrahedron,1991,3207；J.Org.chem.63(23),1998,8536-8543；US5932726；US05925789中报道了4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法，但在反应中正丁基锂的用量为对氯苯胺摩尔量的两倍以上；CN102675125B报道的制备方法中虽然没有用到正丁基锂，但在其反应中用到三氟丙酮酸甲酯或乙酯，其价格比正丁基锂还高，为此，急需开发出一条成本低，收率高、适合工业化生产的4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种成本低，产品质量好，收率高的4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法。
本发明所采用的技术方案是：一种制备4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的方法，具体包括如下步骤：
①对氯苯胺与酸酐在甲苯中加热回流反应，得4-氯-N-邻苯二甲酰苯胺:
②4-氯-N-邻苯二甲酰苯胺在丁基锂的作用下与三氟乙酸乙酯反应，得N-(4-氯-2三氟乙酰基苯基)-邻苯二甲酰胺:
③N-(4-氯-2-三氟乙酰基苯基)-邻苯二甲酰胺在无水乙醇中与水合肼一起加热回流后，再加入盐酸，得4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物:
其中，所述反应①中所用的酸酐为邻苯二甲酸酐。
所述反应①中对氯苯胺与邻苯二甲酸酐的摩尔比为1：1～1.3，优选为1：1.1。
所述反应①中选用的溶剂为甲苯，对氯苯胺(g)：甲苯(mL)为1：4～12，优选为1：8。
所述反应②中4-氯-N-邻苯二甲酰苯胺：正丁基锂：三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:1～1.2:1～1.2，优选为1：1.1：1.1。
所述反应②中的反应温度为-40～10℃，优选为-20～-10℃。
所述反应③中N-(4-氯-2三氟乙酰基苯基)-邻苯二甲酰胺(g):无水乙醇(mL)为1：8～15,优选为1：12。
所述反应③中N-(4-氯-2三氟乙酰基苯基)-邻苯二甲酰胺与水合肼的摩尔比为1：1～2,优选为1：1.5。
具体实施方式
实施例1
一种制备4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的方法，具体包括如下步骤:
①4-氯-N-邻苯二甲酰苯胺的合成：在接有分水器的反应器中加入对氯苯胺12.8g，甲苯102mL，邻苯二甲酸酐16.3g，升温到110～120℃，回流1.5小时，TLC监测，反应完毕，降温到30～35℃，加入水50mL,分层，甲苯层再用水100mL分两次洗涤，降温到-5～0℃，搅拌2小时，抽滤，滤饼用适量水淋洗，抽干，固体于70℃下进行真空干燥，得4-氯-N-邻苯二甲酰苯胺23.2g，收率95.1％，含量99.2％。
②N-(4-氯-2-三氟乙酰基苯基)-邻苯二甲酰胺的合成：在反应器中，在氮气保护下，加入4-氯-N-邻苯二甲酰苯胺25.8g，甲基叔丁基醚258mL，四甲基乙二胺11.6g，搅拌降温到-20℃，滴加正丁基锂的已烷溶液6.6g，控温低于5℃，滴加完毕，于0～5℃下搅拌2小时，然后再降温到-15℃，快速加入三氟乙酸乙酯15.6g，搅拌30分钟，TLC监测，反应完毕，控制温度低-10℃，滴加水50mL，然后再用1N盐酸调pH＝2.5～3.5，充分搅拌后分层，有机层用水洗两次，减压浓缩溶剂，得N-(4-氯-2-三氟乙酰基苯基)-邻苯二甲酰胺油状物33.6g，含量99.0％，收率95.0％。
③4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的合成：在反应器中加入N-(4-氯-2-三氟乙酰基苯基)-邻苯二甲酰胺35.4g，无水乙醇425mL，水合肼7.5g，充分搅拌，升温回流反应，TLC监测，反应完毕后，降温到15～20℃，过滤，滤饼用适量乙醇洗涤，滤液降温到10℃，用5N的盐酸调pH＝5～6，再于0～5℃搅拌2小时，抽滤，滤饼用乙醇洗涤2次，固体于50℃下真空干燥，得4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物25.3g，含量99.5％，收率91％。
实施例2
一种制备4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的方法，具体包括如下步骤:
①4-氯-N-邻苯二甲酰苯胺的合成：在接有分水器的反应器中加入对氯苯胺12.8g，甲苯102mL，邻苯二甲酸酐14.8g，升温到110～120℃，回流1.5小时，TLC监测，反应完毕，降温到30～35℃，加入水50mL,分层，甲苯层再用水100mL分两次洗涤，降温到-5～0℃，搅拌2小时，抽滤，滤饼用适量水淋洗，抽干，固体于70℃下进行真空干燥，得4-氯-N-邻苯二甲酰苯胺21.9g，收率90％，含量99.0％。
②N-(4-氯-2-三氟乙酰基苯基)-邻苯二甲酰胺的合成：在反应器中，在氮气保护下，加入4-氯-N-邻苯二甲酰苯胺25.8g，甲基叔丁基醚258mL，四甲基乙二胺11.6g，搅拌降温到-20～-10℃，滴加正丁基锂的已烷溶液6.6g，控温低于5℃，滴加完毕，于0～5℃下搅拌2小时，然后再降温到-15℃，快速加入三氟乙酸乙酯15.6g，搅拌30分钟，TLC监测，反应完毕，控制温度低-10℃，滴加水50mL，然后再用1N盐酸调pH＝2.5～3.5，充分搅拌后分层，有机层用水洗两次，减压浓缩溶剂，得N-(4-氯-2-三氟乙酰基苯基)-邻苯二甲酰胺油状物33.6g，含量99.0％，收率95％。
③4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的合成：在反应器中加入N-(4-氯-2-三氟乙酰基苯基)-邻苯二甲酰胺35.4g，无水乙醇425mL，水合肼7.5g，充分搅拌，升温回流反应，TLC监测，反应完毕后，降温到15～20℃，过滤，滤饼用适量乙醇洗涤，滤液降温到10℃，用5N的盐酸调pH＝5～6，再于0～5℃搅拌2小时，抽滤，滤饼用乙醇洗涤2次，固体于50℃下真空干燥，得4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物25.3g，含量99.5％，收率91％。
实施例3
一种制备4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的方法，具体包括如下步骤，①4-氯-N-邻苯二甲酰苯胺的合成：在接有分水器的反应器中加入对氯苯胺12.8g，甲苯51mL，邻苯二甲酸酐16.3g，升温到110～120℃，回流1.5小时，TLC监测，反应完毕，降温到30～35℃，加入水50mL,分层，甲苯层再用水100mL分两次洗涤，降温到-5～0℃，搅拌2小时，抽滤，滤饼用适量水淋洗，抽干，固体于70℃下进行真空干燥，得4-氯-N-邻苯二甲酰苯胺19.5g，收率80％，含量98.5％。
②N-(4-氯-2-三氟乙酰基苯基)-邻苯二甲酰胺的合成：在反应器中，在氮气保护下，加入4-氯-N-邻苯二甲酰苯胺25.8g，甲基叔丁基醚258mL，四甲基乙二胺11.6g，搅拌降温到-40℃，滴加正丁基锂的已烷溶液6.0g，控温低于5℃，滴加完毕，于0～5℃下搅拌2小时，然后再降温到-15℃，快速加入三氟乙酸乙酯14.2g，搅拌30分钟，TLC监测，反应完毕，控制温度低-10℃，滴加水50mL，然后再用1N盐酸调pH＝2.5～3.5，充分搅拌后分层，有机层用水洗两次，减压浓缩溶剂，得N-(4-氯-2-三氟乙酰基苯基)-邻苯二甲酰胺油状物31.1g，含量98.9％，收率88％。
③4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的合成：在反应器中加入N-(4-氯-2-三氟乙酰基苯基)-邻苯二甲酰胺35.4g，无水乙醇283mL，水合肼5g，充分搅拌，升温回流反应，TLC监测，反应完毕后，降温到15～20℃，过滤，滤饼用适量乙醇洗涤，滤液降温到10℃，用5N的盐酸调pH＝5～6，再于0～5℃搅拌2小时，抽滤，滤饼用乙醇洗涤2次，固体于50℃下真空干燥，得4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物23.1g，含量98.8％，收率83.1％。
实施例4
一种制备4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的方法，具体包括如下步骤，①4-氯-N-邻苯二甲酰苯胺的合成：在接有分水器的反应器中加入对氯苯胺12.8g，甲苯153.6mL，邻苯二甲酸酐16.3g，升温到110～120℃，回流1.5小时，TLC监测，反应完毕，降温到30～35℃，加入水50mL,分层，甲苯层再用水100mL分两次洗涤，降温到-5～0℃，搅拌2小时，抽滤，滤饼用适量水淋洗，抽干，固体于70℃下进行真空干燥，得4-氯-N-邻苯二甲酰苯胺23.15g，收率94.9％，含量99％。
②N-(4-氯-2-三氟乙酰基苯基)-邻苯二甲酰胺的合成：在反应器中，在氮气保护下，加入4-氯-N-邻苯二甲酰苯胺25.8g，甲基叔丁基醚258mL，四甲基乙二胺11.6g，搅拌降温到0℃，滴加正丁基锂的已烷溶液7.2g，控温低于5℃，滴加完毕，于0～5℃下搅拌2小时，然后再降温到-15℃，快速加入三氟乙酸乙酯17g，搅拌30分钟，TLC监测，反应完毕，控制温度低-10℃，滴加水50mL，然后再用1N盐酸调pH＝2.5～3.5，充分搅拌后分层，有机层用水洗两次，减压浓缩溶剂，得N-(4-氯-2-三氟乙酰基苯基)-邻苯二甲酰胺油状物32.5g，含量99.0％，收率92％。
③4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的合成：在反应器中加入N-(4-氯-2-三氟乙酰基苯基)-邻苯二甲酰胺35.4g，无水乙醇531mL，水合肼10g，充分搅拌，升温回流反应，TLC监测，反应完毕后，降温到15～20℃，过滤，滤饼用适量乙醇洗涤，滤液降温到10℃，用5N的盐酸调pH＝5～6，再于0～5℃搅拌2小时，抽滤，滤饼用乙醇洗涤2次，固体于50℃下真空干燥，得4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物25.4g，含量99.0％，收率91.4％。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种制备4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的方法，其特征在于：包括如下步骤：
①对氯苯胺与邻苯二甲酸酐在甲苯中加热回流反应，得4-氯-N-邻苯二甲酰苯胺:
②4-氯-N-邻苯二甲酰苯胺在正丁基锂与TMEDA的作用下与三氟乙酸乙酯反应，得N-(4-氯-2三氟乙酰基苯基)-邻苯二甲酰胺:
③N-(4-氯-2-三氟乙酰基苯基)-邻苯二甲酰胺在无水乙醇中与水合肼一起加热回流后，再加入盐酸，得4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物:
反应②中4-氯-N-邻苯二甲酰苯胺：正丁基锂：三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:1～1.2:1～1.2；
反应③中N-(4-氯-2三氟乙酰基苯基)-邻苯二甲酰胺(g):无水乙醇(mL)为1：8～15；
反应③中N-(4-氯-2三氟乙酰基苯基)-邻苯二甲酰胺与水合肼的摩尔比为1：1～2；
所述4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的结构式为：
2.根据权利要求1所述的一种制备4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的方法，其特征在于：反应①中对氯苯胺与邻苯二甲酸酐的摩尔比为1：1～1.3。
3.根据权利要求2所述的一种制备4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的方法，其特征在于：反应①中对氯苯胺(g)：甲苯(mL)为1：4～12。
4.根据权利要求1所述的一种制备4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的方法，其特征在于：反应②中的反应温度为-40～10℃。
5.根据权利要求1所述的一种制备4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的方法，其特征在于：反应②中4-氯-N-邻苯二甲酰苯胺：正丁基锂：三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:1.1:1.1。
6.根据权利要求1所述的一种制备4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的方法，其特征在于：反应③中N-(4-氯-2三氟乙酰基苯基)-邻苯二甲酰胺与水合肼的摩尔比为1：1.5。
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Address after: Taizhou City, Zhejiang Province, 317021 coastal city Yongquan Zhen Huang reef head

Applicant after: ZHEJIANG SHAXING TECHNOLOGY Co.,Ltd.

Address before: Taizhou City, Zhejiang Province, 317021 coastal city Yongquan Zhen Huang reef head

Applicant before: ZHEJIANG SHAXING PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
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Address after: Huangjiao Yantou, Yongquan Town, Linhai City, Taizhou City, Zhejiang Province

Patentee after: Zhejiang Shaxing Technology Co.,Ltd.

Address before: Huangjiao Yantou, Yongquan Town, Linhai City, Taizhou City, Zhejiang Province

Patentee before: ZHEJIANG SHAXING TECHNOLOGY Co.,Ltd.

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EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20160720

Assignee: Zhejiang Shaxing Bohai Technology Co.,Ltd.

Assignor: Zhejiang Shaxing Technology Co.,Ltd.

Contract record no.: X2023330000338

Denomination of invention: A method for preparing 4-chloro-2- (trifluoro Acetyl group) aniline hydrochloride salt complex

Granted publication date: 20181009

License type: Common License

Record date: 20230613

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