CN103932989B - 一种制备药用辅料Eudragit RL100聚合物微粒的方法 - Google Patents

一种制备药用辅料Eudragit RL100聚合物微粒的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备药用辅料Eudragit RL100微粒的方法，通过增强溶液分散过程对加入分散剂（A）聚乙烯吡咯烷酮的（B）Eudragit RL100聚合物的溶液进行处理，得到聚合物的微粒，该方法适用于制备缓/控释微粒药物制剂。由药用辅料缓释包材Eudragit RL100制备微粒的方法条件，可以对药物进行微（囊）粒化，增加药物的投递途径，减少药物的副作用和服药次数，充分提高药物在生物体内的利用率。

Description

一种制备药用辅料Eudragit RL100聚合物微粒的方法
技术领域
本发明涉及医药领域中的一种制备缓/控释包衣材料聚合物微粒（微囊或微球）的方法。
背景技术
药物的微囊化释放系统是利用天然或合成的药用高分子材料为囊材，把药物分散或包封在材料中形成微粒（微囊或微球），可以减轻或消除常规药物所带来的副反应、药物释放的不稳定、病人的不适应等影响，是一种重要的缓/控释投递药物的途径。药物微粒的缓/控释系统与其他缓释、控释制剂技术（如骨架型控释片、包衣缓释技术、渗透泵制剂等）相比、由于药物微粒的粒径小，易于粘附，可增加药物与作用部位的接触面积和接触时间，生物利用度高；同时可减少复方药物的相互作用和配伍变化；不仅能控制药物的释放速率，还能通过对药物微粒表面的改性，成为能定时、定位药物释放体系。由于其巨大的应用前景和对传统给药方式的变革，这一研究领域近年来受到国内外学者的广泛关注，在药物缓释和控释方面的应用取得了巨大的进展。在各种微囊化技术方法中，制备出粒径小且分布均匀的药物微粒是一个新的挑战。
发明内容
本发明的目的是为制备粒径小且粒度分布窄的缓/控释药物微粒提供方法和条件。
本发明提供的制备药用聚合物缓释包衣材料Eudragit RL100微球的方法条件，是将药用聚合物Eudragit RL100溶解在一定量的有机溶剂中，由增强溶液分散法制成球形微粒。所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，另需加入定量的分散剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
所述药用聚合物Eudragit RL100和PVP的重量份数比为30%～70%。所述药用聚合物的用量是50mg，并溶解在10mL的DMF中，配置成浓度为5mg/mL的溶液，再加入不同重量份数的PVP混合均匀，得到澄清溶液。
所述增强溶液分散法中，二氧化碳的压力为8.0MPa，温度为35.0℃，进料速度为0.5mL/min，二氧化碳出口流速为120L/h。
所述药用聚合物Eudragit RL100的溶液中可加入药物，应用此方法制备出粒径小且粒度分布窄的缓/控释药物制剂微粒。
本发明利用增强溶液分散技术制备Eudragit RL100药用聚合物微粒，探索出制备粒径小的Eudragit RL100聚合物球形微粒的条件。从而，可以在此制备条件下，向此聚合物的溶液中加入能溶解的药物，通过增强分散法制备出粒径较小的药物制剂微粒。使药物能够缓释或恒速释放，能大幅度提高药物制剂微粒与作用面积的接触和作用时间，显著提高其生物利用 度且减轻其在人体内的副反应。此方法具有工艺简单、易于控制等优点。利用本发明的方法能制备具有一定粒径的药物制剂微粒，增加了药物投递的途径，同时有利于人体获得平稳的有效治疗血药浓度，是药物的利用率最佳化，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为增强溶液分散过程（SEDS）制备Eudragit RL100聚合物微粒流程图。
图2a为RL100和PVP的质量比为3:7下，制备Eudragit RL100聚合物微粒的电镜照片。
图2b为RL100和PVP质量比为1:1下，制备Eudragit RL100聚合物微粒的电镜照片。
图2c为RL100和PVP质量比为7:3下，制备Eudragit RL100聚合物微粒的电镜照片。
具体实施方式
Eudragit RL100球形微粒的制备。
本实例是通过增强溶液分散技术制备Eudragit RL100聚合物球形微粒。其中制备颗粒装置为增强溶液分散（SEDS）装置，如图1a所示。
（1）首先称取50mg的Eudragit RL100溶解在10ml的N,N二甲基甲酰胺溶剂中，再加入一定质量（117mg、50mg、22mg）的PVP，使其充分溶解。
（2）由电加热控制水浴槽中的温度，精确到±0.1℃。由钢瓶提供的CO2经柱塞泵注入到整个装置中，再由ISCO泵控制系统的压力，升到设定的压力后，精确到±0.1MPa，稳定装置压力和温度30min。
（3）然后，打开并调节CO2的出口阀，由ISCO泵控制系统的压力不变的情况下，启动HPLC恒流泵以0.5mL/min的流速向高压釜中注入Eudragit RL100聚合物溶液。其中溶液走高压釜顶部的同轴喷嘴的内管（直径1.5mm），而注入的CO2走外管（直径3.1mm）。
（4）当溶液加入完毕后，关闭HPLC泵和相应阀门，继续注入CO2，冲洗残留的有机溶剂，冲洗时间为50min。CO2气体带出的有机溶剂被收集，而CO2气体的流量通过气体流量计测量。
（5）停ISCO泵，关闭相应阀门，并对系统卸压，得到Eudragit RL100聚合物球形微粒。在不同的压力和分散剂量的情况下制备Eudragit RL100聚合物微粒，其条件及结果如表1所示。
（6）扫描电镜（SEM）将步骤（5）中的产品进行扫描电镜分析，分析微粒的大小和形貌。其中所得Eudragit RL100聚合物微粒粒径在500nm左右，粒径大小均一，分布均匀。
表1Eudragit RL100制备微粒条件和结果
以上试验结果表明，本发明成功制备粒径较小的Eudragit RL100聚合物微粒，同时其具有较窄的粒度分布及较好的形貌等优点。重要的是，制备较小粒径药物制剂微粒，不仅能增加药物投递的途径，同时能大幅度提高药物与作用部位的粘附力和接触时间，从而提高药物在生物利用度及减轻药物的副作用。本发明成功制备出药用聚合物Eudragit RL100球形微粒，探索出得到微粒的条件，为制备缓/控释药物制剂微粒提供方法和参考。

Claims (6)

1.一种制备药用辅料Eudragit RL100微粒的方法，药用辅料Eudragit RL100的聚合物溶液，由(A)型号为Eudragit RL100的聚丙烯酸树脂50mg、(B)聚乙烯吡咯烷酮量取22mg、50mg或117mg，(C)N,N二甲基甲酰胺组成10ml，用高密度CO2气体通过增强溶液分散过程对聚合物溶液进行处理，得到球形混合物的微粒。
2.根据权利要求1所述的制备药用辅料Eudragit RL100微粒的方法，其特征是，所述的聚合物溶液，按组合物的重量计，其中组分A和组分B所占的重量比为30％～70％，组分C为有机溶剂，配置溶液的浓度为5mg/mL。
3.根据权利要求1所述的制备药用辅料Eudragit RL100微粒的方法，其特征是，所述的增强溶液分散过程中的条件参数，其中压力为8.0MPa,温度为35.0℃，其进料速度为0.5mL/min,二氧化碳出口流速为120L/h。
4.根据权利要求1所述的制备药用辅料Eudragit RL100微粒的方法，其特征是，所述的高密度气体CO2通过增强溶液分散过程制备Eudragit RL100聚合物微粒的方法，包括如下步骤：
(1)Eudragit RL100聚合物溶液的配置：称取一定量的Eudragit RL100聚合物，加入到一定量N,N二甲基甲酰胺溶剂中，溶解充分，再加入分散剂聚乙烯吡咯烷酮，搅拌至透明溶液；
(2)由ISCO泵和水浴装置对增强溶液分散装置加压到8.0MPa和35.0℃，再通过HPLC泵向高压釜中以0.5mL/min的速度注入聚合物的溶液，注入溶液至全量；
(3)聚合物微粒充分析出后，由CO2对所得的聚合物微粒产品进行干燥。
5.权利要求4中所述的制备药用辅料Eudragit RL100微粒的方法，其特征在于，所述的步骤(2)为：
(1)先用CO2气体洗出装置中的空气，再由水浴装置对装置升温到35℃，然后，再对装置加压到8.0MPa，稳定系统的压力和温度的同时，保持30min；
(2)由同轴喷嘴向高压釜中注入溶液的同时，开启CO2出口阀，洗出其中的有机溶剂，同轴喷嘴的外管内径为3.1mm，内管的内径为1.5mm。
6.权利要求4中所述的制备药用辅料Eudragit RL100微粒的方法，其特征在于，所述的步骤(3)为：注入溶液完成后，继续通入CO2气体50min，使所得到的聚合物微粒充分干燥。
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