CN105732655B - 一种结构新颖的盐霉素衍生物的制备与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种结构新颖的盐霉素衍生物的制备与应用，属于有机化学合成与医药化工领域。本发明的盐霉素衍生物通过包括下述步骤的盐霉素结构修饰的方法制备得到：从盐霉素出发，在通过缩合剂的作用下和硅基乙醇反应对其1‑位羟基进行保护，随后通过选择性Mitsunobu反应实现20‑位羟基的亲核取代同时实现构型翻转，在脱除保护基后得到盐霉素的20‑位叠氮衍生物，接着通过炔烃和盐霉素的20‑位叠氮衍生物的选择性点击反应得到具有三氮唑结构的盐霉素衍生物。本发明方法反应简单、条件温和、成本较低、使用范围广。本发明的盐霉素衍生物具有抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。

Description

一种结构新颖的盐霉素衍生物的制备与应用
技术领域
本发明属于有机化学合成与医药化工领域，具体涉及一种结构新颖的盐霉素衍生物的制备与应用。
背景技术
盐霉素是一种聚醚类天然产物，具有较复杂的化学结构，长期以来被用做家禽的寄生虫杀虫剂和非激素类生长促进剂。2009年，在对1600多个化合物的高通量筛选中发现盐霉素具有非常好的抗肿瘤活性，盐霉素能够选择性的杀死乳腺癌肿瘤干细胞，其活性相当于一线抗肿瘤药物--紫杉醇的100倍。此后，大量的研究发现盐霉素不仅对乳腺癌干细胞具有良好的活性，而且对其类型的肿瘤干细胞和肿瘤细胞都具有良好的活性。盐霉素通过杀死肿瘤干细胞，能够有效的预防肿瘤的复发、转移和多药抗药性等，有望成为一种极具价值的抗肿瘤新药。最近，盐霉素已经被批准进入新药临床研究。
然而，盐霉素在体内抗肿瘤应用过程中依然存在较大的毒副作用、稳定性差以及药物代谢学等方面的问题。因此，对盐霉素的结构改造对于新型抗肿瘤药物的研发具有重要意义。由于盐霉素结构非常复杂，具有18个手性中心和多个反应活性基团，结构改造非常困难。目前已报道的盐霉素结构修饰的方法主要局限于对其活性基团(主要是1-位羧基，9-位羟基，18-位烯基，20-位羟基，28-位羟基)的衍生化。其中对其羧基的酯化和酰胺化是研究得最多的一种结构修饰方法，但是由于羧基对盐霉素的活性和药代性质都具有重要意义而存在一些局限性。近年来发展的选择性羟基衍生方法，通过将羟基衍生为酯、碳酸酯或碳酸胺类化合物能够避免这些问题。其中通过对20-位羟基的衍生化发现了高活性的盐霉素衍生物，其活性相对于盐霉素提高了5倍。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐霉素结构修饰的方法及通过该方法得到具有三氮唑结构的盐霉素衍生物。本发明对盐霉素结构修饰的方法能高度选择性的翻转盐霉素20-位取代基的构型，降低位阻效应，增加配位能力，增加所得到的盐霉素衍生物抗肿瘤活性。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种盐霉素结构修饰的方法，包括如下步骤：从盐霉素出发，在通过缩合剂的作用下和硅基乙醇反应对其1-位羟基进行保护，随后通过选择性Mitsunobu反应实现20-位羟基的亲核取代同时实现构型翻转，在脱除保护基后得到盐霉素的20-位叠氮衍生物，接着通过炔烃和盐霉素的20-位叠氮衍生物的选择性点击反应得到具有三氮唑结构的盐霉素衍生物。
所述的选择性Mitsunobu反应为：高度区域选择性的在20位羟基反应而保留9位和28为羟基不变，高度立体选择性的将20位手性发生反转，反应具有高效性以高产率得到叠氮化合物。
所述的选择性Mitsunobu反应的过程具体为：羧基保护后的盐霉素在Mitsunobu反应试剂及叠氮试剂的作用下，发生亲核取代方式从而将20位的羟基转化为构型翻转的叠氮基团。
所述的炔烃和盐霉素的20-位叠氮衍生物的选择性点击反应为：高度化学选择性而仅在叠氮上反应而其基团不受影响，高度的底物相容性而能够和一系列的端基炔发生反应，反应具有高效性以高产率得到环加成产物。
所述的炔烃和盐霉素的20-位叠氮衍生物的选择性点击反应的过程具体为：盐霉素的叠氮衍生物在一价铜或者加热的条件下与炔烃发生环加成反应从而形成一个三氮唑环将盐霉素与炔烃连接起来。
优选的，所述的盐霉素结构修饰的方法包括如下步骤：从盐霉素出发，在缩合剂的作用下，通过盐霉素与硅基乙醇的缩合反应得到盐霉素的硅基乙醇酯；在Mitsunobu反应试剂的作用下选择性地将盐霉素的硅基乙醇酯20位羟基转化离去基团同时通过叠氮试剂的亲核进攻将20位羟基转化为构型翻转的叠氮得到盐霉素的叠氮衍生物；在氟负离子的作用下脱除盐霉素的叠氮衍生物中羧基上的保护基得到相应的叠氮取代的盐霉素；最后在一价铜的作用下叠氮取代的盐霉素和炔烃化合物(端基炔烃)发生炔烃与叠氮的环加成反应得到具有三氮唑结构的盐霉素衍生物。
所述的缩合剂包括DCC(二环己基碳二亚胺)、DIC(二异丙基碳二亚胺)、EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、TCFH(N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐)等；所述的硅基乙醇包括三甲基硅基乙醇、三乙基硅基乙醇等；所述的Mitsunobu反应试剂包括DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)或DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)等；所述的叠氮试剂包括叠氮化钠、叠氮化锂、DPPA(叠氮磷酸二苯酯)等。
更优选的，所述的盐霉素结构修饰的方法包括如下步骤：
(1)在低温(-10～10℃)下，将盐霉素、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、硅基乙醇和缩合剂溶于二氯甲烷中，升温至15-35℃反应8-24小时，得到盐霉素的硅基乙醇酯。其中，盐霉素、DMAP、硅基乙醇和缩合剂的摩尔比优选为1:(0.1-1):(1-10):(1-2)。
(2)在低温(-10～10℃)和惰性气体保护下，往三苯基膦的无水四氢呋喃溶液中滴加Mitsunobu反应试剂，搅拌均匀；升温至15-35℃，再滴加盐霉素的硅基乙醇酯，搅拌均匀，再加入叠氮试剂，15-35℃反应8-24小时，得到盐霉素的叠氮衍生物。其中，三苯基膦、Mitsunobu反应试剂、盐霉素的硅基乙醇酯、叠氮试剂的摩尔比优选为(1-3):(1-3):1:(1-10)。
(3)在15-35℃下，向盐霉素的叠氮衍生物的四氢呋喃溶液中滴加TBAF(四丁基氟化铵)进行反应，反应结束后加入乙酸乙酯，再用Na2CO3溶液洗涤，得到式1所示化合物。其中盐霉素的叠氮衍生物和四丁基氟化铵的摩尔比优选为1:(1-3)。
(4)在惰性气体保护下，向式1所示化合物和炔烃化合物的四氢呋喃溶液中加入CuSO4和维生素C钠，15-35℃下反应8-24小时，得到具有三氮唑结构的盐霉素衍生物。其中，式I所示化合物、炔烃、CuSO4、维生素C钠的摩尔比优选为1:(1-5):(0.1-3):(0.1-3)。
上述盐霉素结构修饰的方法在制备盐霉素衍生物中的应用。
一种盐霉素衍生物，其结构如式I或式II所示：
式I和式II中，X为氢或金属离子；R为烷基、环烷基、芳基、醇、醚、胺或酰胺等。通过上述方法得到的具有三氮唑结构的盐霉素衍生物的结构如式II所示，其中X为氢或钠，通过将其溶解于二氯甲烷中进行盐酸酸化(盐霉素衍生物与盐酸的摩尔比为1:(1-10)，1-5次)，然后将分离得到有机相用相应金属离子的盐溶液或碱溶液洗液(盐或碱的水溶液与盐霉素衍生物的摩尔比为1:(1-10)，洗1-5次)，分离得到的有机相经浓缩得到如式II所示的相应金属离子的盐霉素衍生物，该过程也适用于式1所示化合物。
优选的，R为如下基团中的一种：
所述的盐霉素衍生物具有抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。
一种抗肿瘤药物，包含上述盐霉素衍生物。
本发明相对于现有技术具有如下优点和效果：本发明方法反应简单、条件温和、成本较低、使用范围广。本发明以盐霉素为原料首次实现了对去20为羟基的选择性修饰得到了盐霉素的叠氮衍生物，首次通过点击反应构建了一系列结构新颖的具有三氮唑结构的盐霉素衍生物；通过对其20位的改造能够避免取代基引入而导致的位置效应并在该位置提供了一个优越的偶联位点，该位点对于盐霉素的靶向传输与缓释及其生物探针的偶联具有重要意义；通过活性筛选找到了一系列活性优异的盐霉素新型衍生物，如化合物5w其对乳腺癌细胞的活性较盐霉素高2倍多；此外，发现了一个具有优异氟-19磁共振成像性能的盐霉素衍生物5w，其发现对于盐霉素的作用机制研究和盐霉素的可视化治疗具有重要的意义。
附图说明
图1是盐霉素衍生物5w的体外氟-19磁共振成像图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1式I所示盐霉素衍生物的合成
合成过程含三个步骤：(1)盐霉素的硅基乙醇酯的合成；(2)盐霉素的叠氮衍生物的合成；(3)脱除盐霉素的叠氮衍生物中羧基上的保护基。
(1)盐霉素的硅基乙醇酯的合成
按如下反应式进行反应，具体为：在0℃下，将盐霉素1(7.51g，10.00mmol)溶解在150mL的二氯甲烷中，然后向反应液中依次加入DMAP(5.61g，5.00mmol)、三甲基硅基乙醇(7.10g，60.00mmol)和TCFH(3.37g，12.00mmol)，反应液温度自然升至室温，室温反应过夜。反应液减压浓缩后，剩余物用150mL乙酸乙酯溶解后，用100mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相用无水Na2SO4干燥、过滤、减压浓缩，柱层析得到盐霉素的硅基乙醇酯2(8.02g，产率94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.08(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),5.98(dd,J＝10.8,0.8Hz,1H),4.52-4.33(m,2H),4.10-3.97(m,3H),3.88-3.80(m,1H),3.74-3.64(m,2H),3.61-3.54(m,1H),3.61-3.54(m,1H),3.04-2.94(m,1H),2.77-2.67(m,1H),2.45-2.32(m,1H),2.28-2.16(m,1H),2.08-0.64(m,57H),0.08(s,9H).
(2)盐霉素的叠氮衍生物的合成
按如下反应式进行反应，具体为：在0℃，在氩气保护和搅拌条件下，向三苯基膦(9.35g，35.66mmol)的无水四氢呋喃(200mL)溶液中逐滴滴加DIAD(7.21g，35.66mmol)，滴加结束后继续搅拌10分钟；将反应液移至室温，再向反应液中滴加化合物2(15.18g，17.83mmol，溶于10mL四氢呋喃中)，滴加结束后继续搅拌10分钟，再加入DPPA(9.81g，35.66mmol)，室温反应过夜。反应液减压浓缩，柱层析得到盐霉素的叠氮衍生物3(11.47g，产率73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.52-6.41(m,1H),6.14(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),4.55-4.31(m,2H),4.09-3.99(m,2H),3.93-3.86(m,1H),3.83-3.74(m,1H),3.73-3.64(m,1H),3.62-3.50(m,1H),3.47-3.40(m,1H),3.17-3.06(m,2H),3.04-2.94(m,1H),2.72-2.67(m,1H),2.23-0.62(m,57H),0.08(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ212.9,175.8,128.0,124.2,107.0,98.7,88.5,80.6,75.1,73.6,71.8,71.0,69.1,63.6,57.9,56.8,48.8,47.8,39.5,39.2,36.9,36.5,33.1,32.0,30.6,29.4,28.2,26.4,24.9,22.7,21.8,20.6,19.8,17.6,17.5,16.3,14.5,13.9,13.1,11.9,11.1,7.4,6.6,-1.4.IR(KBr):3414,2960,2930,2875,2099,1715,1248,1089cm-1.HRMS(ESI)calcd for C47H81N3NaO10Si+([M+Na]+),898.5583；found,898.5589.
(3)脱除盐霉素的叠氮衍生物中羧基上的保护基
按如下反应式进行反应，具体为：在室温下，向化合物3(3.00g，3.42mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中滴加TBAF(3.24g，3.24mmol)，反应液在室温下搅拌，TLC监控反应，反应结束后向反应液中加入40mL乙酸乙酯，然后用Na2CO3(0.10M aq，50mL)洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤、浓缩，柱层析得到化合物4(1.86g，产率68％)，化合物4即为式I所示盐霉素衍生物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.53-6.35(m,1H),6.35-6.15(m,1H),5.227-4.827(m,1H),4.45-4.27(m,1H),4.26-4.11(m,1H),4.03-3.83(m,3H),3.76-3.50(m,3H),3.43-3.32(m,1H),2.92-2.79(m,1H),2.76-2.54(m,3H),2.16-0.60(m,52H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ217.0,184.4,127.9,122.6,106.6,98.9,89.6,75.8,75.6,75.2,74.2,71.4,70.0,67.3,56.2,55.3,51.1,50.1,39.9,38.8,37.1,35.9,32.8,32.3,28.7,27.9,27.7,26.8,23.9,21.0,19.9,17.4,16.3,15.9,14.6,13.1,12.5,11.8,10.6,6.6,6.4.IR(KBr):3491,2963,2876,2101,1712,1565,1386,1247,1111cm-1.HRMS(ESI)calcd for C42H69N3NaO10 +([M+H]+),798.4875；found,798.4860.
实施例2式II所示盐霉素衍生物的合成
其中，R为如下基团：
5a-5z对应的为R为相应基团时式II所示的化合物，百分数为下述不同化合物合成的产率。
(1)化合物5a的合成(点击反应典型操作)
按如下反应式进行反应具体为：在氩气保护下，向化合物4(120mg，0.15mmol)和苯乙炔(31mg，0.30mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.75mL的CuSO4(1.0M aq)和1.50mL的维生素钠(1.0M aq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5a(0.12g，产率85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,2H),7.45-7.35(m,2H),7.34-7.28(m,1H),6.66-6.44(m,1H),6.39-6.15(m,1H),5.54-5.41(m,1H),4.39-4.08(m,2H),4.05-3.74(m,3H),3.62-3.42(m,2H),2.87-2.56(m,3H),2.11-0.60(m,55H).7.96(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,2H),7.45-7.35(m,2H),7.34-7.28(m,1H),6.66-6.44(m,1H),6.39-6.15(m,1H),5.54-5.41(m,1H),4.39-4.08(m,2H),4.05-3.74(m,3H),3.62-3.42(m,2H),2.87-2.56(m,3H),2.11-0.60(m,55H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ214.6,178.2,147.0,130.8,128.8,128.0,127.6,125.8,125.6,120.7,108.6,98.7,89.0,76.5,76.2,74.9,73.6,71.6,71.4,67.9,58.8,55.2,49.4,48.8,39.7,38.4,36.5,35.7,32.6,32.0,29.7,27.9,26.2,25.4,22.7,21.8,19.8,17.8,16.7,16.1,14.3,13.2,12.0,10.9,6.9,6.5.IR(KBr):3427,2964,2933,2876,1713,1566,1231,1112,768,697cm-1.HRMS(ESI)calcd forC50H76N3O10 +([M+H]+),878.5525；found,878.5502.
(2)化合物5b的合成
在氩气保护下，向化合物4(79.7mg，0.1mmol)和4-苯基苯乙炔(26.1mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.38mL的CuSO4(1.0M aq)和0.75mL的维生素钠(1.0Maq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5b(87.8mg，产率90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.94-7.84(m,2H),7.68-7.59(m,4H),7.49-7.41(m.2H),7.39-7.32(m,1H),6.76-6.50(m,1H),6.47-6.18(m.1H),5.60-5.44(m,1H),4.38-4.11(m,2H),4.01-3.77(m,3H),3.63-3.44(m,2H),2.89-2.54(m,3H),2.12-0.57(m,55H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ214.6,178.3,146.8,140.7,129.8,128.9,127.8,127.5,127.0,126.0,125.9,120.9,110.1,108.7,98.8,89.1,76.6,76.2,75.0,73.8,71.7,71.6,67.9,59.0,55.2,49.5,48.8,39.7,38.4,36.6,35.8,32.7,32.2,29.9,28.0,26.2,25.6,22.8,21.9,19.8,17.8,16.8,16.1,14.3,13.4,13.3,12.1,11.0,7.0,6.6.IR(KBr):3403,2963,2934,2876,1714,1564,1405,1115,800,766,699cm-1.HRMS(ESI)calcd forC56H80N3O10 +([M+H]+),954.5838；found,954.5834.
(3)化合物5c的合成
在氩气保护下，向化合物4(79.7mg，0.1mmol)和4-丁基苯乙炔(24.2mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.38mL的CuSO4(1.0M aq)和0.75mL的维生素钠(1.0Maq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5c(67.8mg，产率71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),6.54(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),6.30(dd,J＝10.4,3.6Hz,1H),5.53-5.44(m,1H),4.22-4.13(m,1H),4.03-3.87(m,2H),3.86-3.78(m,1H),3.61-3.51(m,2H),2.87-2.56(m,5H),2.09-0.64(m,63H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.3,147.3,142.9,128.9,128.2,127.8,125.7,125.6,120.2,108.6,98.7,89.4,76.5,75.0,74.0,71.71,71.66,68.0,58.9,55.2,49.6,48.9,39.8,38.5,36.6,35.5,33.7,32.7,30.0,28.0,26.3,25.6,22.8,22.4,22.0,17.9,16.9,16.1,14.3,14.1,13.3,12.1,11.0,7.0,6.6.IR(KBr):3502,2962,2934,2875,1712,1116,1087cm-1.HRMS(ESI)calcd for C54H84N3O10 +([M+H]+),934.6151；found934.6164.
(4)化合物5d的合成
在氩气保护下，向化合物4(79.7mg，0.1mmol)和4-叔丁基苯乙炔(24.2mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.38mL的CuSO4(1.0M aq)和0.75mL的维生素钠(1.0M aq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5d(76.4mg，产率80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),6.66-6.51(m,1H),6.28(dd,J＝10.4,3.6Hz,1H),4.22-4.11(m,1H),4.07-3.90(m,2H),3.87-3.74(m,1H),3.62-3.49(m,2H),2.89-2.56(m,3H),2.10-0.58(m,65H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ214.4,178.0,151.0,146.9,127.9,127.6,125.6,125.3,120.5,108.7,98.7,91.6,89.0,76.0,74.9,73.6,71.6,67.9,59.0,55.1,49.3,48.5,41.1,39.6,38.4,36.7,36.4,35.4,34.6,33.9,32.6,32.3,31.9,31.3,29.9,29.7,29.3,29.0,28.5,27.9,26.2,25.1,24.8,24.0,23.7,22.7,21.8,21.0,20.7,19.8,17.6,17.3,16.6,16.2,14.7,14.2,14.1,13.2,12.0,10.9,8.0,6.9,6.5.IR(KBr):3421,2963,2935,2875,1713,1564,1405,1116,799cm-1.HRMS(ESI)calcd for C54H84N3O10 +([M+H]+),934.6151；found,934.6173.
(5)化合物5e的合成
在氩气保护下，向化合物4(79.7mg，0.1mmol)和3-氟苯乙炔(18.1mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.38mL的CuSO4(1.0M aq)和0.75mL的维生素钠(1.0M aq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5e(74.3mg，产率81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.61-7.47(m,2H),7.41-7.30(m,1H),7.06-6.91(m,1H),6.68-6.50(m,1H),6.40-6.14(m,1H),5.59-5.45(m,1H),4.44-4.11(m,2H),4.00-3.89(m,1H),3.74-3.55(m,2H),3.51-3.36(m,1H),2.86-2.62(m,3H),2.11-0.62(m,56H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.3,161.9,145.8,132.8,130.4,130.3,127.6,121.2,114.9,114.7,112.6,112.3,98.6,76.3,75.9,75.4,74.2,71.5,70.3,67.5,57.7,55.3,51.0,49.7,40.2,38.4,36.4,36.0,32.4,29.7,29.1,27.9,26.7,23.6,21.2,19.9,17.6,17.0,15.7,14.5,13.1,12.3,10.7,6.8,6.4.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-115.97.IR(KBr):3430,2964,2935,2876,1713,1563,1404,1115,885,787,682cm-1.HRMS(ESI)calcd forC50H74FN3NaO10 +([M+H]+),918.5250；found,918.5253.
(6)化合物5f的合成
在氩气保护下，向化合物4(79.7mg，0.1mmol)和4-溴苯乙炔(27.2mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.38mL的CuSO4(1.0M aq)和0.75mL的维生素钠(1.0M aq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5f(90.0mg，产率92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),6.60-6.46(m,1H),6.42-6.23(m,1H),5.57-5.50(m,1H),4.27-4.12(m,1H),4.00-3.89(m,1H),3.78-3.66(m,1H),3.66-3.53(m,1H),3.47-3.38(m,1H),2.86-2.60(m,3H),2.05-0.63(m,57H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.5,131.6,129.5,127.3,126.9,121.5,121.0,108.0,98.6,88.6,76.2,76.0,74.9,73.5,71.3,70.6,67.5,58.1,55.0,49.8,49.0,39.6,38.1,35.8,32.3,32.0,30.1,29.5,28.9,27.8,26.2,23.5,22.8,22.5,21.0,19.8,17.4,16.5,15.6,14.2,14.0,13.9,13.0,12.5,11.9,10.7,6.7,6.2.IR(KBr):3498,2964,2934,2876,1713,1563,1404,1116cm-1.HRMS(ESI)calcd for C50H74BrN3NaO10 +([M+H]+),978.4450；found,978.4451.
(7)化合物5g的合成
在氩气保护下，向化合物4(79.7mg，0.1mmol)和4-甲氧基苯乙炔(19.8mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.38mL的CuSO4(1.0M aq)和0.75mL的维生素钠(1.0M aq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5g(71.6mg，产率77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.64-6.53(m,1H),6.28-6.14(m,1H),5.44(s,1H),4.39-4.19(m,2H),3.99-3.88(m,1H),3.83(s,3H),3.73-3.60(m,2H),3.49-3.37(m,1H),2.91-2.63(m,3H),2.09-0.65(m,56H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.5,146.7,127.3,126.8,123.3,119.1,114.1,107.5,98.5,89.7,76.3,75.8,75.4,74.4,71.5,70.2,67.5,57.5,55.3,55.2,51.1,49.8,40.3,38.5,36.4,32.4,29.7,29.0,28.0,27.6,26.8,23.6,21.0,17.6,17.0,15.7,14.6,14.1,13.1,12.4,6.8,6.4.IR(KBr):3421,2963,2934,2876,1714,1563,1404,1250,1177,1114,797cm-1.HRMS(ESI)calcd for C51H78N3O11 +([M+H]+),908.5631；found,908.5648.
(8)化合物5h的合成
在氩气保护下，向化合物4(79.7mg，0.1mmol)和4-醛基苯乙炔(19.5mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.38mL的CuSO4(1.0M aq)和0.75mL的维生素钠(1.0Maq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5h(74.2mg，产率80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.01(s,1H),8.09(s,1H),8.01-7.96(m,2H),7.95-7.90(m,2H),6.68-6.55(m,1H),6.28-6.18(m,1H),5.56-5.45(m,1H),4.38-4.19(m,2H),4.01-3.88(m,1H),3.74-3.60(m,2H),3.52-3.35(m,1H),2.91-2.60(m,3H),2.12-0.62(m,56H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ217.0,191.4,184.4,145.3,136.2,135.4,130.1,127.5,125.7,122.9,121.3,107.1,98.4,89.5,75.7,75.3,74.1,71.2,70.0,67.2,57.5,55.0,50.8,49.4,40.0,38.2,36.4,35.6,32.2,29.4,28.7,27.7,27.3,26.6,23.4,20.8,19.8,17.3,16.8,15.5,14.3,12.8,12.2,12.0,10.5,6.6,6.2.IR(KBr):3411,2964,2934,2876,1702,1563,1404,1115,800cm-1.HRMS(ESI)calcd for C51H75N3NaO11 +([M+H]+),928.5294；found,928.5301.
(9)化合物5i的合成
在氩气保护下，向化合物4(79.7mg，0.1mmol)和2-羧甲基苯乙炔(24.0mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.38mL的CuSO4(1.0M aq)和0.75mL的维生素钠(1.0M aq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5i(48.9mg，产率51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.81-7.71(m,2H),7.57-7.48(m,1H),7.42-7.35(m,1H),6.66-6.57(m,1H),6.24(dd,J＝10.4,4.8Hz,1H),5.46(d,J＝4.4Hz,1H),4.39-4.19(m,2H),4.02-3.87(m,1H),3.77(s,3H),3.73-3.60(m,2H),3.48-3.36(m,1H),2.88-2.63(m,3H),2.14-0.63(m,56H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ217.4,184.6,168.6,144.9,131.3,130.3,130.2,129.9,129.6,127.9,127.5,123.2,122.5,107.5,98.5,89.9,76.4,75.7,74.4,71.4,70.1,67.5,57.5,55.4,52.2,51.1,49.9,40.3,38.5,36.4,35.8,32.4,32.2,31.9,29.7,29.3,29.0,28.0,27.6,26.9,23.7,22.7,21.0,20.0,17.6,17.2,15.7,14.6,14.1,13.1,12.4,12.1,10.7,6.8,6.4.IR(KBr):3428,2962,2932,2875,1727,1563,1404,1292,1119,1089,762cm-1.HRMS(ESI)calcd for C52H77N3NaO12 +([M+H]+),958.5399；found,958.5404.
(10)化合物5j的合成
在氩气保护下，向化合物4(79.7mg，0.1mmol)和2-氨基苯乙炔(17.5mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.38mL的CuSO4(1.0M aq)和0.75mL的维生素钠(1.0Maq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5j(48.5mg，产率53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.25-7.03(m,3H),6.69-6.51(m,2H),6.21(dd,J＝10.4,4.8Hz,1H),5.44(d,J＝4.4Hz,1H),4.40-4.19(m,2H),3.97-3.90(m,1H),3.72-3.60(m,2H),3.46-3.35(m,1H),2.88-2.56(m,4H),2.14-0.58(m,55H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ217.4,184.7,147.3,147.0,131.2,129.6,127.3,123.1,119.8,115.3,114.7,111.9,107.3,98.5,89.7,76.2,75.7,74.3,71.4,70.1,67.3,57.4,55.3,51.0,49.8,40.3,38.4,36.4,35.8,32.4,28.8,27.9,27.6,26.7,23.7,20.9,19.9,17.5,17.0,15.6,14.5,13.0,12.4,12.0,10.6,6.7,6.4.IR(KBr):3371,2963,2934,2876,1714,1563,1404,1115,882,774cm-1.HRMS(ESI)calcd for C50H76N4NaO10 +([M+H]+),915.5454；found,915.5454.
(11)化合物5k的合成
在氩气保护下，向化合物4(79.7mg，0.1mmol)和2-乙炔基吡啶(15.5mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.38mL的CuSO4(1.0M aq)和0.75mL的维生素钠(1.0Maq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5k(86.5mg，产率96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65-8.44(m,2H),8.25-8.08(m,1H),7.82-7.68(m.1H),7.24-7.14(m,1H),6.65-6.37(m,2H),5.65-5.50(m,1H),4.28-4.14(m,1H),4.00-3.88(m,2H),3.74-3.65(m,1H),3.59-3.37(m,2H),2.77-2.54(m,3H),2.10-0.49(m,56H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ214.1,177.9,150.4,149.2,147.1,137.0,127.8,125.8,124.2,122.7,120.4,108.6,98.8,88.0,76.4,75.9,75.0,73.6,71.6,71.3,67.9,59.1,55.2,49.3,49.0,41.1,39.5,38.4,36.8,36.4,35.6,32.6,32.2,30.7,29.7,28.6,28.0,26.3,25.7,24.8,24.0,23.6,22.5,21.5,20.8,19.8,17.7,17.3,16.5,16.1,14.7,14.3,13.2,11.7,10.9,8.0,7.0,6.6.IR(KBr):3489,2965,2936,2876,1712,1604,1115,1087,786cm-1.HRMS(ESI)calcd for C49H75N4O10 +([M+H]+),879.5478；found879.5488.
(12)化合物5l的合成
在氩气保护下，向化合物4(79.7mg，0.1mmol)和3-乙炔基吡啶(15.5mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.38mL的CuSO4(1.0M aq)和0.75mL的维生素钠(1.0Maq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5l(37.8mg，产率42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),8.59-8.50(m,1H),8.24-8.15(m,1H),8.07(s,1H),7.41-7.31(m,1H),6.68-6.51(m,1H),6.29-6.16(m,1H),5.54(d,J＝4.0Hz,1H),4.36-4.14(m,2H),4.02-3.87(m,2H),3.77-3.59(m,3H),3.50-3.35(m,1H),2.88-2.65(m,3H),2.12-0.65(m,54H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ217.5,184.6,149.1,146.8,143.9,132.9,127.8,123.8,123.1,120.0,107.2,98.6,89.9,76.3,75.8,75.7,74.5,71.5,69.9,67.4,57.7,55.4,51.1,50.0,40.4,38.5,36.6,32.5,32.4,32.3,31.9,29.7,29.4,29.1,28.0,27.7,26.9,23.7,22.7,21.1,17.6,17.2,15.7,14.6,14.1,13.1,12.5,12.1,10.7,6.8,6.5.IR(KBr):3410,2963,2933,2875,1714,1563,1406,1116,878,796,705cm-1.HRMS(ESI)calcd for C49H74N4NaO10 +([M+H]+),901.5297；found901.5304.
(13)化合物5m的合成
在氩气保护下，向化合物4(79.7mg，0.1mmol)和N,N-二乙基炔丙胺(16.7mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.38mL的CuSO4(1.0M aq)和0.75mL的维生素钠(1.0M aq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5m(64.5mg，产率71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),6.66-6.51(m,1H),6.20(dd,J＝10.0,3.6Hz,1H),5.44-5.30(m,1H),4.19-4.04(m,3H),4.02-3.86(m,2H),3.76-3.61(m,2H),3.56-3.38(m,1H),3.00-2.53(m,7H),2.10-0.65(m,62H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ217.5,184.7,142.0,127.5,123.3,123.1,107.4,98.6,89.9,76.4,75.7,74.5,71.4,70.1,67.4,57.4,55.4,51.1,50.0,46.5,40.4,38.5,36.4,35.9,32.6,32.4,32.2,31.9,29.7,29.6,29.4,28.9,28.0,27.7,26.9,23.8,22.7,21.0,20.0,17.6,17.1,15.7,14.6,14.1,13.1,12.4,12.1,11.3,10.7,6.8,6.4.IR(KBr):3408,2964,2932,2875,1717,1564,1405,1116cm- 1.HRMS(ESI)calcd for C49H83N4O10 +([M+H]+),887.6104；found,887.6170.
(14)化合物5n的合成
在氩气保护下，向化合物4(79.7mg，0.1mmol)和N-叔丁氧羰基炔丙胺(23.2mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.38mL的CuSO4(1.0M aq)和0.75mL的维生素钠(1.0M aq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5n(81.0mg，产率85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),6.62-6.51(m,1H),6.16(dd,J＝10.4,4.8Hz,1H),5.40(d,J＝4.4Hz,1H),5.12(s,1H),4.38-4.18(m,4H),3.98-3.88(m,1H),3.72-3.61(m,2H),3.45-3.36(m,1H),2.88-2.57(m,3H),2.10-0.64(m,65H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ217.2,184.2,155.6,144.7,127.2,122.9,121.3,107.0,98.2,89.6,79.0,76.0,75.4,74.2,71.1,69.6,67.1,57.2,55.1,50.8,49.7,40.1,38.2,36.1,35.9,35.6,32.1,32.0,29.4,28.8,28.0,27.7,27.4,26.6,23.4,20.7,19.7,17.3,17.0,15.4,14.3,12.8,12.2,11.8,10.4,6.5,6.2.IR(KBr):3370,2964,2935,2876,1714,1564,1405,1250,1174,1118cm-1.HRMS(ESI)calcd for C50H82N4NaO12 +([M+H]+),953.5821；found,953.5831.
(15)化合物5o的合成
在氩气保护下，向化合物4(79.7mg，0.1mmol)和N-乙酰基炔丙胺(14.6mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.38mL的CuSO4(1.0M aq)和0.75mL的维生素钠(1.0M aq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5o(77.9mg，产率87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),6.62-6.46(m,1H),6.27-6.12(m,1H),5.54-5.39(m,1H),4.52-4.36(m,2H),4.30-4.11(m,2H),3.98-3.87(m,1H),3.73-3.56(m,2H),3.50-3.38(m,1H),2.88-2.62(m,3H),2.04-0.63(m,59H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ217.2,184.1,170.2,144.3,127.2,122.8,121.7,107.0,98.2,89.5,76.0,75.4,75.2,74.1,71.2,69.7,67.2,57.2,55.1,50.8,49.6,40.0,38.1,36.0,35.5,34.5,32.1,29.3,28.8,27.7,27.3,26.5,23.3,22.5,20.7,19.8,17.2,16.8,15.4,14.3,13.7,12.8,12.1,11.7,10.5,6.5,6.1.IR(KBr):3405,2963,2935,2876,1714,1660,1563,1405,1254,1116cm-1.HRMS(ESI)calcd for C47H76N4NaO11 +([M+H]+),895.5403；found,895.5411.
(16)化合物5p的合成
在氩气保护下，向化合物4(79.7mg，0.1mmol)和炔丙醇(8.4mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.38mL的CuSO4(1.0M aq)和0.75mL的维生素钠(1.0M aq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5p(81.9mg，产率95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),6.618-6.445(m,1H),6.30-6.07(m,1H),5.46(d,J＝3.6Hz,1H),4.73(s,2H),4.26-4.16(m,1H),3.99-3.88(m,1H),3.71-3.59(m,2H),3.45-3.36(m,1H),2.89-2.76(m,2H),2.75-2.62(m,3H),2.07-0.64(m,56H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ216.9,147.2,127.2,122.4,107.5,98.5,89.4,76.2,75.7,75.4,74.2,71.4,70.4,67.5,57.5,55.9,55.2,50.8,49.6,40.2,38.4,36.1,35.7,32.3,31.8,29.6,28.7,28.0,27.3,26.6,23.5,20.8,20.1,17.5,16.9,15.7,14.5,13.0,12.23,12.17,10.8,6.8,6.3.IR(KBr):3403,2965,2931,2875,1712,1567,1403,1114cm-1.HRMS(ESI)calcd forC45H74N3O11 +([M+H]+),832.5318；found,832.5245.
(17)化合物5q的合成
在氩气保护下，向化合物4(79.7mg，0.1mmol)和高炔丙醇(10.5mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.38mL的CuSO4(1.0M aq)和0.75mL的维生素钠(1.0M aq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5q(66.0mg，产率76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),6.64-6.41(m,1H),6.17(dd,J＝10.0,2.8Hz,1H),5.42(d,J＝3.6Hz,1H),4.29-4.17(m,2H),3.98-3.85(m,4H),3.70-3.61(m,2H),3.49-3.36(m,1H),2.89(t,J＝6.0Hz,2H),2.86-2.76(m,1H),2.76-2.62(m,2H),2.10-0.65(m,56H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.7,127.2,121.9,107.5,98.5,89.4,76.2,75.8,75.4,74.2,71.5,70.4,67.5,61.2,57.4,55.3,49.6,40.1,38.4,36.2,35.8,32.4,29.6,28.9,28.7,28.0,26.7,23.4,21.0,20.0,17.5,16.9,15.7,14.5,13.0,12.3,10.8,6.8,6.4.IR(KBr):3415,2964,2935,2876,1713,1564,1404,1116cm-1.HRMS(ESI)calcd for C46H76N3O11 +([M+H]+),846.5474；found,846.5472.
(18)化合物5r的合成
在氩气保护下，向化合物4(79.7mg，0.1mmol)和1,1-二甲基炔丙醇(12.6mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.38mL的CuSO4(1.0M aq)和0.75mL的维生素钠(1.0M aq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5r(87.3mg，产率99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(s,1H),6.65-6.44(m,1H),6.18(dd,J＝10.2,4.1Hz,1H),5.36(d,J＝4.1Hz,1H),4.40-4.17(m,3H),3.98-3.85(m,1H),3.69-3.62(m,2H),3.45-3.35(m,1H),2.90-2.60(m,4H),2.10-0.55(m,61H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ217.1,184.2,154.9,127.0,123.1,119.3,107.2,98.3,89.4,76.0,75.5,75.3,74.2,71.1,69.8,67.9,67.1,57.2,55.0,50.7,49.6,40.1,38.3,36.1,35.6,32.2,30.3,30.0,29.4,28.8,27.7,27.4,26.6,23.4,20.7,19.8,17.3,16.8,15.5,14.4,13.9,12.8,12.2,11.8,10.4,6.5,6.2.IR(KBr):3408,2965,2934,2876,1714,1563,1404,1116cm-1.HRMS(ESI)calcd forC47H77N3NaO11 +([M+H]+),882.5450；found,882.5415.
(19)化合物5s的合成
在氩气保护下，向化合物4(79.7mg，0.1mmol)和1-炔丙基环己醇(18.4mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.38mL的CuSO4(1.0M aq)和0.75mL的维生素钠(1.0M aq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5s(86.7mg，产率94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),6.66-6.46(m,1H),6.29-6.09(m,1H),5.43(d,J＝2.4Hz,1H),4.34-4.15(m,2H),3.98-3.88(m,1H),3.72-3.58(m,2H),3.51-3.35(m,1H),2.88-2.77(m,1H),2.76-2.60(m,2H),2.10-0.63(m,57H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.6,127.2,120.0,107.4,98.4,89.4,76.2,75.7,75.4,74.2,71.3,70.1,69.2,67.4,57.4,55.2,50.6,49.4,40.1,38.4,38.0,37.8,36.1,35.8,32.3,29.6,29.0,27.8,26.6,25.3,23.5,22.6,21.9,20.9,19.8,17.4,16.9,15.7,14.4,13.0,12.3,10.6,6.7,6.3.IR(KBr):3420,2933,2869,1712,1564,1114cm-1.HRMS(ESI)calcd for C50H81N3NaO11 +([M+H]+),922.5763；found,922.5771.
(20)化合物5t的合成
在氩气保护下，向化合物4(79.7mg，0.1mmol)和单炔丙基乙二醇(15.0mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.38mL的CuSO4(1.0M aq)和0.75mL的维生素钠(1.0M aq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5t(81.7mg，产率91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),6.64-6.48(m,1H),6.30-6.11(m,1H),5.46-5.31(m,1H),4.64(s,2H),4.42-4.12(m,2H),4.05-3.85(m,1H),3.83-3.54(m,7H),3.51-3.34(m,1H),2.88-2.55(m,3H),2.127-0.565(m,57H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ216.8,143.9,127.1,122.7,107.2,98.2,89.2,76.0,75.5,75.2,73.9,71.6,71.1,70.1,67.2,64.0,60.9,57.3,55.0,50.5,49.3,39.9,38.1,36.0,35.6,32.1,31.6,29.3,28.6,27.6,27.0,26.4,23.2,20.68,19.7,17.2,16.6,15.4,14.2,12.8,12.0,10.5,6.5,6.1.IR(KBr):3413,2963,2935,2876,1714,1563,1405,1116cm-1.HRMS(ESI)calcd for C47H77N3NaO12 +([M+H]+),898.5399；found,898.5407.
(21)化合物5u的合成
在氩气保护下，向化合物4(79.7mg，0.1mmol)和单炔丙基四聚乙二醇(34.8mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.38mL的CuSO4(1.0M aq)和0.75mL的维生素钠(1.0M aq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5u(76.2mg，产率74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),6.61-6.46(m,1H),6.29-6.18(m,1H),5.42-5.38(m,1H),4.64(s,2H),4.24-4.10(m,2H),3.99-3.91(m,1H),3.79-3.71(m,3H),3.70-3.57(m,16H),3.54-3.42(m,1H),2.88-2.53(m,3H),2.09-0.59(m,56H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.8,127.2,122.9,107.6,98.2,88.8,76.0,74.7,72.2,71.2,70.2,70.12,70.10,70.06,69.9,69.2,67.5,64.2,61.0,58.0,55.2,51.1,48.9,39.5,38.1,35.6,33.7,32.2,31.5,30.0,29.3,29.0,28.5,27.7,26.1,22.6,22.3,21.0,19.6,17.3,16.5,15.8,14.1,13.8,12.8,11.8,10.6,6.5,6.1.IR(KBr):3447,2933,2875,1714,1565,1114cm- 1.HRMS(ESI)calcd for C53H89N3NaO15 +([M+H]+),1030.6186；found,1030.6167.
(22)化合物5v的合成
在氩气保护下，向化合物4(79.7mg，0.1mmol)和单炔丙基八聚乙二醇(61.2mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.38mL的CuSO4(1.0M aq)和0.75mL的维生素钠(1.0M aq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5v(106.1mg，产率88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),6.64-6.49(m,1H),6.17(dd,J＝10.4,4.8Hz,1H),5.42(d,J＝5.2Hz,1H),4.63(s,2H),4.40-4.18(m,2H),3.98-3.87(m,1H),3.78-3.55(m,40H),3.49-3.37(m,2H),2.88-2.62(m,3H),2.08-0.66(m,50H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ217.3,184.5,144.2,127.3,123.0,122.4,107.2,98.4,89.7,76.2,75.6,74.3,72.5,71.2,70.4,70.0,69.9,69.4,67.2,64.3,61.3,57.3,55.2,50.9,49.8,40.2,38.4,36.3,35.7,32.4,32.3,32.0,31.7,29.5,29.2,28.8,27.8,27.5,26.7,23.6,22.5,20.8,19.8,17.4,17.0,15.6,14.5,14.0,13.0,12.3,11.9,10.6,6.6,6.3.IR(KBr):3412,2925,2874,1714,1564,1405,1113cm-1.HRMS(ESI)calcd for C61H105N3NaO19 +([M+H]+),1206.7234；found,1206.7229.
(23)化合物5w的合成
在氩气保护下，向化合物4(79.7mg，0.1mmol)和炔丙基全氟叔丁基醚(41.1mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.38mL的CuSO4(1.0M aq)和0.75mL的维生素钠(1.0M aq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5w(72.9mg，产率68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),6.58(dd,J＝10.6,1.7Hz,1H),6.20(dd,J＝10.5,4.4Hz,1H),5.47-5.35(m,1H),5.17(s,2H),4.19-4.10(m,1H),4.03-3.91(m,2H),3.88-3.82(m,1H),3.72-3.53(m,2H),2.88-2.54(m,3H),2.08-0.64(m,56H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ214.9,178.5,142.1,128.4,124.3,123.0,107.7,98.5,90.1,76.3,76.1,75.0,74.0,71.7,71.5,68.1,63.8,58.8,55.6,49.7,49.2,40.0,38.6,36.6,36.5,32.8,32.0,31.7,29.9,29.8,29.5,28.0,26.3,25.9,22.8,22.1,19.9,18.0,16.9,16.0,14.3,14.2,13.3,13.2,12.1,11.0,6.8,6.6.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-73.50.IR(KBr):3492,2966,2877,17127,15647,1154,1152,1123cm-1.HRMS(ESI)calcd for C49H72F9N3NaO11 +([M+H]),1072.4915；found,1072.4924.
化合物5w具有良好的氟-19磁共振成像性能。该化合物氟谱仅有一个强烈而单一的氟信号，而且具有较短的磁共振弛豫时间(在0.1M氟浓度时，其纵向弛豫时间为843毫秒，横向弛豫时间为445毫秒)，能够在非常低的浓度下成像，如0.01M氟浓度。其体外成像实验结果见图1(右侧数字为信号强度比例尺)。
(24)化合物5x的合成
在氩气保护下，向化合物4(79.7mg，0.1mmol)和炔丙基苯基醚(19.8mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.38mL的CuSO4(1.0M aq)和0.75mL的维生素钠(1.0Maq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5x(71.6mg，产率77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.30-7.24(m,2H),6.99-6.88(m,3H),6.61-6.44(m,1H),6.17(dd,J＝10.4,4.8Hz,1H),5.44(d,J＝4.0Hz,1H),5.17(s,2H),4.40-4.10(m,2H),4.00-3.86(m,1H),3.77-3.54(m,2H),3.46-3.36(m,1H),2.88-2.76(m,1H),2.74-2.63(m,2H),2.11-0.63(m,56H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ217.3,184.3,157.8,143.3,129.2,127.4,123.0,122.4,120.9,114.6,107.1,98.3,89.6,76.1,75.5,74.2,71.2,69.7,67.2,61.7,57.3,55.2,50.8,49.8,40.1,38.2,36.1,35.7,32.2,29.4,28.8,27.8,27.4,26.6,23.5,20.8,19.7,17.4,16.8,15.5,14.3,14.0,12.9,12.2,10.5,6.6,6.2.IR(KBr):3492,2964,2932,2876,1712,1564,1243,1119,754,688cm-1.HRMS(ESI)calcd forC51H77N3NaO11 +([M+H]+),930.5450；found,930.5457.
(25)化合物5y的合成
在氩气保护下，向化合物4(79.7mg，0.1mmol)和4-炔丙基苯甲酸甲酯(28.5mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.38mL的CuSO4(1.0M aq)和0.75mL的维生素钠(1.0M aq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5y(106.1mg，产率95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(dd,J＝8.8,2.8Hz,2H),7.68(s,1H),6.96(dd,J＝8.8,2.0Hz,2H),6.64-6.49(m,1H),6.24-6.11(m,1H),5.42(d,J＝4.0Hz,1H),5.22(s,2H),4.37-4.18(m,2H),3.98-3.90(m,1H),3.89-3.86(m,3H),3.71-3.59(m,2H),3.44-3.34(m,1H),2.89-2.59(m,3H),2.10-0.63(m,56H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ217.3,184.2,166.3,161.6,142.5,131.3,127.4,122.8,122.7,122.5,114.2,107.0,98.2,89.6,76.1,75.5,74.2,71.1,69.6,67.2,61.7,57.3,55.2,51.6,50.8,49.7,40.0,38.2,36.2,35.6,32.2,29.4,28.8,27.7,27.4,26.6,23.5,22.4,20.7,19.7,17.3,16.8,15.4,14.3,13.9,12.8,12.2,11.8,10.4,6.5,6.2.IR(KBr):3389,2957,2934,2876,1717,1564,1394,1251,1173,1111cm-1.HRMS(ESI)calcd for C53H79N3NaO13 +([M+H]+),988.5505；found,988.5510.
(26)化合物5z的合成
在氩气保护下，向化合物4(79.7mg，0.1mmol)和4-炔丙基苯甲酸(26.4mg，0.15mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中快速加入0.38mL的CuSO4(1.0M aq)和0.75mL的维生素钠(1.0M aq)，反应液在室温下反应过夜。硅藻土过滤，分液，有机相加入(15mL)乙酸乙酯稀释，用10mL饱和食盐水洗涤3次，分液，有机相干燥、过滤，柱层析得到化合物5z(84.7mg，产率87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(s,1H),6.95(d,J＝9.2Hz,2H),6.56-6.46(m,1H),6.36-6.18(m,1H),5.48(d,J＝2.0Hz,1H),5.18(s,2H),4.25-4.12(m,1H),4.03-3.95(m,1H),3.81-3.69(m,1H),3.67-3.55(m,1H),3.49-3.41(m,1H),2.91-2.58(m,3H),2.05-0.59(m,57H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.2,161.8,142.5,131.8,128.6,127.5,123.8,123.4,114.1,107.9,98.5,89.0,76.2,74.8,71.5,71.1,68.0,61.8,58.4,55.2,49.0,39.6,38.2,36.0,32.4,31.8,30.2,29.6,29.2,28.8,27.9,26.3,25.3,23.6,22.8,22.6,21.2,19.6,17.5,16.6,15.8,14.2,14.0,13.0,11.9,10.8,6.8,6.3.IR(KBr):3450,2964,2934,2876,1712,1606,1384,1247,1169,1116cm-1.HRMS(ESI)calcd forC52H77N3NaO13 +([M+H]+),974.5349；found,974.5361.
实施例3本发明盐霉素衍生物的体外抗肿瘤活性测定
(1)溶液的配制
DMEM高糖培养液的配制：购买DMEM高糖培养基，每瓶500mL，加入10％的胎牛血清和1％的青霉素-链霉素溶液，即每瓶培养基加入50mL的胎牛血清和5mL的青霉素-链霉素溶液，培养基的配制在超净工作台中进行，配制的DMEM高糖培养液放置冰箱4℃保存。
1640培养液的配制：购买1640培养基，每瓶500mL，加入10％的胎牛血清和1％的青霉素-链霉素溶液，即每瓶培养基加入50mL的胎牛血清和5mL的青霉素-链霉素溶液，培养基的配制在超净工作台中进行，后放置冰箱4℃保存。
PBS缓冲液的配制：在1000mL锥形瓶中，称取氯化钠8g、氯化钾0.2g、十二水合磷酸氢二钠2.9g、磷酸二氢钾0.2g，加入800mL纯净水充分搅拌溶解后定容至1000mL，高压灭菌后放置冰箱4℃保存。
MTT溶液的配制：称取MTT干粉0.5g，溶于100mL PBS缓冲液中，用0.22μM滤膜过滤除菌后，放置冰箱-12℃保存。
(2)抗肿瘤活性的测定
抗肿瘤活性测定所用1种小鼠肿瘤细胞(4T1)和4种人肿瘤细胞：人乳腺癌细胞(MCF-7)、人胶质瘤细胞(U87)、人子宫颈癌细胞(Hela)、人克隆结肠腺癌细胞(Caco-2)，以及一种人正常细胞：人正常肝细胞(L02)。
A：利用人小鼠肿瘤细胞(4T1)测试抗肿瘤活性
4T1细胞使用的培养液为上述配制的DMEM高糖培养液，培养条件为37℃、含5％CO2的恒温培养箱。具体步骤：
1)取对数生长期的细胞，用DMEM高糖培养液将其稀释10倍。
2)在96孔板的每个孔里加入100μL稀释的细胞悬液，培养箱37℃温育24h。
3)将所要测试化合物用DMEM高糖培养液稀释至5种浓度：100μM、33μM、10μM、3.3μM、1μM，按照浓度依次加药100μL/孔，培养箱37℃温育72h。
4)加入100μL浓度为5mg/mL的MTT，培养箱37℃温育4h。
5)加入150μL DMSO将细胞溶解，酶标仪测定在490nm下的OD值。
6)处理数据，根据OD值计算IC50值。
B：利用人乳腺癌细胞(MCF-7)测试抗肿瘤活性
MCF-7细胞使用的培养液为上述配制的1640培养液，培养条件为37℃、含5％CO2的恒温培养箱。具体步骤：
1)取对数生长期的细胞，用1640培养液将其稀释10倍。
2)在96孔板的每个孔里加入100μL稀释的细胞悬液，培养箱37℃温育24h。
3)将所要测试化合物用1640培养液稀释至5种浓度：100μM、33μM、10μM、3.3μM、1μM，按照浓度依次加药100μL/孔，培养箱37℃温育72h。
4)加入100μL浓度为5mg/mL的MTT，培养箱37℃温育4h。
5)加入150μL DMSO将细胞溶解，酶标仪测定在490nm下的OD值。
6)处理数据，根据OD值计算IC50值。
C：利用人胶质瘤细胞(U87)测试抗肿瘤活性
U87细胞使用的培养液为上述配制的DMEM高糖培养液，培养条件为37℃、含5％CO2的恒温培养箱。具体步骤：
1)取对数生长期的细胞，用DMEM高糖培养液将其稀释10倍。
2)在96孔板的每个孔里加入100μL稀释的细胞悬液，培养箱37℃温育24h。
3)将所要测试化合物用DMEM高糖培养液稀释至5种浓度：100μM、33μM、10μM、3.3μM、1μM，按照浓度依次加药100μL/孔，培养箱37℃温育48h。
4)加入100μL浓度为5mg/mL的MTT，培养箱37℃温育4h。
5)加入150μL DMSO将细胞溶解，酶标仪测定在490nm下的OD值。
6)处理数据，根据OD值计算IC50值。
D：利用人子宫颈癌细胞(Hela)测试抗肿瘤活性
Hela细胞使用的培养液为上述配制的DMEM高糖培养液，培养条件为37℃、含5％CO2的恒温培养箱。具体步骤：
1)取对数生长期的细胞，用DMEM高糖培养液将其稀释10倍。
2)在96孔板的每个孔里加入100μL稀释的细胞悬液，培养箱37℃温育24h。
3)将所要测试化合物用DMEM高糖培养液稀释至5种浓度：100μM、33μM、10μM、3.3μM、1μM，按照浓度依次加药100μL/孔，培养箱37℃温育48h。
4)加入100μL浓度为5mg/mL的MTT，培养箱37℃温育4h。
5)加入150μL DMSO将细胞溶解，酶标仪测定在490nm下的OD值。
6)处理数据，根据OD值计算IC50值。
E：利用人克隆结肠腺癌细胞(Caco-2)测试抗肿瘤活性
Caco-2细胞使用的培养液为上述配制的DMEM高糖培养液，培养条件为37℃、含5％CO2的恒温培养箱。具体步骤：
1)取对数生长期的细胞，用DMEM高糖培养液将其稀释10倍。
2)在96孔板的每个孔里加入100μL稀释的细胞悬液，培养箱37℃温育24h。
3)将所要测试化合物用DMEM高糖培养液稀释至5种浓度：100μM、33μM、10μM、3.3μM、1μM，按照浓度依次加药100μL/孔，培养箱37℃温育48h。
4)加入100μL浓度为5mg/mL的MTT，培养箱37℃温育4h。
5)加入150μL DMSO将细胞溶解，酶标仪测定在490nm下的OD值。
6)处理数据，根据OD值计算IC50值。
F：利用人正常肝细胞(L02)测试抗肿瘤活性
L02细胞使用的培养液为上述配制的DMEM高糖培养液，培养条件为37℃、含5％CO2的恒温培养箱。具体步骤：
1)取对数生长期的细胞，用DMEM高糖培养液将其稀释10倍。
2)在96孔板的每个孔里加入100μL稀释的细胞悬液，培养箱37℃温育24h。
3)将所要测试化合物用DMEM高糖培养液稀释至5种浓度：100μM、33μM、10μM、3.3μM、1μM，按照浓度依次加药100μL/孔，培养箱37℃温育72h。
4)加入100μL浓度为5mg/mL的MTT，培养箱37℃温育4h。
5)加入150μL DMSO将细胞溶解，酶标仪测定在490nm下的OD值。
6)处理数据，根据OD值计算IC50值。
(3)体外抗肿瘤活性测试结果
本发明盐霉素衍生物对4T1细胞的IC50值见表1。
表1
化合物 IC50(μM) 化合物 IC50(μM) 化合物 IC50(μM)
盐霉素 3.42 5i 3.83 5s 8.80
4 95.2 5j 13.4 5t >>1000
5a 4.00 5k 2.91 5u >>1000
5b 2.46 5l 7.02 5v >>1000
5c 2.31 5m 23.1 5w 1.52
5d 2.29 5n 9.97 5x 33.4
5e 3.33 5o >>1000 5y 3.95
5f 3.69 5p >>1000 5z >>1000
5g 3.07 5q 20.4
5h 5.08 5r >>1000
本发明部分盐霉素衍生物对不同肿瘤细胞的IC50值见表2。
表2
通过上述结果可以看出，本发明的盐霉素衍生物相对于盐霉素本身对于肿瘤细胞具有良好的细胞毒性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种盐霉素结构修饰的方法，其特征在于包括如下步骤：从盐霉素出发，在缩合剂的作用下，通过盐霉素与硅基乙醇的缩合反应得到盐霉素的硅基乙醇酯；在Mitsunobu反应试剂的作用下选择性地将盐霉素的硅基乙醇酯20位羟基转化离去基团同时通过叠氮试剂的亲核进攻将20位羟基转化为构型翻转的叠氮得到盐霉素的叠氮衍生物；在氟负离子的作用下脱除盐霉素的叠氮衍生物中羧基上的保护基得到相应的叠氮取代的盐霉素；在一价铜的作用下叠氮取代的盐霉素和炔烃化合物发生炔烃与叠氮的环加成反应得到具有三氮唑结构的盐霉素衍生物；
所述的盐霉素的硅基乙醇酯的结构如下式所示：
所述的盐霉素的叠氮衍生物的结构如下式所示：
所述的叠氮取代的盐霉素的结构如下式所示：
所述的具有三氮唑结构的盐霉素衍生物的结构如下式所示：
上式中，X为氢或金属离子，R为烷基、环烷基、芳基、醇基、醚基、胺基或酰胺基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的缩合剂包括二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的硅基乙醇为三甲基硅基乙醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的Mitsunobu反应试剂包括偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的叠氮试剂包括叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮磷酸二苯酯。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)在-10～10℃下，将盐霉素、4-二甲氨基吡啶、硅基乙醇和缩合剂溶于二氯甲烷中，升温至15-35℃反应8-24小时，得到盐霉素的硅基乙醇酯；
(2)在-10～10℃和惰性气体保护下，往三苯基膦的无水四氢呋喃溶液中滴加Mitsunobu反应试剂，搅拌均匀；升温至15-35℃，再滴加盐霉素的硅基乙醇酯，搅拌均匀，再加入叠氮试剂，15-35℃反应8-24小时，得到盐霉素的叠氮衍生物；
(3)在15-35℃下，向盐霉素的叠氮衍生物的四氢呋喃溶液中滴加四丁基氟化铵进行反应，反应结束后加入乙酸乙酯，再用Na2CO3溶液洗涤，得到式1所示化合物；
(4)在惰性气体保护下，向式1所示化合物和炔烃化合物的四氢呋喃溶液中加入CuSO4和维生素C钠，15-35℃下反应8-24小时，得到具有三氮唑结构的盐霉素衍生物。
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