CN105753674B - 一种青葙素、其制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种青葙素、其制备方法及其应用，所述青葙素为如式I所示的化合物，所述青葙素具有用于制备预防和治疗预防和治疗人体各种炎症的药物的优点。

Description

一种青葙素、其制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及天然药物化学及医药技术领域，具体涉及从鸡冠花(Celosiacristata L.)成熟的种子中提取分离的青葙素(Celosine)，其制备方法，以及该化合物在制备治疗各种炎症的药物中的应用。

背景技术

炎症与自由基也有着极其密切的关系，自由基可以加重和延长炎症的过程。自由基生物学认为，心血管疾病、糖尿病、癌症等很多与炎症相关的疾病，在发生发展过程中存在着氧化应激反应，这些疾病与过量的自由基对DNA、蛋白质及生物膜产生的损伤密切相关，因此清除过多自由基也是抗炎药物发挥药效的途径之一。因此，研究和开发防治上述诸病的有效药物，始终是科研工作者努力的方向。

鸡冠花(学名：Celosia cristata L.)，中文别名：鸡髻花、老来红、芦花鸡冠、笔鸡冠、小头鸡冠、凤尾鸡冠、大鸡公花、鸡角根、红鸡冠。为一年生苋科草本植，夏秋季开花，花多为红色，呈鸡冠状，故称鸡冠花。原产非洲，美洲热带和印度。喜阳光充足、湿热，不耐霜冻。不耐瘠薄，喜疏松肥沃和排水良好的土壤。鸡冠花子即鸡冠花的成熟种子，始载于《嘉佑本草》。《纲草纲目》载“味甘，凉，无毒。治痔漏下血，赤白下痢，崩中，赤白带下，分赤白用。”《辞海》载“清热止血，主治赤痢，便血，崩漏，带下等症；种子功能清肝明目，主治目赤肿痛，翳障等症；鸡冠花性凉，味甘涩，具有清热除湿、收敛涩肠、凉血止血、止泻止带之功效，适用于赤白痢疾、功能性子宫出血、痔漏下血、吐血、咯血、衄血、血淋、白带过多、崩漏、遗精、乳糜尿等病症。”本草考证鸡冠花子有悠久的药用历史。此外，鸡冠花还是一种可以食用的植物，元代李果编辑、明代李时珍参订、姚可成补 辑的《食物本草》中记载了不少人们食用鸡冠花积累的经验方。

但是，到目前为止，没有一篇文献报道本发明所述的从鸡冠花成熟的种子中提取分离的青葙素，也没有报道把鸡冠花子中的这一新骨架化合物用于制备预防和治疗各种炎症药物。

发明内容

本发明的目的在于从天然产物中寻找安全有效的用于制备预防和治疗预防和治疗人体各种炎症的天然产物，经过不断努力，终于从苋科(Amaranthcea)植物鸡冠花子中分离到了在化合物骨架中包含查尔酮-单萜部分的化合物，命名为青葙素(Celosine)；同时，发现青葙素对各种炎症疾病均有明显的预防和治疗作用，从而完成了本发明。

本发明是通过如下技术方案完成的，具体内容包括：青葙素的提取分离，结构鉴定；青葙素预防和治疗各种炎症疾病的药理药效研究及与之相关的医药用途的研究。

因此，本发明的目的之一是提供一种化合物，其具有式I所示的化学结构：

在一优选实施方式中，本发明所述的式I化合物是从苋科植物鸡冠花子Celosiacristata L.提取得到。

本发明的另一目的是提供所述式I化合物(即青葙素)的制备方法，所述方法包括：回流提取鸡冠花种子粗粉，减压浓缩得到总浸膏，总浸膏用水分散后，采用有机溶剂萃取得到萃取物，萃取物经分离得到所述式I化合物。

在一优选实施方式中，本发明所述的方法中的回流提取采用的溶剂是乙醇或水。优选采用乙醇作为回流提取的溶剂。优选地，所述乙醇为60％乙醇。

在一优选实施方式中，本发明所述的方法中的萃取采用的有机溶剂为石油醚、乙酸乙酯和正丁醇等中的任一种。

在一优选实施方式中，所述方法中的采用有机溶剂萃取经水分散的总浸膏一或多次。优选地，采用不同的有机溶剂分别萃取所述经水分散的总浸膏一或多次。

在一优选实施方式中，所述方法中的分离优选对石油醚和乙酸乙酯部位合并，进行层析粗分。优选地，石油醚、乙酸乙酯部位经硅胶柱层析(石油醚-乙酸乙酯不同比例梯度洗脱)分段，再经硅胶柱层析(石油醚-丙酮，正己烷-二氯甲烷，二氯甲烷-甲醇等不同比例)分离，SephadexLH-20凝胶柱层析(二氯甲烷-甲醇1:1、甲醇系统)、RP-C18反相柱层析(乙腈-水+0.1％三氟乙酸)等手段进行系统分离纯化，分离得到本发明的所述式I化合物青葙素。

在一优选实施方式中，本发明所述的方法包括：

鸡冠花种子5kg经粉碎后用5倍量60％乙醇回流提取两次，每次3h。提取液减压蒸干后分散于适量水中，依次以等体积石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取分别萃取4次，减压回收得各萃取相浸膏分别为62g、8g、40g。合并石油醚和乙酸乙酯部位进行层析粗分。石油醚、乙酸乙酯部位经硅胶柱层析(石油醚-乙酸乙酯不同比例梯度洗脱)分段，再经硅胶柱层析(石油醚-丙酮，正己烷-二氯甲烷，二氯甲烷-甲醇等不同比例)分离，SephadexLH-20凝胶柱层析(二氯甲烷-甲醇1:1、甲醇系统)、RP-C18反相柱层析(乙腈-水+0.1％三氟乙酸)等手段进行系统分离纯化，分离得到青葙素。

本发明的另一目的是提供一种药物组合物，其包含作为活性成分的本发明所述的式I化合物，以及一或多种药学上可接受的载体。

在本发明的另一方面，本发明的包含所述式I化合物的药物组合物可被制成片剂、胶囊、颗粒剂、口服液等任意一种药学上可接受的剂型，用于临床治疗。

本发明的进一步目的还在于提供所述式I化合物或所述药物组合物在制备预防或治疗炎症疾病的药物中的应用。

本发明提供的新颖抗炎活性化合物为包含查尔酮-单萜部分的全新骨架分子，结构新颖，抗炎活性强。

本发明提供的所述式I化合物的制备方法简单安全易行。

附图说明

图1是本发明式I化合物的结构式，其中碳原子用数字编号；

图2是本发明式I化合物的HMBC、COSY和ROESY的关键信号；

图3-5分别显示了气相ECD计算结果及其与实验的比较结果，溶剂化ECD计算结果及其与实验的比较结果，以及溶剂化ECD、气相ECD计算结果和实验的比较结果；

图6显示了推导的化合物b的生源合成途径；

图7为青葙素的¹H NMR谱；

图8为青葙素的¹³C NMR,DEPT-135谱；

图9为青葙素的HSQC谱；

图10为青葙素的HMBC谱；

图11为青葙素的¹H-¹H COSY谱；

图12为青葙素的ROESY谱；

图13为青葙素的ESI-MS谱；

图14为青葙素的IR谱；

图15为青葙素的HR-EI-MS谱

图16A-D显示了青葙素的抗氧化活性，其中缩写MPE表示青葙素，BHA表示阳性对照丁基羟基茴香醚(图16A:DPPH自由基清除活性；图16B：超氧阴离子活性；图16C：还原能力；图16D：总体抗氧化活性)。

具体实施方式

以下将结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。应理解的是，本发明不应被解释为限制至所述具体实施例或受到所述具体实施例的限制。

以下实施例中采用的仪器与试剂：

熔点仪：天津分析仪器厂RY-2型(温度计未校正)

红外光谱仪：Bruker Vector 22

核磁共振仪：Brucker AVANCE DRX-400,500,600型

质谱仪：Finnigan MAT 95 70eV；

旋光仪：Autopol VI 90079；

高效液相色谱仪：Agilent 1100，带四元泵，自动进样器和DAD检测器；

柱层析填料：柱层析硅胶(200-300，300-400目)与硅藻土均为青岛海洋化工厂产品；Sephadex LH-20，Pharmacia公司；RP-C18反相硅胶柱： RP-18(40-63μm)，Merck公司；微孔树脂：MCI CHP20P(75-150μm)，三菱化学；层析硅胶板：HSGF254硅胶板，烟台江友硅胶开发有限公司产品；

色谱溶剂系统：石油醚-乙酸乙酯(不同比例)；石油醚-二氯甲烷(不同比例)；二氯甲烷-甲醇(不同比例)；石油醚-丙酮(不同比例)；乙腈-水溶液+0.1％三氟乙酸(不同比例)；乙醇-水(不同比例)

TLC显色剂：10％H₂SO₄-乙醇溶液

95％乙醇、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲醇等均为分析纯溶剂(国药集团上海化学试剂公司)、乙腈(色谱纯，Merck公司)。

植物来源

鸡冠花子于2013年9月采自江苏省宿迁市，经上海中医药大学周秀佳教授鉴定为苋科青葙属鸡冠花植物(Celosia cristata L.)成熟的种子，标本存于上海交通大学附属第六人民医院南院中心实验室(标本号2013091212)。

实施例1

鸡冠花种子5kg(干重)经粉碎后用5倍量60％乙醇回流提取两次，每次3h。提取液减压蒸干后得总浸膏。将总浸膏分散于适量水中，依次以等体积石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取分别萃取4次，减压回收得各萃取相浸膏分别为62g、8g、40g。合并石油醚和乙酸乙酯部分进行层析粗分。石油醚乙酸乙酯部位经硅胶柱层析(石油醚-乙酸乙酯以80:20、60:40、40:60不同比例 梯度洗脱)分段，再经硅胶柱层析(石油醚-丙酮60:40，正己烷-二氯甲烷50:50，二氯甲烷-甲醇70:30等不同比例)分离，SephadexLH-20凝胶柱层析(二氯甲烷-甲醇1:1、甲醇系统)、RP-C18反相柱层析(乙腈-水+0.1％三氟乙酸)等手段进行系统分离纯化，分离得到青葙素。

实施例2

化合物的结构鉴定

式I的化合物，即青葙素为白色无定型粉末，ESI-MSm/z 437[M+H]⁺,435[M-H]^-。HR-ESI-MS:m/z 437.2314[M+H]⁺(计算值C₂₇H₃₃O₅ 437.2328)，确定分子式为C₂₇H₃₃O₅，不饱和度为12。IR谱显示酚羟基3394nm，苯环共轭羰基1621、1589nm，苯环骨架1427nm。

¹H NMR谱在δ14.22(1H,s)处显示1个螯合羟基信号，在δ7.29(2H,m),7.26(2H,m),7.18(1H,br.t,J＝7.2Hz)出显示典型的单取代苯环AA’BB’C系统，在δ6.03(1H,s)处显示1个孤立芳氢信号，在δ5.49(1H,br.d,J＝6.4Hz)处显示一个烯氢信号，在δ3.90(3H,s)和δ3.87(3H,s)处显示两个甲氧基信号，在δ1.93(3H,d,J＝1.7Hz)处显示一个连接不饱和基团的甲基,在δ0.90(3H,d,J＝6.6Hz)和0.84(3H,d,J＝6.5Hz)显示异丙基上的两个甲基双峰。¹³C NMR和DEPT-135谱可知式I化合物中含有5个甲基(δ60.8,56.1,21.3,20.8,19.9)，1个亚甲基(49.0)，13个次甲基(δ128.3,128.3,128.1,128.1,125.9,120.0,89.3,56.2,49.0,43.4,42.6,39.0,33.4)，8个季碳(δ206.2,159.1,158.5,154.6,145.8,143.8,128.6,105.6)，其中一共有约12个芳香碳和一对烯碳，结合氢谱中的单取代苯、孤立芳氢和烯氢信号推测化合物含有两个苯环和1个双键。HMBC中孤立芳氢δ6.03(H-18)与多个芳香碳(δ154.6,158.5,128.6,105.6)以及羰基碳(δ206.2)相关，表明其位于5取代苯环且该苯环与羰基相连。δ_H 2.97(H-1),4.09(H-2),3.61(H-3)与羰基碳δ_c 206.2(C-13)相关且δ_H 3.61(H-3)与单取代苯环上的碳(δ_c 128.1(C-21,25),143.8(C-20))相关，再结合这3个氢的其它相关信号，表明5取代苯环通过羰基连接于C-2位，单取代苯环直接连接于C-3位。进一步分析HMBC，可见双键碳连接于C-1和C-4处。异丙基上的甲基δ_H 0.90(H-11),0.84(H-12)均与δ_c 49.0(C-6)相关，提示异丙 基连接于C-6位。¹H-¹H COSY谱中δ_H 2.97(H-1)与δ_H 4.09(H-2),1.52(H-6),5.49(H-7)相关，δ_H 3.61(H-3)与δ_H 2.45(H-4)相关并与7.26(H-21)远程相关，δ_H 2.45(H-4)与δ_H 0.80(H-5β),1.92(H-5α),并与5.49(H-7)远程相关，δ_H 1.52(H-6)与δ_H 0.80(H-5β),1.92(H-5α),1.14(H-10)相关，δ_H 1.14(H-10)与δ_H 0.90(H-11),0.84(H-12)相关，进一步验证了异丙基在C-6位。

由此式I化合物结构确定如图1-2所示。式I化合物的相对立体构型通过ROESY谱进行确认：δ_H 1.92(H-5α)与δ_H 2.97(H-1),4.09(H-2)相关，δ_H 4.09(H-2)与δ_H 2.45(H-4),1.52(H-6)相关，提示H-1,2,4,5α,6同在环的一侧，而H-3,5β,7,9,10同在环的另一侧，由此式I化合物的相对立体构型确定如表1中所示。

表1式I化合物的2个相对立体构型

式I化合物的绝对立体构型确定：通过采用Gaussian09程序，B3LYP/6-31g泛函和方法，计算了2个对映异构体(a,b)的气相和甲醇溶剂环境中的电子圆二色谱(ECD)。其中，甲醇溶剂环境采用COSMO模型进行溶剂化效应的模拟。

参见说明书附图中的图3-5中的图，其中显示三个图谱标识(实验(exp)、气相(gas)和溶剂化(MeOH))。气相ECD计算结果及其与实验ECD的比较结果列于图表3，溶剂化ECD计算结果及其与实验ECD的比较结果列于图表4，溶剂化ECD、气相ECD计算结果和实验ECD的比较结果列于图表5。

计算结果显示，化合物a的气相ECD与实验ECD的谱图的相似度系数为0.45，化合物b的气相ECD与实验ECD的谱图的相似度系数为0.73。即化合物b的气相ECD的计算结果与实验ECD的谱图的相似度比化合物a的 高。

化合物a的溶剂化ECD与实验ECD的谱图的相似度系数为0.53，化合物b的溶剂化ECD与实验ECD的谱图的相似度系数为0.64。即化合物b的溶剂化ECD的计算结果与实验ECD的谱图的相似度比化合物a的高。

最后，式I化合物的绝对立体构型确定为化合物b(1S,2R,3R,4S,6S)。经检索，式I化合物为新骨架化合物，命名为青葙素(Celosine)。

该化合物b的生源合成途径推导为一分子查尔酮(2',4'-dihydroxy-3',6'-dimethoxychalcone，34-1)与一分子单萜(水芹烯，(S)-α-phellandrene，34-2)经过Diels-Alder反应结合的产物，如图3所示。此类分子骨架未见报道，详细的化学位移归属见下表2。

表2化合物SCC-34的¹H,¹³C NMR数据(CDCl₃；δ,ppm；J,Hz)

式I化合物青葙素结构鉴定谱图如图7-15所示。

实施例3

青葙素的生物活性试验

A.体外抗炎活性测定

LPS是革兰氏阴性细菌细胞壁释放的物质，大量的LPS可以导致因炎症反应所致的过热、心动加速、多器官衰竭等炎症反应，因此，它是重要的致炎因子。另外，炎症所产生的病理生理改变通常不是由于感染器官本身，而是由于LPS所致的炎症细胞产生的炎症递质，间接引起全身炎症反应和多器官功能障碍，因此对炎症反应的调控，特别是对炎症递质的调控成为抗炎药物研究的靶点，而通过LPS刺激活化的巨噬细胞可以模拟部分的炎症反应过程，常用于抗炎作用的评价研究。活化的巨噬细胞还能分泌促炎症细胞因子而激活细胞免疫抗炎反应。TNF是介导多向性炎症反应和免疫调节的重要细胞因子之一，TNF-α主要由单核-巨噬细胞分泌，在细胞释放炎症介质从而活化产生的多种信号转导级联反应中，TNF属于末期的效应分子，同时也是炎症中具有反馈调控的关键分子之一，参与多种局部和全身性炎症反应，故通常将其作为评判抗炎效果的指标之一。IL-6主要来源于血液中活化的单核巨噬细胞，它是LPS诱导发热的内在介质，也是启动全身性炎症反应的最强细胞因子，可以通过级联反应是炎症作用方法。

本发明以脂多糖(LPS)诱导的RAW264.7小鼠巨噬细胞炎症反应为模型，采用Elisa法测定了青葙素的体外抗炎活性。

Elisa法测定体外抗炎活性

RAW264.7细胞于10％胎牛血清、100U/ml青链霉素的DMEM培养液，5％CO₂，37℃条件下培养。试验前将细胞悬液浓度调整为2.5×10⁶/ml，96孔板每孔加100μl调整后的细胞悬液，5％CO₂，37℃培养过夜。然后分别加入阳性对照药(5μM)和青葙素(MPE)(100，50，25，5μg/ml)，每个浓度设3个复孔。30min后加入LPS使其终浓度为10μg/ml，最终反应体系为200μl。37℃继续培养24小时后，取细胞上清液，Elisa检测TNF-α，IL-6，PGE2。Triptolide(雷公藤内酯)为阳性对照。结果列于下表3中。

表3青葙素对抗炎因子的影响

*P<0.05

由表3可知，在25～100μg/ml的浓度范围内，青葙素对TNF-α具有显著的抑制作用，并呈现较好的量效关系，当浓度达到100μg/ml时，青葙素对TNF-α释放的抑制率达到42.95％。在25～100μg/ml的浓度范围内，青葙素对IL-6也具有相似的作用，随着浓度的逐渐升高，其抑制作用逐渐增强，当浓度达到100μg/ml时，青葙素对IL-6释放的抑制率达到112.10％。青葙素对PGE2释放的抑制作用较弱，只有在100μg/ml时，青葙素才能显著抑制PGE2的释放，其抑制率为14.05％。

本发明发现，在LPS活化的RAW264.7细胞中均发现TNF-α、IL-6的含量显著增高，而加入青葙素作用后TNF-α和IL-6的释放受到抑制，表明青葙素的抗炎作用是通过拮抗促炎细胞因子分泌而发挥其抗炎作用。

B.体外抗氧化活性测定

以下各实验中采用的样品的制备：

取青葙素细粉约100mg，精密称定，置于具塞锥形瓶中，精密加入95％乙醇25ml，密塞，称定重量，放置冷却，用95％乙醇补足损失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

1.DPPH自由基清除能力的测定

DPPH溶液的配制：准确称取4mg DPPH(1,1-二苯基-2-三硝基苯肼)，用甲醇溶解并定容于100ml容量瓶中，DPPH浓度为0.004％，避光保存(0～4℃)。取样品液0.2ml，0.4ml，0.6ml，0.8ml，1.0ml(不足体积用相应的空白溶剂补齐至1.0mL)与4ml 0.004％DPPH溶液加入同一试管中，摇 匀，在黑暗中放置30min，以相应空白溶剂为空白在517nm测定其吸光度A。以同样方法测定阳性对照BHA(丁基羟基茴香醚)溶液的吸光度。计算其清除率。

清除率I％＝[(A₀-A₁)/A₀]×100％

公式中：A₀-1ml空白溶剂加4.0ml DPPH溶液的吸光度；

A₁-待测液加4.0ml DPPH溶液的吸光度。

2.羟基自由基清除能力的测定

利用H₂O₂与Fe²⁺混合产生·OH，在体系内加入水杨酸捕捉·OH并产生有色物质。该物质在510nm下具有最大吸收。反应体系中含有8.8mmol/l的H₂O₂1ml，9mmol/l的FeSO₄ 1ml，9mmol/l的水杨酸-乙醇1ml，不同浓度的样品溶液1ml，最后加入H₂O₂启动反应，37℃反应30min，以超纯水为参比，在510nm下测量各浓度的吸光度。考虑到样品本身的吸光值，以9mmol/l FeSO₄1ml、9mmol/l的水杨酸-乙醇1ml、不同浓度的样品溶液1ml和蒸馏水1ml作为样品的本底吸收值。以同样方法测定阳性对照BHA溶液的吸光值。按照下式计算其清除率(％)。

清除率(％)＝[A₀-(Ax-Ax₀)]/A₀×100％

A₀-空白对照液的吸光度，Ax-加入样品溶液的吸光度

Ax₀-不加显色剂H₂O₂样品溶液本底的吸光度

3.超氧阴离子自由基清除能力的测定

准确移取5ml(pH＝8.2)的Tris-HCl缓冲液，0.3ml样品溶液在10ml具塞比色管中，于37℃恒温水浴中放置20min后，加入0.3ml浓度为7.5mmol/l的邻苯三酚溶液，迅速混匀，置于1cm石英比色皿中，以试剂空白作参比，于37℃恒温水浴中，每隔30s，在320nm处测定溶液的吸光度。以同样方法测定阳性对照BHA溶液的吸光度。对超氧阴离子自由基的清除率S(％)按下式计算。

清除率S(％)＝(△A₀-△A)/△A₀×100％

△A₀-邻苯三酚的自氧化速率(吸光度每分钟的增值)

△A-加入样品溶液后邻苯三酚的自氧化速率(吸光度每分钟的增值)。

4.还原能力的测定

在试管分别加入不同浓度的被测样品溶液1.0ml。磷酸盐缓冲溶液(0.2mol/l pH＝6.6)2.5ml和1％铁氰化钾2.5ml，置于50℃电热恒温水浴锅中反应20min，然后加入10％的三氯乙酸2.5ml，摇匀，离心。吸取上清液2.5ml，加入2.5ml蒸馏水和0.5ml 0.1％的三氯化铁溶液。测定样品及阳性对照BHA溶液在700nm处测定吸光值。

5.总体抗氧化能力的测定

0.1ml的青葙素提取物与1ml的试剂溶液P溶液(其内含有0.6mol/l的硫酸，28mmol/l的磷酸钠，4mmol/l的钼酸铵)混合，95℃反应90min,待试管冷却到室温后，695nm下比色，与同样方法处理的阳性对照抗坏血酸比色比较。

DPPH自由基清除能力实验表明，在0-200μg/ml的浓度范围内，青葙素表现出较强的DPPH自由基清除能力，在200μg/ml其清除率达到了93.45％(图16A)，IC₅₀＝62.02±3.75μg。超氧阴离子清除能力实验结果表明在0-1mg/ml的浓度范围内，青葙素显示出良好的超氧阴离子清除能力，浓度依赖关系良好，且与阳性对照BHA相差不多(图16B)，IC₅₀＝0.3495±0.0056mg/ml。还原能力测定结果表明，在0-1mg/ml的浓度范围内，青葙素的还原能力与阳性对照BHA相近，而且呈现较好的浓度依赖关系(图16C)。在总体抗氧化实验中，青葙素的总体抗氧化能力，相当于Vc的73.45％(图16D)。有趣的是，青葙素没有明显的羟基自由基清除能力。通过以上实验可以看出，青葙素具有较强的抗氧化能力，可能与其含有的酚酸和黄酮类物质有关。

本发明不受上面所显示和描述的实施例的限制，而是在权利要求的范围内可以改变。

Claims (6)

1.一种化合物，其具有式I所示的化学结构：

2.制备如权利要求1所述的一种化合物的方法，所述方法包括：回流提取鸡冠花种子粗粉，减压浓缩得到总浸膏，总浸膏用水分散后，采用有机溶剂萃取得到萃取物，萃取物经分离得到所述式I化合物。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述方法中的回流提取采用的溶剂是乙醇或水，萃取采用的有机溶剂为石油醚、乙酸乙酯和正丁醇中的任一种。

4.一种药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1所述的式I化合物，以及一或多种药学上可接受的载体。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物可被制成片剂、胶囊、颗粒剂、或口服液。

6.如权利要求1所述的化合物或如权利要求5所述的药物组合物在制备预防或治疗炎症疾病的药物中的用途。