CN105748732A - 一种治疗男性不育症的药物制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗男性不育症的药物制剂及其应用，该制剂由活性成分和药剂学上可接受的辅料制备而成，所述的活性成分由如下重量份的中药材原料经水煎提取制备而成：木贼36?48份、五色梅根36?48份、榆白皮8?16份、杜仲6?10份、蛇床子6?10份。本发明的药物制剂经动物试验和临床试验研究表明，其能抑制非特异性免疫损伤，减轻组织病理损伤，可用于男性AsAb阳性患者的不育症治疗。

Description

一种治疗男性不育症的药物制剂及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种治疗男性不育症的药物制剂及其应用。
背景技术
男性不育是一个重要的全球性健康问题。国外统计，男性不育患者中约有20%～40%是由免疫原因引起（戴西湖主编.男科辨病专方专药治疗学[ M] .北京:军事医学科学出版社，2007，283 -285.）。国内有人测定，显示男性不育症患者抗精子抗体(AsAb)阳性率为29.7%（董协良.男女性不孕症的治疗对策[A].中国性学会.中国性学专家大典[ M] .北京:中医古籍出版社，2005，160-162.）。精子和精浆中的多种成分均有抗原性，其中精子的抗原更是研究的重点。男性AsAb阳性是由于泌尿生殖道感染、理化损伤等多种因素造成血睾屏障破坏、精浆免疫抑制物(SPIM)功能低下，多种精子膜蛋白作为抗原刺激机体产生AsAb的一种自身免疫性疾病（ProcSoc，KoideSS，WangL，Antisperm antibodies associated with infertility properties and encoding genes of target antigens[J].ExpBiolmed，2000，4(3):123-32.）。
目前，治疗男子AsAb阳性主要应用肾上腺糖皮质激素抑制自身免疫反应，从而达到治疗的目的。然而，肾上腺糖皮质激素既具有抗炎作用，又能影响抗体的合成，抑制抗精子抗体和补体介导的细胞毒作用，进而保护精子。然而强的松的免疫抑制效应无特异性，既抑制异常的免疫反应，也能抑制正常的免疫反应，因而其虽能明显降低血清和精浆中的AsAb，但对于AsAb阳性的总体疗效不高，且疗程长，一般需6～ 12个月。大剂量的强的松长期服用容易产生严重的副反应，如消化道溃疡、痤疮、向心性肥胖等，这就限制了强的松在治疗AsAb阳性中的应用(邱明星，王东，熊国兵，等.补肾清热类中药复方治疗免疫性男性不育的系统评价[J] .中国男科学杂志，2007，21(6):37-42.)。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种新型的治疗男性不育症的中药药物制剂及其应用。该药物以中药材作为原料按照一定比例制备而成，其是发明人用来治疗男子不育症的一个纯中药经验方，在长期的临床应用中发现其治疗男性不育症疗效比较确切，副作用少且价格低廉。
具体地，本发明的目的是按照如下技术方案实现的：
一种治疗男性不育症的药物制剂，由活性成分和药剂学上可接受的辅料制备而成，其中所述的活性成分由如下重量份的中药材原料经水煎提取制备而成：木贼36-48份、五色梅根36-48份、榆白皮8-16份、杜仲6-10份、蛇床子6-10份。
优选地，如上所述治疗男性不育症的药物制剂，其中所述的活性成分由如下重量份的中药材原料经水煎提取制备而成：木贼40-45份、五色梅根40-45份、榆白皮10-14份、杜仲7-9份、蛇床子7-9份。
进一步优选地，如上所述治疗男性不育症的药物制剂，其中所述的活性成分由如下重量份的中药材原料经水煎提取制备而成：木贼43份、五色梅根43份、榆白皮12份、杜仲8份、蛇床子8份。
需要说明的是，本发明药物制剂在制备时所采用的中药材原料具有如下来源：木贼选用木贼科植物木贼Equisetum hiemale L.的干燥地上部分。五色梅根选用马鞭草科植物马缨丹Latntana camara L.的干燥根。榆白皮选用榆科植物榆树Ulmus pumila L.的干燥树皮。杜仲选用杜仲科植物杜仲Eucommia ulmoides Oliv. 的干燥树皮。蛇床子选用伞形科植物蛇床Cnidium monnieri （ L. ） Cuss.的干燥成熟果实。本发明药物制剂在制备时所采用的辅料包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、磷酸氢钙、硫酸钙等稀释剂中的一种或几种，包括低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等崩解剂中的一种或几种，包括交替二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁等润滑剂中的一种或几种，可包含丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、维生素E、枸橼酸等稳定剂。黏合剂选用聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素等的水或含水醇溶液。
比如，本发明所述治疗男性不育症的药物制剂可以选用如下制备工艺：称取中药提取物，加入填充剂、崩解剂和粘合剂混匀后制软材，过16-32目筛制湿颗粒，将湿颗粒于45-60℃充分干燥，将所得干颗粒与润滑剂混匀后得颗粒剂，或者将所得干颗粒与润滑剂混匀后压片或填充胶囊壳，或胶囊剂。
本发明通过中药提取物治疗雄性AsAb阳性小鼠，通过检测血清AsAb的OD值及精子形态学等指标来验证其疗效，结果显示治疗4周后，提取物各剂量组的OD值均低于模型对照组，差别有统计学意义(P＜0.01)；同时，模型对照组的精子各项参数显著低于正常对照(P＜0.01)，而提取物各剂量组相比模型对照组均有不同程度的改善，差别有统计学意义(P＜0.01)。这说明该中药提取物对AsAb阳性雄性小鼠有确切的疗效。基于以上研究结果，本发明还提供一种制药用途，即：上述的中药材原料组合物在制备治疗男性不育症的药物中用途。
与现有技术相比，本发明的药物制剂经动物试验和临床试验研究表明，其能抑制非特异性免疫损伤，减轻组织病理损伤，是一个治疗男性AsAb阳性的好选择。另外，本发明的制备方法简单，成本低，用药安全，方便，无不良反应，为男性AsAb阳性患者提供了一种治疗不育症的经济、有效方法。
具体实施方式
以下是本发明药物制剂的具体制备例和中药提取物的效果试验例，对本发明的技术方案和技术效果做进一步的解释和描述。但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例 1 ：中药干膏粉的制备
称取木贼4.3公斤、五色梅根4.3公斤、榆白皮1.2公斤、杜仲0.8公斤和蛇床子0.8公斤合并，加水煎煮两次，第一次加水为药材总重量的12倍量，煎煮2h，第二次加水为药材总重量的10倍量，煎煮1.5h，合并煎液，0.08MPa、70℃下减压浓缩至70℃时相对密度为1.15，加95%(v/v)乙醇使含醇量达75%(v/v)， 搅拌， 静置过夜，过滤，滤液在0.08MPa、65℃条件下减压浓缩成至65℃时相对密度为1.25g/mL的浸膏，浸膏置不锈钢盘中，真空干燥（60℃以下）成干膏，粉碎。
实施例 2 ：中药制剂的制备
称取实施例1制备的中药干膏粉，加适量水及蔗糖配制成口服液；或者加入适量填充剂、崩解剂和粘合剂制粒、整粒，然后与润滑剂混匀制成颗粒剂。
实施例 3 ：中药提取物对 AsAb 阳性动物模型小鼠的治疗研究
取10周龄昆明种雄性成年小鼠58只，体重25～30g。饲养环境:空调控制室温20℃左右，相对湿度（55±10）%，照明/黑暗12/12h，摄食及饮水，自由摄取。其中18只用于小鼠精子的提取，10只用于正常对照，30只用于制作动物模型。采用颈椎脱臼法处死18只10周龄雄性小鼠并取其附睾组织，置于生理盐水中剪碎，36℃孵育15min，使精子充分游离，PBS洗涤3次，调节精子密度至20×106/ml左右。随机选取30只成年雄性小鼠，用之前得到的密度为20×106/ml的精子配等量的Fruend完全佐剂制成精子悬液，每只0.3ml腹腔注射，免疫30只雄性小鼠，1周后再注射精子及Fruend不完全佐剂悬液0.3ml，第3周注射等量精子；正常对照组小鼠10只同时给予腹腔注射等量生理盐水。造模结束后，ELISA法验证成功制得抗精子抗体介导的AsAb阳性动物模型（王璟琦，王东文，徐计秀等，抗精子抗体对小鼠睾丸超微结构的影响[J].临床外科杂志，2005，11(11):712 -713）。
将模型小鼠随机分为如下三组：中药提取物高、低剂量组和模型对照组，每组10只。每日上午，提取物高、低剂量组分别灌胃给予小鼠实施例1制备的中药提取物261.0、87.0mg/kg灌胃，模型对照组给予生理盐水0.4ml灌胃。各组均连续灌胃4周，给药结束后眼眶采血法取各组小鼠血0.4ml，2000/min离心3min后分离血清，ELISA法检测血清AsAb并测定OD值。另外，处死各组小鼠，取其附睾组织分别置于0.3ml生理盐水中剪碎，36℃下孵育15min，使精子充分游离，取一滴精子悬液涂于专用计数板上，全自动精子分析仪观察并记录各小鼠的精子密度、活率及直线运动速度等参数。
通过表1的试验统计结果可以看出，治疗4周，经LSD法比较: 提取物各剂量组的OD值均低于模型对照组，差别有统计学意义(P＜0.01)。
表1 各组血清AsAb的OD值比较
组别 雄鼠数 OD值
模型对照组 10 0.72±0.17
提取物低剂量组 10 0.38±0.11★
提取物高剂量组 10 0.20±0.06★
与模型对照组比较，★ P＜0.01。
由表2的各组精子参数比较可以看出，治疗4周后模型对照组的精子各项参数显著低于正常对照(P＜0.01)，而提取物各剂量组相比模型对照组均有不同程度的改善，差别有统计学意义(P＜0.01)。
表2　各组精子参数比较
组别 雄鼠数 精子密度（106/ml） 活率（%） 直线速度（μm/s）
正常对照组 10 13.79±3.18 34.28±5.06 28.69±3.51
模型对照组 10 6.52±2.40▲ 8.60±3.24▲ 8.21±2.32▲
提取物低剂量组 10 11.36±2.69★ 21.52±3.15★ 20.62±2.17★
提取物高剂量组 10 13.25±1.61★ 28.77±3.30★ 24.27±3.20★
模型对照组与正常对照组比较，▲ P＜0.01；治疗组与模型对照组比较，★ P＜0.01。

Claims (5)

1.一种治疗男性不育症的药物制剂，由活性成分和药剂学上可接受的辅料制备而成，其特征在于，所述的活性成分由如下重量份的中药材原料经水煎提取制备而成：木贼36-48份、五色梅根36-48份、榆白皮8-16份、杜仲6-10份、蛇床子6-10份。
2.根据权利要求1所述治疗男性不育症的药物制剂，其特征在于，所述的活性成分由如下重量份的中药材原料经水煎提取制备而成：木贼40-45份、五色梅根40-45份、榆白皮10-14份、杜仲7-9份、蛇床子7-9份。
3.根据权利要求2所述治疗男性不育症的药物制剂，其特征在于，所述的活性成分由如下重量份的中药材原料经水煎提取制备而成：木贼43份、五色梅根43份、榆白皮12份、杜仲8份、蛇床子8份。
4.根据权利要求1-3任一项所述治疗男性不育症的药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂。
5.权利要求1-3任一项所述的中药材原料组合物在制备治疗男性不育症的药物中用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101002852A (zh) * 2006-01-18 2007-07-25 王玉亭 一种补肾壮阳的中药复方制剂及其制备方法

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孟玲娟 等: "抑抗汤治疗男性免疫性不孕症的临床观察", 《中国现代药物应用》 *

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