CN105769820A - 一种超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法;该方法是将虾青素和载体材料加入有机溶剂中,配成虾青素溶液;以超临界二氧化碳为反溶剂,采用高压泵将反溶剂以恒定的流速连续引入沉降釜中,当沉降釜中的温度为30℃‑45℃,压力为80bar‑130bar时,用另一高压泵将虾青素溶液喷入沉降釜中,析出药物球形颗粒;本发明得到的微球的平均粒径为100nm‑1000nm,解决了虾青素现有的受热易分解、对光和氧敏感、体内溶解度小、生物利用度低等问题。使虾青素具有较高的稳定性,解决虾青素水溶性差和贮藏稳定性差两大技术难题,具有较大的应用前景;且制备方法操作简便,重现性好,易于产业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及虾青素,特别是涉及不同载体材料的虾青素缓释微球的制备方法;其制备方法是超临界溶析技术的制备方法。
背景技术
虾青素(Astaxanthin)是一种酮式类胡萝卜素,属菇烯类不饱和化合物,化学名称为3,3′-二羟基-4,4′-二酮基β-胡萝卜素,分子式C40H52O4,分子量为596.86,其分子结构如下。
天然虾青素是世界上最强的天然抗氧化剂之一,虾青素通过清除体内自由基,从而减少自由基对组织细胞和DNA损伤的能力。试验研究发现,虾青素具有抗氧化、抗衰老、抗癌、增强免疫功能,防治心血管疾病等功效,因而被广泛应用于食品、医药、化妆品等领域中,其对人类身体的健康起着极其重要的作用。
然而,虾青素易与光、热、氧化物发生作用,被降解为其他物质,严重降低了其抗氧化活性。其次虾青素生理条件下溶解度小、酸碱条件下不稳定的特性严重制约了它在医药、食品领域的发展。经实验与临床研究发现,基于微球、脂质体等药物传送系统新剂型的制备可改善药物的水溶性、提高药物利用率、提高稳定性及实现控缓释,对提高虾青素的药用价值具有深远的意义。因此,通过超临界溶析技术将虾青素负载在载体材料上,减少虾青素与外界环境的接触,可以增强药物的稳定性及生物利用度,并得到粒径均一、可控的微球。从而解决虾青素水溶性差和贮藏稳定性差两大技术难题。
目前专利CN104856963中已公开了虾青素-海藻酸钠缓释微球及其制备方法和应用。该专利公开了虾青素微球的制备方法是双乳化凝胶法,采用海藻酸钠为药物载体,氯化钙溶液为交联剂,Span80为表面活性剂,石蜡为油相,制成包载抗氧化药物虾青素的海藻酸钠缓释微球体系,虾青素的包封率达到85%以上,适用于口服给药途径。
中国发明专利CN104352434中公开了一种高稳定性虾青素酯自微乳化及其制备方法,其虾青素在20天的降解率35%,与对照组相比,稳定性提高了62%。其制备方法为将虾青素溶解于乙酸乙酯中,并加入乳化剂,于40℃搅拌均匀后,加入预先溶有抗坏血酸的PH7.0磷酸盐缓冲液,高速均质。该方法可提高虾青素的稳定性。溶剂和乳化剂难以去除,残留多,洗涤用水多。
但是,上述现有技术制备虾青素微球不可避免的使用了大量的有毒溶剂和添加剂(乳化剂、表面活性剂、交联剂等),这些溶剂和乳化剂难以去除,需要大量的去离子水洗涤。而且制备过程均是通过机械压力(淹没、搅拌)的作用得到的微粒,极大地导致药物的降解;制备过程繁琐,整个操作环境难以避免虾青素接触空气。
发明内容
本发明的目的是提供一种微球粒径均一、可控,稳定性高的虾青素缓释微球的制备方法,该制备方法操作简便,重现性好,环境污染小,易于产业化。。
本发明目的通过如下技术方案实现:
一种超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法:将虾青素和载体材料加入有机溶剂中,配成虾青素溶液;以超临界二氧化碳为反溶剂,采用高压泵将反溶剂以恒定的流速连续引入沉降釜中,当沉降釜中的温度为30℃-45℃,压力为80bar-130bar时,用另一高压泵将虾青素溶液喷入沉降釜中,析出药物球形颗粒;所述有机溶剂为DCM、DMSO和AC中的一种或多种。
为进一步实现本发明目的,优选地,所述采用高压泵将反溶剂以恒定的流速连续引入沉降釜中时,超临界二氧化碳流速为15g/min-25g/min。
优选地,所述用另一高压泵将虾青素溶液喷入沉降釜中时,虾青素溶液喷入流速为0.3ml/min-2.0ml/min。
优选地,所述虾青素溶液中虾青素的浓度为0.5mg/ml-1.1mg/ml。
优选地,所述虾青素溶液中载体材料的浓度为3mg/ml-15mg/ml。
优选地,所述有机溶剂中AC和DCM的体积比为0-1:1;DMSO和DCM的体积比为2:1-1:3。
优选地,所述载体材料为乙基纤维素、玉米醇溶蛋白、壳聚糖、大豆卵磷脂、胆固醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、左旋聚乳酸、聚酰胺和聚甲基丙烯酸甲酯中的一种或多种。该载体材料是医药上可接受的辅助材料。
优选地,所述药物球形颗粒的药物被包埋在载体材料内部,微球粒径为100-1000nm。
超临界二氧化碳目前主要用于萃取工艺,甚至用于虾青素的提取。但现有技术人员一般认为虾青素容易溶解于超临界二氧化碳,容易被其带出,造成活性成分的丢失。因此现有技术尚未发现利用超临界二氧化碳制备虾青素微球的报道。本发明发现,超临界二氧化碳溶析技术利用药物虾青素在溶剂中的溶解度比载体材料的溶解度小的特点,而且还要求虾青素与载体材料在溶剂中的溶解度相差较小的特点,使药物先析出成核后很快被载体材料包裹,有效避免药物损失。
超临界溶析技术是制备药物缓释微球的一种新方法,可使药物微粒化,从而增加难溶药物的溶解度,同时提高药物的稳定性。其原理是将原料药品溶于有机溶剂形成溶液,再将溶液经过微孔喷嘴喷洒在超临界流体中,溶液中溶剂与能溶于超临界二氧化碳,而溶质不溶于超临界二氧化碳,从而溶液中溶质在短时间内形成极大的过饱和度,以纳微颗粒析出行程微球。本发明采用超临界溶析技术制得虾青素微球,可显著提高虾青素的稳定性,而且操作方法简单,有机溶剂残留量小。
相对于现有技术,本发明具有如下优点:
1、超临界溶析技术利用药物虾青素在溶剂中的溶解度比载体材料的溶解度小的特点,使药物先析出成核后很快被载体材料包裹,因而微球的包封率比较高;用本发明的技术方案所得的虾青素缓释微球,其包封率达到90%以上,稳定性得到显著提高,30天内虾青素微球包封率的降解率为低于2%,而原药的降解率大于20%。
2、本发明所用的超临界溶析技术是药物虾青素处于溶解状态,随着溶剂被超临界二氧化碳带走而快速析出成核的过程,是一种微观的、溶解后瞬间析出成核的过程,因而,微球的粒径均一。
3、用本发明的技术方案所得的虾青素微球的粒径均明显小于原药,原药粒径为3963.9nm,虾青素微球的粒径为500nm。
4、本发明超临界溶析技术没有用到任何添加剂,所用的溶剂也被超临界二氧化碳除去,最后所得产品为载体材料包裹药物的微球,因而,添加剂和溶剂残留非常少。
5、本发明超临界溶析技术是一步操作,整个过程在避光的条件下,避免虾青素的降解,且整个操作条件精确可控,重现性好。
6、本发明的技术方案的制备方法操作简便,本发明的原料及所用试剂均市售可得,环境污染小,易于产业化生产。
附图说明
图1为实施例1的虾青素微球的SEM图;
图2为实施例1的虾青素微球粒径分布图;
图3为实施例1的虾青素微球的红外光谱图。
具体实施方式
为更好地理解本发明,下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明,但是本发明的实施方式不限如此。
实施例1
虾青素缓释微球制剂的制备:准确量取70ml DCM和30ml AC配置成混合溶剂,准确称取250mg载体材料左旋聚乳酸和50mg虾青素,并使其溶于混合溶剂,配置成虾青素混合溶液。
打开钢瓶,用高压泵将反溶剂(冷冻和高压的二氧化碳溶液)注入沉降釜中,控制反溶剂的流速为20g/min。二氧化碳溶液变为气体,沉降釜中压力增大,等沉降釜中温度、压力达到设定值(设定沉降釜温度为42℃,压力为100bar)时,用另一个高压泵将虾青素混合溶剂以1.2ml/min的速率通入沉降釜,15min后,停止通入混合溶剂,以1.2ml/min的速率将虾青素混合溶液注入。进样完毕后,继续通入二氧化碳40min,停止二氧化碳泵,将沉降釜压力降为大气压后取出,在沉降釜底部即得虾青素微球。
对实施例1得到的虾青素进行扫描电子显微镜(SEM)表征,得其形貌如附图1所示,得到的虾青素微球大小较为均一。对实施例1得到的虾青素进行马尔文粒度分析仪表征,得其粒径分布如附图2所示,得到其平均粒径为786.2nm。
对实施例1得到的虾青素微球进行包封率的测定。包封率是指被包裹物质(如虾青素)在微球中占药物总量的百分量,包封率=(微球中实际包封的药物/微球中理论包封的药物总量)×100%,其测定方法如下:配制虾青素浓度为5~100μg/ml等一系列DCM混合溶液,采用紫外分光光度计测其在485nm处的最大吸光度,然后经线性拟合后的回归方程为Y=202.61X-0.00188(R2=0.9997,Y是指吸光值,X是指虾青素的浓度,mg/mL),再将准确称量的实施例1的虾青素微球溶解在DCM中,超声1min后测量其吸光度,并计算出虾青素的含量,重复3次,取其平均值,计算出实施例1的包封率为84.18%。
对实施例1得到的虾青素微球进行傅里叶红外光谱技术(FT-IR)分析,将虾青素微球和KBr混合、研磨、压片,测量从4000cm-1到400cm-1的特征红外吸收,得到实施例1和原药虾青素的FT-IR图如附图3所示,其在1650.6cm-1、1561.3cm-1、974.9cm-1均有特征峰值,且特征吸收峰的位置没有发生变化,表明虾青素经超临界溶析技术处理后化学结构没有发生变化,即虾青素的疗效不会发生变化。
对虾青素的降解率进行测定,将原药虾青素和实施例1的虾青素微球在25℃避光下储藏,通过紫外分光光度计分别于第1天、第5天、第15天、第30天测原药和实施例1虾青素微球中虾青素的含量,结果显示,30天内虾青素微球的降解率为低于2%,而原药虾青素的降解率大于20%。
本实施例可见:本发明所用的超临界溶析技术是药物虾青素处于溶解状态,随着溶剂被超临界二氧化碳带走而快速析出成核的过程,是一种微观的、溶解后瞬间析出成核的过程,因而,微球的粒径均一。其次,超临界溶析技术利用药物虾青素在溶剂中的溶解度比载体材料的溶解度小的特点,使药物先析出成核后很快被载体材料包裹,因而微球的包封率比较高。
本发明超临界溶析技术没有用到任何添加剂,所用的溶剂也被超临界二氧化碳除去,最后所得产品为载体材料包裹药物的微球,因而,添加剂和溶剂残留非常少。
本发明超临界溶析技术是一步操作,整个过程在避光的条件下,避免虾青素的降解,且整个操作条件精确可控,重现性好,易于产业化生产。
实施例2
虾青素缓释微球制剂的制备:准确量取80ml DCM和20ml AC配置成混合溶剂,准确称取600mg载体材料左旋聚乳酸和50mg虾青素,并使其溶于混合溶剂配置成虾青素混合溶液。
设置沉降釜温度为35℃,压力为80bar,二氧化碳注入沉降釜中的流速为20g/min。打开钢瓶,用高压泵将二氧化碳通入沉降釜,等釜中温度、压力达到设定值时,用另一个高压泵将混合溶剂以1.2ml/min的速率通入沉降釜,15min后,停止通入混合溶剂,以同样的速率将虾青素混合溶液注入。进样完毕后,继续通入二氧化碳40min,停止二氧化碳泵,将沉降釜压力降为大气压后取出,在沉降釜底部即得虾青素微球。
对实施例2得到的虾青素微球进行扫描电子显微镜(SEM)表征、马尔文粒度分析仪、紫外分光光度计测试和傅里叶红外光谱技术(FT-IR)分析,具体步骤与实施例1相同,结果表明:虾青素微球的平均粒径为960.6nm,包封率为81.50%,其红外吸收在1650.6cm-1、1561.3cm-1、974.9cm-1均有特征峰值,表明虾青素经超临界溶析技术后化学结构没有发生变化,即虾青素的疗效不会发生变化。
实施例3
虾青素缓释微球制剂的制备:准确量取66.6ml DCM和33.7ml DMSO配置成混合溶剂,准确称取500mg载体材料左旋聚乳酸和50mg虾青素,并使其溶于混合溶剂配置成虾青素混合溶液。
设置沉降釜温度为38℃,压力为80bar,二氧化碳注入沉降釜中的流速为20g/min。打开钢瓶,用高压泵将二氧化碳通入沉降釜,等釜中温度、压力达到设定值时,用另一个高压泵将混合溶剂以2.0ml/min的速率通入沉降釜,15min后,停止通入混合溶剂,以同样的速率将虾青素混合溶液注入。进样完毕后,继续通入二氧化碳40min,停止二氧化碳泵,将沉降釜压力降为大气压后取出,在沉降釜底部即得虾青素微球。
对实施例3得到的虾青素微球进行扫描电子显微镜(SEM)表征、马尔文粒度分析仪、紫外分光光度计测试和傅里叶红外光谱技术(FT-IR)分析,具体步骤与实施例1相同,结果表明:虾青素微球的平均粒径为936.2nm,包封率为45.84%,其红外吸收在1650.6cm-1、1561.3cm-1、974.9cm-1均有特征峰值,表明虾青素经超临界溶析技术后后化学结构没有发生变化,即虾青素的疗效不会发生变化。
实施例4
虾青素缓释微球制剂的制备:准确量取75ml DCM和25ml DMSO配置成混合溶剂,准确称取700mg载体材料左旋聚乳酸和50mg虾青素,并使其溶于混合溶剂配置成虾青素混合溶液。
设置沉降釜温度为42℃,压力为80bar,二氧化碳注入沉降釜中的流速为20g/min。打开钢瓶,用高压泵将二氧化碳通入沉降釜,等釜中温度、压力达到设定值时,用另一个高压泵将混合溶剂以1.0ml/min的速率通入沉降釜,15min后,停止通入混合溶剂,以同样的速率将虾青素混合溶液注入。进样完毕后,继续通入二氧化碳40min,停止二氧化碳泵,将沉降釜压力降为大气压后取出,在沉降釜底部即得虾青素微球。
对实施例4得到的虾青素微球进行扫描电子显微镜(SEM)表征、马尔文粒度分析仪、紫外分光光度计测试和傅里叶红外光谱技术(FT-IR)分析,具体步骤与实施例1相同,结果表明:虾青素微球的平均粒径为936.2nm,包封率为82.25%,其红外吸收在1650.6cm-1、1561.3cm-1、974.9cm-1均有特征峰值,表明虾青素经超临界溶析技术后化学结构没有发生变化,即虾青素的疗效不会发生变化。
各实施例的结果均如表1所示。
表1
从表1可以看出,采用超临界抗溶剂技术可以制备出高稳定性、粒径均一的虾青素缓释微球。当采用AC和DCM的混合溶剂时,所得到的虾青素微球的包封率较大;当采用DMSO和DCM的混合溶剂时,所得到的虾青素微球的粒径相对小,粒径均匀。从红外光谱中分析可知,虾青素经超临界溶析技术后虾青素的特征峰位置没有发生变化,表明化学结构没有发生变化,即虾青素的疗效不会发生变化。所得虾青素微球的粒径均小于原料虾青素,溶解度显著提高。
与传统虾青素微球的制备方法相比,所用超临界流体技术是一种绿色环保的新技术,有机溶剂残留少,可以直接制备出颗粒,不用经过后续大量的洗涤来去除有机溶剂和通过冷冻干燥得到颗粒,制备方法操作简便。而且整个过程在避光的条件下,整个操作条件稳定可控,重现性好,不会破坏虾青素的化学结构。因此,超临界抗溶剂技术在制备粒径均一、高包封率的虾青素微球时,虾青素的稳定性得到了显著的提高,解决了虾青素水溶性差和贮藏稳定性差两大技术难题,因此该技术在制备药物缓释微球和提高药物稳定性等方面有很好的应用前景。
Claims (8)
1.一种超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法,其特征在于,将虾青素和载体材料加入有机溶剂中,配成虾青素溶液;以超临界二氧化碳为反溶剂,采用高压泵将反溶剂以恒定的流速连续引入沉降釜中,当沉降釜中的温度为30℃-45℃,压力为80bar-130bar时,用另一高压泵将虾青素溶液喷入沉降釜中,析出药物球形颗粒;所述有机溶剂为DCM、DMSO和AC中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法,其特征在于,所述采用高压泵将反溶剂以恒定的流速连续引入沉降釜中时,超临界二氧化碳流速为15g/min-25g/min。
3.根据权利要求1所述的超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法,其特征在于,所述用另一高压泵将虾青素溶液喷入沉降釜中时,虾青素溶液喷入流速为0.3ml/min-2.0ml/min。
4.根据权利要求1或3所述的超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法,其特征在于,所述虾青素溶液中虾青素的浓度为0.5mg/ml-1.1mg/ml。
5.根据权利要求1所述的超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法,其特征在于,所述虾青素溶液中载体材料的浓度为3mg/ml-15mg/ml。
6.根据权利要求1所述的超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法,其特征在于,所述有机溶剂中AC和DCM的体积比为0-1:1;DMSO和DCM的体积比为2:1-1:3。
7.根据权利要求1所述的超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法,其特征在于,所述载体材料为乙基纤维素、玉米醇溶蛋白、壳聚糖、大豆卵磷脂、胆固醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、左旋聚乳酸、聚酰胺和聚甲基丙烯酸甲酯中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的超临界溶析技术制备虾青素缓释微球制剂的方法,其特征在于,所述药物球形颗粒的药物被包埋在载体材料内部,微球粒径为100-1000nm。
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