CN105726495A - 一种注射用短效苯并二氮杂卓盐药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种注射用短效苯并二氮杂盐药物组合物。该组合物为冻干的药物组合物，其含有式(I)的药学可接受酸盐、冻干保护剂和pH调节剂；其中，所述的冻干保护剂为泊洛沙姆188、明胶、聚乙二醇600中至少一种或其组合。此外，本发明还公开了上述药物组合物的制备方法。与现有技术相比，本发明的药物组合物，其稳定性明显地提高，而且本发明提供的制备方法工艺周期短，辅料用量少，工艺成本低，更适于产业化生产。

Description

一种注射用短效苯并二氮杂卓盐药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说是涉及一种注射用短效苯并二氮杂盐药物组合物及其制备方法。

背景技术

式(Ⅰ)苯并二氮杂如下：

式(I)是一种新型的苯二氮类化合物，属短效镇静剂。临床可用于程序镇静、全麻诱导和维持、ICU病人镇静等。短效镇静剂可以令患者迅速恢复清醒状态，并尽快出院。面对短期住院病例逐步增加的现状，该类药物需求尤为迫切。目前，国内镇静催眠药市场以咪达唑仑占主导地位，研究资料表明，与同类药物咪达唑仑相比,式(I)起效更快，镇静效应持续时间更短，而对呼吸及心血管系统无过度的抑制作用，因此在短时间诊断和手术应用上有明显优势。另外，式(I)代谢迅速，不依赖于细胞P450酶代谢，可通过多种器官代谢，且其代谢产物活性很低，减少了药物之间的相互作用，同时也为代谢器官功能受损患者的使用提供了可能。

CN101501019B中报道，式(I)的碱基在5℃下储存时稳定，但是观察到在40℃/75％相对湿度(开放)下储存的样品潮解，颜色变成黄色到橙色，并且相对于初始含量显示显著的含量降低。因此研究者又合成了(I)的苯磺酸盐，希望提高其化学稳定性，以便用于药物的制备。

EP2089378B1报道了式(I)的乙磺酸盐的晶型及其制备方法。CN102964349A报道了式(I)的甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法。

CN103202815B中报道了式(I)的盐的冻干制剂的制备方法，其描述了以甘露醇或甘氨酸为赋形剂，能对式(I)的苯磺酸盐及甲苯磺酸盐发挥稳定的效果，但对式(I)的乙磺酸盐不能发挥稳定的效果。本发明人分别以甘露醇或甘氨酸为赋形剂制备了冻干制剂，结果显示对于式(I)的苯磺酸盐稳定效果并不理想，在稳定性考察期间仍然出现了变色的现象，有关物质含量明显增多。

该短效苯并二氮杂盐药物的国外原研公司Paion公司申请的专利TW201400119A中也明确以试验数据(图4)说明了式(I)与甘露醇、甘氨酸的配方是不稳定的，式(I)在储存过程中容易水解。但是，TW201400119A中的冻干工艺制备周期长，约3-4天一个制备周期，且辅料用量大，工业化生产成本高。

发明内容

本发明为了解决上述问题，提供了一种注射用短效苯并二氮杂盐药物组合物及其制备方法，该组合物采用带有多羟基的高分子化合物如泊洛沙姆188、明胶、聚乙二醇为冻干保护剂，明显提高了产品的稳定性。且本发明提供的制备方法工艺周期短，仅需1-2天，辅料用量少，工艺成本低，取得了满意的效果。

本发明的目的是提供一种注射用短效苯并二氮杂盐药物组合物。

本发明的另一个目的是提供上述药物组合物的制备方法。

具体地说，本发明提供了一种注射用短效苯并二氮杂盐药物组合物，该组合物为冻干的药物组合物，其含有式(I)的药学可接受酸盐、冻干保护剂和pH调节剂；

其中，所述的冻干保护剂为泊洛沙姆188、明胶、聚乙二醇600中至少一种或其组合，优选为泊洛沙姆188。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种注射用短效苯并二氮杂盐药物组合物，其中，所述式(Ⅰ)的药学可接受酸盐为芳香族硫酸根盐或磺酸根盐，优选为苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、或乙磺酸盐，特别优选苯磺酸盐。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种注射用短效苯并二氮杂盐药物组合物，其中，式(I)化合物与冻干保护基的重量百分比为1：0.0008～1：2，优选地为1：0.08～1：0.28。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种注射用短效苯并二氮杂盐药物组合物，其中，当所述药物组合物用注射用水配制为1ml药液时，所述药液中式(I)化合物浓度为2.5～12.5mg/ml，则该注射液的pH值为2.5～4.5，优选地为2.9～3.2。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种注射用短效苯并二氮杂盐药物组合物，其中，所述药物组合物是由式(I)化合物药学上接受酸盐、冻干保护剂和pH调节剂溶于注射用水后配制成药液冻干而成，所述的药液中式(I)化合物、冻干保护剂的浓度分别为：

式(I)化合物，由式(I)的盐折算而来	2.5～12.5mg/ml
		冻干保护剂	0.01～5mg/ml

所述药液pH值为2.5～4.5范围内。

在本发明的实施方案中，所述pH调节剂可选自盐酸、枸橼酸-枸橼酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、醋酸-醋酸钠，优选地，为盐酸、氢氧化钠。

另一方面，本发明还提供了上述注射用短效苯并二氮杂盐药物组合物的制备方法，包括：将冻干保护剂投入到注射用水中溶解，用pH调节剂调节上述溶液的pH值为2.5～4.5，然后边搅拌边加入式(I)化合物的药学上可接受酸盐，搅拌至完全溶解，再定容，经过滤、冷冻干燥得到成品。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供了上述注射用短效苯并二氮杂盐药物组合物的制备方法，其中，所述的过滤过程前，按重量体积比为0.02～0.2％的量加入药用活性炭，搅拌吸附10～30分钟后，0.45μm滤膜脱碳过滤，0.22μm滤膜除菌过滤。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供了上述注射用短效苯并二氮杂盐药物组合物的制备方法，其中，所述的冷冻干燥过程如下：

(1)预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干箱后，启动冻干机，对前箱制冷，降低产品温度至-30℃以下，维持1～4小时。

(2)升华干燥阶段：抽真空，前箱压力降低至30Pa维持，缓慢升高油温，确保产品在升华干燥结束前，产品温度低于-5℃。

(3)解析干燥阶段：缓慢升高油温，产品在温度达到20℃以上维持6～20小时。关机，压塞，出柜，轧盖。

本发明提供了一种稳定的注射用短效苯并二氮杂盐药物组合物，经实验证明，本发明的药物组合物与现有技术相比其冻干保护剂能更好的保护式(I)，防止式(I)水解变色，减少杂质增长。本发明能提供更优的用于医药的稳定制剂，在存储过程中外观稳定不变色、杂质含量少且增长微小，并且工艺周期短、辅料用量少更利于工业生产，克服了现有技术产品不稳定、工业生产成本高的缺点。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对发明的限制，所以，在本发明的教导下对本发明的简单改进均属于本发明要求的保护结果。

实施例1：制备供注射用苯并二氮杂盐药物的组合物

处方：

组分	用量
		式(I)苯磺酸盐	25mg(折算成式(I)的量)
泊洛沙姆188	5mg
		pH调节剂	适量
注射用水	定容至4ml

制备方法：按照投料比，将泊洛沙姆188投入到处方量约90％注射用水中溶解，用盐酸、氢氧化钠调节上述溶液的pH值为3.2，然后边搅拌边加入式Ⅰ苯磺酸盐，搅拌至完全溶解，测定溶液pH值为3.0再定容至处方量全量。按溶液体积加入0.1％(w/v，单位为g/ml)的药用炭，搅拌30分钟。药液先用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜过滤。

冻干工艺：

(1)预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干箱后，启动冻干机，对前箱制冷，降低产品温度至-30℃以下，维持3小时。

(2)升华干燥阶段：抽真空，前箱压力降低至30Pa维持，缓慢升高油温，确保产品在升华干燥结束前，产品温度低于-5℃。

(3)解析干燥阶段：缓慢升高油温，产品在温度达到20℃以上维持12小时。

(4)关机，压塞，出柜，轧盖。

实施例2：除了注射用水定容至2ml以外，其他与实施例1相同。

实施例3：除了注射用水定容至10ml以外，其他与实施例1相同。

实施例4：除了泊洛沙姆188量改为0.04mg以外，其他与实施例1相同。

实施例5：除了泊洛沙姆188量改为20mg以外，其他与实施例1相同。

实施例6：除了活性化合物改为式(I)化合物对甲苯磺酸盐以外，其他与实施例1相同。

实施例7：除了活性化合物改为式(I)化合物乙磺酸盐以外，其他与实施例1相同。

实施例8：制备供注射用苯并二氮杂盐药物的组合物

处方：

制备方法：按照投料比，将明胶投入到处方量约90％注射用水中溶解，用盐酸、碳酸氢钠调节上述溶液的pH值为4.5。然后边搅拌边加入式Ⅰ苯磺酸盐，搅拌至完全溶解，测定溶液pH值为4.4，再定容至处方量全量。按溶液体积加入0.1％(w/v)的药用炭，搅拌30分钟。药液先用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜过滤。

冻干工艺：

(1)预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干箱后，启动冻干机，对前箱制冷，降低产品温度至-30℃以下，维持4小时。

(2)升华干燥阶段：抽真空，前箱压力降低至30Pa维持，缓慢升高油温，确保产品在升华干燥结束前，产品温度低于-5℃。

(3)解析干燥阶段：缓慢升高油温，产品在温度达到20℃以上维持20小时。

(4)关机，压塞，出柜，轧盖。

实施例9：制备供注射用苯并二氮杂盐药物的组合物

处方：

组分	用量
		式(I)苯磺酸盐	25mg(折算成式(I)的量)
聚乙二醇600	10mg
		pH调节剂	适量

注射用水

定容至4ml

制备方法：按照投料比，将聚乙二醇600投入到处方量约90％注射用水中溶解，用醋酸-醋酸钠调节上述溶液的pH值为2.7。然后边搅拌边加入式Ⅰ苯磺酸盐，搅拌至完全溶解，测定溶液pH值为2.5，再定容至处方量全量。按溶液体积加入0.1％(w/v)的药用炭，搅拌30分钟。药液先用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜过滤。

冻干工艺：

(1)预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干箱后，启动冻干机，对前箱制冷，降低产品温度至-30℃以下，维持1小时。

(2)升华干燥阶段：抽真空，前箱压力降低至30Pa维持，缓慢升高油温，确保样品在升华干燥结束前，产品温度低于-5℃。

(3)解析干燥阶段：缓慢升高油温，产品在温度达到20℃以上维持8小时。

(4)关机，压塞，出柜，轧盖。

实施例10：制备供注射用苯并二氮杂盐药物的组合物

处方：

组分	用量
		式(I)苯磺酸盐	25mg(折算成式(I)的量)
泊洛沙姆188	4mg
		明胶	0.2mg
pH调节剂	适量
		注射用水	定容至4ml

制备方法：按照投料比，将泊洛沙姆188和明胶投入到处方量约90％注射用水中溶解，用盐酸、氢氧化钠调节上述溶液的pH值为3.5。然后边搅拌边加入式Ⅰ苯磺酸盐，搅拌至完全溶解，测定溶液pH值为3.4，再定容至处方量全量。按溶液体积加入0.1％(w/v)的药用炭，搅拌30分钟。药液先用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜过滤。

冻干工艺：

(1)预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干箱后，启动冻干机，对前箱制冷，降低产品温度至-30℃以下，维持2小时。

(2)升华干燥阶段：抽真空，前箱压力降低至30Pa维持，缓慢升高油温，确保产品在升华干燥结束前，产品温度低于-5℃。

(3)解析干燥阶段：缓慢升高油温，产品在温度达到20℃以上维持6。

(4)关机，压塞，出柜，轧盖。

实施例11：制备供注射用苯并二氮杂盐药物的组合物

处方：

组分	用量
		式(I)苯磺酸盐	25mg(折算成式(I)的量)
泊洛沙姆188	6mg
		聚乙二醇600	5mg
pH调节剂	适量
		注射用水	定容至4ml

制备方法：按照投料比，将泊洛沙姆188和聚乙二醇600投入到处方量约90％注射用水中溶解，用盐酸、氢氧化钠调节上述溶液的pH值为3.8。然后边搅拌边加入式Ⅰ苯磺酸盐，搅拌至完全溶解，测定溶液pH值为3.7，再定容至处方量全量。按溶液体积加入0.1％(w/v)的药用炭，搅拌30分钟。药液先用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜过滤。

冻干工艺：

(1)预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干箱后，启动冻干机，对前箱制冷，降低产品温度至-30℃以下，维持3小时。

(2)升华干燥阶段：抽真空，前箱压力降低至30Pa维持，缓慢升高油温，确保产品在升华干燥结束前，产品温度低于-5℃。

(3)解析干燥阶段：缓慢升高油温，产品在温度达到20℃以上维持16小时。

(4)关机，压塞，出柜，轧盖。

实施例12：制备供注射用苯并二氮杂盐药物的组合物

处方：

组分	用量
		式(I)苯磺酸盐	25mg(折算成式(I)的量)
泊洛沙姆188	4mg
		明胶	0.2
聚乙二醇600	3mg
		pH调节剂	适量
注射用水	定容至4ml

制备方法：按照投料比，将泊洛沙姆188、明胶和聚乙二醇600投入到处方量约90％注射用水中溶解，用枸橼酸-枸橼酸钠调节上述溶液的pH值为3.1。然后边搅拌边加入式(I)苯磺酸盐，搅拌至完全溶解，测定溶液pH值为3.0，再定容至处方量全量。按溶液体积加入0.1％(w/v)的药用炭，搅拌30分钟。药液先用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜过滤。

冻干工艺：

(1)预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干箱后，启动冻干机，对前箱制冷，降低产品温度至-30℃以下，维持3小时。

(2)升华干燥阶段：抽真空，前箱压力降低至30Pa维持，缓慢升高油温，确保产品在升华干燥结束前，产品温度低于-5℃。

(3)解析干燥阶段：缓慢升高油温，产品在温度达到20℃以上维持18小时。

(4)关机，压塞，出柜，轧盖。

对比例1：制备供注射用苯并二氮杂盐药物的组合物

处方：

制备方法：按照投料比，将甘露醇投入到处方量约90％注射用水中溶解，用盐酸、氢氧化钠调节上述溶液的pH值为3.2。然后边搅拌边加入式Ⅰ苯磺酸盐，搅拌至完全溶解，测定溶液pH值为3.0，再定容至处方量全量。按溶液体积加入0.1％(w/v)的药用炭，搅拌30分钟。药液先用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜过滤。

冻干工艺：

(1)预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干箱后，启动冻干机，对前箱制冷，降低产品温度至-30℃以下，维持4小时。

(2)升华干燥阶段：抽真空，前箱压力降低至30Pa维持，缓慢升高油温，确保产品在升华干燥结束前，产品温度低于-5℃。

(3)解析干燥阶段：缓慢升高油温，产品在温度达到20℃以上维持20小时。

(4)关机，压塞，出柜，轧盖。

对比例2：除了冻干保护剂为甘氨酸以外，其他与对比例1相同。

对上述14个实施例的产品进行影响因素试验，分别在60℃高温、4500lx±500lx关照条件下放置10天，分别于5天、10天时各取样一次，考察各项指标如下表所示：

表1产品影响因素试验结果

对上述九个实施例的产品，采用上市包装，置温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，进行检测，结果见下表：

表2产品的稳定性试验结果

上述影响因素、加速试验表明，本发明制备的产品与对比试验1、2相比，质量稳定、杂质少。有效的提高了产品的治疗效果、减少副反应，同时降低了成本，创造了更好的效益。

溶血试验

按本发明方法制备的注射用苯并二氮杂盐药物的组合物复溶后浓度为2.5mg/ml，进行溶血性试验结果表明未见溶血作用。符合静脉注射用药安全性检查的要求。

Claims (9)

1.一种注射用短效苯并二氮杂盐药物组合物，该组合物为冻干的药物组合物，其含有式(I)的药学可接受酸盐、冻干保护剂和pH调节剂；

其中，所述的冻干保护剂为泊洛沙姆188、明胶、聚乙二醇600中至少一种或其组合。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的冻干保护剂为泊洛沙姆188。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述式(I)的药学可接受酸盐为芳香族硫酸根盐或磺酸根盐，优选为苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、或乙磺酸盐。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其中，所述式(I)的药学可接受酸盐为苯磺酸盐。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其中，式(I)化合物与冻干保护剂的重量百分比为1:0.0008～1:2，优选地为1:0.08～1:0.28。

6.如权利要求1所述的药物组合物，其中，当所述药物组合物用注射用水配制为1ml药液时，所述药液中式(I)化合物浓度为2.5～12.5mg/ml，冻干保护剂的浓度为0.01～5mg/ml，则该注射液的pH值为2.5～4.5，优选地为2.9～3.2。

7.一种用于制备如权利要求1-6中任一项所述的药物组合物的方法，包括如下步骤：将冻干保护剂投入到注射用水中溶解，用pH调节剂调节上述溶液的pH值为2.5～4.5，然后边搅拌边加入式(I)化合物的药学上可接受酸盐，搅拌至完全溶解，再定容，经过滤、冷冻干燥得到成品。

8.如权利要求7所述的制备方法，还包括在过滤之前，按重量体积比g/ml为0.02～0.2％的量加入药用活性炭，搅拌吸附10～30分钟后，0.45μm滤膜脱碳过滤，0.22μm滤膜除菌过滤。

9.如权利要求7所述的制备方法，其中，所述冷冻干燥的过程如下：

(1)预冻阶段：将过滤后的液体灌装后，放入冻干箱后，启动冻干机，对前箱制冷，产品降低温度至-30℃以下，维持1～4小时；

(2)升华干燥阶段：抽真空，前箱压力降低至30Pa维持，缓慢升高油温，确保样品在升华干燥结束前，产品温度低于-5℃；

(3)解析干燥阶段：缓慢升高油温，样品在产品温度达到20℃以上维持6～20小时，关机，压塞，出柜，轧盖。