CN105753962A - 一种胸腺法新晶体及其药物组合物 - Google Patents

一种胸腺法新晶体及其药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种胸腺法新晶体及其药物组合物，本发明所述的胸腺法新为晶体，所述的胸腺法新晶体使用Cu?Kα射线测量得到的X?射线粉末衍射谱图如图1所示，本发明提供的胸腺法新晶体药物组合物所述的药物组合物为冻干粉针剂，所述的冻干粉针剂包括胸腺法新晶体1～2重量份，甘露醇45～70重量份，磷酸二氢钠0.1～0.5重量份，磷酸氢二钠2.6～3.5重量份，叔丁醇100～200ml，本发明制备了一种新的胸腺法新晶体，具有较好的稳定性和溶解性，长时间存放不会变质，具有更加缓和的血药浓度曲线，生物利用度显著提高。

Description

一种胸腺法新晶体及其药物组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种胸腺法新晶体及其药物组合物。
背景技术
胸腺法新(又名胸腺肽α1，英文名Thymosinα1)的氨基酸序列为：N-Acety1-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH，分子式为C129H215N33O35，分子量为3180.280，胸腺肽是动物胸腺产生的一种蛋白质和多肽激素，主要存在胸腺上皮细胞，广泛存在于脾、肺、肾、脑等组织器官中，具有较高的同源性，在我国临床应用已有20多年的历史。胸腺法新是胸腺肽中的高端产品，是胸腺素主要的生物活性成分，为人体内重要的免疫调节物质，能促进T淋巴细胞的成熟与分化，形成不同的亚群，除了提高免疫能力外，还作为一种内分泌调节剂，并且具有抗病毒能力和抗肿瘤能力。
胸腺法新临床主要应用于肝炎、肿瘤以及作为免疫损害患者的疫苗免疫应答增强剂，常用于一些疑难杂症的辅助治疗，胸腺法新在病毒性疾病治疗中已被广泛使用，目前在乙型肝炎、丙型肝炎的治疗上有着良好的效果，胸腺法新还作为艾滋病重要治疗方法，在HIV的治疗领域起着重要的作用，胸腺法新的免疫调剂应用于肿瘤免疫治疗的作用也越来越多的受到关注，已经应用的非小细胞肺癌、恶性黑色速细胞癌、肝癌、非霍杰金淋巴癌及其他肿瘤，胸腺法新作为疫苗佐剂，对免疫系统功能受损或抑制着，包括接受慢性血液透析和老年病患者，可增强患者对病毒性疫苗，例如流感疫苗或乙肝疫苗的免疫应答。
申请号201410167965.X的中国专利公开了一种注射用胸腺法新及其制备方法，该制剂由胸腺法新、甘露醇和磷酸缓冲盐组成，该专利在一定程度上提高了胸腺法新溶液状态的稳定。
申请号201310098935.3的中国专利公开了一种胸腺法新的制备方法，该方法将辅料和原料分步配制，增加了操作难度，并且在配制中把活性炭单独加入辅料中，提高了污染产生的几率。
申请号201310737572.3的中国专利公开了一种含有胸腺法新的冻干药物组合物及其制备方法，每1000支冻干注射剂用胸腺法新1.6g，20％甘露醇注射液250ml，绿原酸10g，0.1mol/L磷酸钠缓冲液100ml，用注射用水定容至1000ml，本发明在研究绿原酸时将胸腺法新和绿原酸同时注射发现，血管刺激性大大减轻，同时将绿原酸和胸腺法新一起制备成冻干制剂，可以加快药物的复溶速度，有利于冻干制剂的使用，但是该申请的胸腺法新的溶液的稳定性不好，稳定性差，长时间存放容易产生杂质。
申请号201210052708.2的中国专利公开了一种注射用胸腺法新脂质体质剂及其制法，该注射用脂质制剂由特定重量配比的胸腺法新、胆固醇、蛋黄卵磷脂、磷脂酰基醇、蔗糖酯和药学上可接受的载体制成，所述载体优选为甘露醇和海藻糖，虽然该发明的脂质体注射剂具有良好的脂质稳定性，冷冻过程中脂质体不会因融合、冰晶等发生破裂，一定程度的提高了溶解度，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，但是该方法制备过程复杂，试验条件要求严格，不适合工业化生产。
目前胸腺法新冻干粉制剂稳定性大多是考虑pH的调节或赋形剂，虽然其稳定性得到一定程度的提高，但是仍然不能满足注射剂长时间的存放后稳定性的要求，以及制备过程复杂和生物利用率低；溶液配制过程中会出现质量不稳定，容易发生降解反应，制品的冻干工艺很难控制，制剂成品往往出现外观差、质量不合格等问题。
鉴于以上原因，特提出本发明。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种胸腺法新晶体及其冻干粉针剂，该胸腺法新晶体稳定性好，溶解性好，长时间存放不产生杂质，药效稳定，生物利用度高。
本发明的第一目的提高了一种胸腺法新晶体，所述的胸腺法新晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
同一种药物，不同的内部分子排列结构导致其晶格能不同，晶格能力的大小差异反映了晶格对分子的束缚力的大小，因此化合物处于不同晶型时的物理性能也不同，如化合物处于不同晶型时的溶解速率、稳定性、溶解度也会不同，因此不同的晶型可以改变稳定性差的化合，提高其稳定性和溶解性。
本发明提供了一种新的胸腺法新晶体化合物，该晶体化合物具有全新的分子排列结构，与现有技术的胸腺法新相比，晶格对本发明提供的胸腺法新的分子束缚力减弱，从而胸腺法新分子更容易在晶格中挣脱出来进入溶剂，溶解度更大，溶解速率更快，胸腺法新溶液与溶剂结合，具有很好的稳定性，不容易产生杂质。
同时通过药动物学试验表明本发明的胸腺法新试验药品具有更加缓和的血药浓度曲线，生物利用度显著提高，并且具有更好的稳定性。
胸腺法新的X-射线粉末衍射在2θ为8.2°、12.5°、16.8°、19.1°、22.6°、28.2°、34.8°显示有特征峰。
本发明的第二目的提供了一种胸腺法新晶体的制备方法，所述的方法包括如下步骤：
(1)将胸腺法新溶解在有机溶剂的水溶液中，有机溶剂的质量分数为50～60％，溶液的pH值6～8，温度15～40℃；
(2)将上述溶液搅拌降温，搅拌速率为2～9rmp，搅拌时间为30～60min，降温到-40～-20℃，静置5～24h；
(3)经洗涤、过滤、干燥后，得到所述的胸腺法新晶体。
本发明人通过大量的试验，考察了有机溶剂的质量分数和种类、溶液的pH、温度、搅拌速率、降温温度以及静置时间等因素，制备出了稳定的胸腺法新晶体，本发明的胸腺法新晶体纯度高，溶解性好，安全性高。
优选的，步骤(1)中所述的有机溶剂为二氯甲烷与溴乙烷的混合溶剂。
优选的，二氯甲烷与溴乙烷的体积比为2～4:11～13。
优选的，步骤(2)中降温的速率为0.5～2.5℃/h。
优选的，步骤(3)中干燥后控制水分的含量小于5％。
本发明人对制备的晶体使用光学显微镜观察所获得的晶体，尺寸为0.3～1um，为细小的针状晶体，只有严格控制制备过程中的条件，降温速率和控制水分的含量尤其重要，降温速率太快和太慢都不容易形成晶体或者形成的晶体的溶解性很差。
本发明的第三目的提供了一种含有胸腺法新晶体的药物组合物，所述的药物组合物为冻干粉针剂，所述的冻干粉针剂包括胸腺法新晶体1～2重量份，甘露醇45～70重量份，磷酸二氢钠0.1～0.5重量份，磷酸氢二钠2.6～3.5重量份，叔丁醇100～200ml。
本发明的第四目的提供了一种药物组合物的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)称取处方量的胸腺法新晶体、甘露醇、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、叔丁醇，缓慢加入注射用水中，搅拌均匀；
(2)将活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附脱炭，过滤除炭；
(3)冷冻干燥，压塞、轧盖，包装，成品检验合格即得。
优选的，步骤(3)中冷冻包括：预冻：以降温速率1.5～2℃/min降至-40℃，保温1～3小时，抽真空至8～10Pa；一次干燥：以升温速率0.2～0.4℃/min升温至-20℃，保温，待制品的冰晶完全消失后，继续保温1～3h；二次干燥：以升温速率0.5～0.7℃/min升温到25℃，保温4小时；冻干结束后充氮气，全压塞，轧盖得到所述的胸腺法新冻干粉针剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明制备了一种新的胸腺法新晶体，具有较好的稳定性和溶解性，长时间存放不会变质；
(2)本发明制备的胸腺法新晶体制成冻干粉针剂，能够在相同生产和运输条件下产生更少的杂质，并且可以减少药物的不良反应；
(3)本发明胸腺法新晶体的制备方法简单，适合大规模工业生产。
(4)本发明还发现这种晶体形式的胸腺法新具有更加缓和的血药浓度曲线，生物利用度显著提高，并且具有更好的稳定性。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的晶体的X-射线粉末衍射图；
图2为本发明和现有技术的胸腺法新的血药浓度曲线。
具体实施方式
实施例1胸腺法新晶体的制备方法：
(1)将胸腺法新溶解在二氯甲烷与溴乙烷混合的水溶液中，二氯甲烷与溴乙烷体积比2:11，二氯甲烷与溴乙烷总的质量分数为50％，溶液的pH值7，温度25℃；
(2)将上述溶液搅拌降温，搅拌速率为5rmp，搅拌时间为45min，降温到-40℃，降温速率为1.5℃/h，静置10h；
(3)经洗涤、过滤、干燥后，干燥后水分的含量为3.9％，得到所述的胸腺法新晶体。
得到的胸腺法新使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
实施例2胸腺法新晶体的制备方法
(1)将胸腺法新溶解在与溴乙烷混合的水溶液中，二氯甲烷与溴乙烷体积比2:13，二氯甲烷与溴乙烷总的质量分数为52％，溶液的pH值7，温度25℃；
(2)将上述溶液搅拌降温，搅拌速率为4rmp，搅拌时间为40min，降温到-20℃，降温速率为1.0℃/h，静置7h；
(3)经洗涤、过滤、干燥后，干燥后水分的含量为3.0％，得到所述的胸腺法新晶体。
得到的胸腺法新使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1基本一致。
实施例3胸腺法新晶体的制备方法
(1)将胸腺法新溶解在与溴乙烷混合的水溶液中，二氯甲烷与溴乙烷体积比5:11，二氯甲烷与溴乙烷总的质量分数为60％，溶液的pH值6，温度15℃；
(2)将上述溶液搅拌降温，搅拌速率为2rmp，搅拌时间为30min，降温到-40℃，降温速率为0.5℃/h，静置5h；
(3)经洗涤、过滤、干燥后，干燥后水分的含量为4.9％，得到所述的胸腺法新晶体。
得到的胸腺法新使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1基本一致。
实施例4胸腺法新晶体的制备方法
(1)将胸腺法新溶解在与溴乙烷混合的水溶液中，二氯甲烷与溴乙烷体积比4:13，二氯甲烷与溴乙烷总的质量分数为55％，溶液的pH值8，温度45℃；
(2)将上述溶液搅拌降温，搅拌速率为9rmp，搅拌时间为60min，降温到-25℃，降温速率为2.5℃/h，静置24h；
(3)经洗涤、过滤、干燥后，干燥后水分的含量为2.9％，得到所述的胸腺法新晶体。
得到的胸腺法新使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1基本一致。
实施例5胸腺法新晶体的制备方法
(1)将胸腺法新溶解在与溴乙烷混合的水溶液中，二氯甲烷与溴乙烷体积比1:4，二氯甲烷与溴乙烷总的质量分数为58％，溶液的pH值7.3，温度25℃；
(2)将上述溶液搅拌降温，搅拌速率为6rmp，搅拌时间为45min，降温到-30℃，降温速率为1.5℃/h，静置15h；
(3)经洗涤、过滤、干燥后，干燥后水分的含量为3.5％，得到所述的胸腺法新晶体。
得到的胸腺法新使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1基本一致。
实施例6、胸腺法新冻干粉针剂
处方：
制备方法：
称取实施例1中胸腺法新晶体1g，甘露醇45g，磷酸二氢钠0.1g，磷酸氢二钠2.6g，叔丁醇100ml(用以配置1000瓶100ml注射剂)备用，在配罐中中加入600ml80℃注射用水，向配罐中加入胸腺法新、甘露醇、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、叔丁醇，充分搅拌完全溶解，按配置总体积的0.1％加入活性炭，降温速率1.5℃/min降至-40℃，保温1小时，抽真空至8Pa，升温速率0.2℃/min升温至-20℃，保温2h，以升温速率0.5℃/min升温到25℃，保温4h，调节pH为7.2，药液再经终端过滤，进行除菌灌装，制得冻干粉针剂产品。
实施例7胸腺法新冻干粉针剂
处方：
称取实施例2中胸腺法新晶体1.5g，甘露醇50g，磷酸二氢钠0.3g，磷酸氢二钠3.0g，叔丁醇150ml(用以配置1000瓶100ml注射剂)备用，在配罐中中加入600ml80℃注射用水，向配罐中加入胸腺法新、甘露醇、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、叔丁醇，充分搅拌完全溶解，按配置总体积的0.1％加入活性炭，降温速率1.7℃/min降至-40℃，保温2小时，抽真空至9Pa，升温速率0.3℃/min升温至-20℃，保温2h，以升温速率0.6℃/min升温到25℃，保温4h，调节pH为7.2，药液再经终端过滤，进行除菌灌装，制得冻干粉针剂产品。
实施例8胸腺法新冻干粉针剂
处方：
称取实施例2中胸腺法新晶体2g，甘露醇70g，磷酸二氢钠0.5g，磷酸氢二钠3.5g，叔丁醇200ml(用以配置1000瓶100ml注射剂)备用，在配罐中中加入600ml80℃注射用水，向配罐中加入胸腺法新、甘露醇、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、叔丁醇，充分搅拌完全溶解，按配置总体积的0.1％加入活性炭，降温速率2℃/min降至-40℃，保温3小时，抽真空至10Pa，升温速率0.4℃/min升温至-20℃，保温3h，以升温速率0.7℃/min升温到25℃，保温4h，调节pH为7.2，药液再经终端过滤，进行除菌灌装，制得冻干粉针剂产品。
试验例1、对于本发明制得的胸腺法新性能测定
1.1、酸度：取实施例1-5胸腺法新晶体，加水制成0.5mg/ml的溶液，采用酸度计直接测定，结果pH值为6.8-7.4。
1.2、溶液的澄清度与颜色：取实施例6-8胸腺法新3支，分别加水制成1mg/ml的溶液，照溶液颜色检查法，样品溶液均澄清、无色。
1.3、澄明度：分别取实施例6-8注射用胸腺法新3支，分别加注射用水制成1mg/ml的溶液，依中国药典检查，均符合规定。
1.4、稳定性：将本发明实施例6-8注射的样品和市场上注射用胸腺法新冻干粉针剂(哈药集团生物工程有限公司)分别置于高温40℃、相对湿度75％的条件下6个月，进行加速试验考察，实验结果如表1。
表1稳定性结果
从上述实验结果可以看出本发明的注射液胸腺法新各项测定指标无明显变化，稳定性良好，在室温下放置6个月各项质量指标无明显变化，产品稳定性良好。
试验例2
药动学试验
材料与方法
1、药品及试剂
试验药品：本发明实施例1制得的胸腺法新，对照药品：胸腺法新(哈药集团生物工程有限公司)。
1.2实验动物
SD大鼠，雌雄兼用，体重180±10g，由北京大学医学部实验动物科学部提供。
2、药动学试验
将20只SD雌雄大鼠随机分成2组，每组5只雄鼠5只雌鼠，分别注射胸腺法新试验药品和对照药品，剂量均为150ug/kg，分别于给药后0.1、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12和24h眼球后静脉丛取血，分离血清，取血清200μl，加入20％三氯乙酸(TCA)200μl，混匀振荡，3000转/分钟离心20min，弃除上清液，测定沉淀物中的放射性，从校正曲线将TCA沉淀后的放射性计数换算成胸腺法新浓度，血药浓度与时间的曲线如图2所示。
由图2可以看出大鼠皮下注射胸腺法新后的药物消除符合一房室模型，试验药品比对照药品具有更好的线性动力学特征，表现出较快和良好的吸收，从图中可以看出本发明的胸腺法新试验药品的血药浓度峰值高于现有技术的胸腺法新对照药品，且血药浓度曲线更加缓和，表明生物利用度高，并且缓和的曲线表明药效得以长效发挥。
对于本发明其他实施例所制得的胸腺法新也分别在同等条件下进行了相同的试验，其具有与实施例1产品相同的趋势，即血药浓度峰值高于现有技术产品，且血药浓度曲线更加缓和，表明其生物利用度高，由于篇幅有限，本发明没有一一列举上述其它实施例产品的试验结果。
上述实施例中的实施方案可以进一步组合或者替换，且实施例仅仅是对本发明的优选实施例进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前提下，本领域中专业技术人员对本发明的技术方案作出的各种变化和改进，均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种胸腺法新晶体，其特征在于，所述的胸腺法新晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
2.一种权利要求1所述的胸腺法新晶体的制备方法，其特征在于，所述的方法包括如下步骤：
(1)将胸腺法新溶解在有机溶剂的水溶液中，有机溶剂的质量分数为50～60％，溶液的pH值6～8，温度15～40℃；
(2)将上述溶液搅拌降温，搅拌速率为2～9rmp，搅拌时间为30～60min，降温到-40～-20℃，静置5～24h；
(3)经洗涤、过滤、干燥后，得到所述的胸腺法新晶体。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂为二氯甲烷与溴乙烷的混合溶剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，二氯甲烷与溴乙烷的体积比为2～4:11～13。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中降温的速率为0.5～2.5℃/h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中干燥后控制水分的含量小于5％。
7.一种含有权利要求1所述的胸腺法新晶体的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为冻干粉针剂，所述的冻干粉针剂包括胸腺法新晶体1～2重量份，甘露醇45～70重量份，磷酸二氢钠0.1～0.5重量份，磷酸氢二钠2.6～3.5重量份，叔丁醇100～200ml。
8.一种权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)称取处方量的胸腺法新晶体、甘露醇、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、叔丁醇，缓慢加入注射用水中，搅拌均匀；
(2)将活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附脱炭，过滤除炭；
(3)冷冻干燥，压塞、轧盖，包装，成品检验合格即得。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中冷冻包括：
预冻：以降温速率1.5～2℃/min降至-40℃，保温1～3小时，抽真空至8～10Pa；一次干燥：以升温速率0.2～0.4℃/min升温至-20℃，保温，待制品的冰晶完全消失后，继续保温1～3h；二次干燥：以升温速率0.5～0.7℃/min升温到25℃，保温4小时；冻干结束后充氮气，全压塞，轧盖得到所述的胸腺法新冻干粉针剂。
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