CN105722510A - 用于治疗糖尿病眼病的组合物 - Google Patents

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Abstract

所述用于治疗糖尿病眼疾的组合物是一种包含醛糖还原酶抑制剂的眼用凝胶，供眼睛局部使用。所述组合物包含一种载体，所述载体包含的各组分的重量百分含量约为：卡波姆0.4％、山梨醇4.0％、溴棕三甲铵0.01％、乙二胺四乙酸(EDTA)0.01％；有效量的氯化钠和氢氧化钠(用于调节局部载体的pH值，使其达到7左右，并使载体达到所需粘度)；余量为水。所述醛糖还原酶抑制剂(ARI)与局部载体混合(按重量计，约占组合物的0.1％6％)形成一种眼用凝胶。优选地，所述醛糖还原酶抑制剂是2R,4S6氟代2甲基螺[色满4,4’咪唑烷]2’,5’二酮，也被称为2甲基索比尼尔，其结构为：

Description

用于治疗糖尿病眼病的组合物
关于联邦政府赞助研发的声明
本发明由政府扶持，现处于美国国立卫生研究院的小企业创新研究(SBIR)第2阶段，授权号码为R44EY018013-02A1，由美国国立卫生研究院授予。政府对本发明拥有一定的权利。
技术领域
本发明涉及糖尿病并发症的治疗，尤其涉及一种用于治疗糖尿病眼病的组合物。
背景技术
在美国，有超过6200万的宠物狗和7100万的宠物猫。据美国兽医协会(AVMA)所说，这些狗和猫由于较好的营养以及预防性的兽医护理而活的寿命更长。这些宠物中40％以上可活到至少7岁，然而更多宠物被诊断出糖尿病(DM)。尽管任何年龄的宠物都有可能患上糖尿病，但7～9岁之间的狗和猫被诊断出患糖尿病的概率最高。据报道，在1996年，狗和猫的糖尿病患病率在0.2％～1％之间，即每200只狗和猫中有1只患有糖尿病。糖尿病造成很多并发症，其中包括白内障的形成；糖尿病视网膜病变；角膜病变、角膜糜烂、伤口愈合并发症、上皮屏障病变以及其他角膜病；虹膜病变(扩张延迟、纤维组织形成、血管通透性改变等等)；睫状体形态学改变；以及其他糖尿病病变。
调查显示很多糖尿病并发症是由(至少一部分是由)通过多元醇通路的葡萄糖代谢异常引起的。
通常，大部分细胞内葡萄糖经过代谢后，通过葡萄糖磷酸化(葡萄糖由己糖激酶催化形成葡萄糖-6-磷酸，然后进入三羧酸循环进一步代谢成有用能量)来提供能量。然而，对于糖尿病患者，不足的己糖激酶仍可代谢掉所有的细胞内葡萄糖。
在包括眼睛晶状体组织的众多身体组织中，一条备选通路可用于代谢葡萄糖。醛糖还原酶(AR)催化葡萄糖的还原反应，生成山梨醇和氢气(由还原性辅酶II提供)。然后，山梨醇通过山梨醇脱氢酶被氧化成果糖，氢气被烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)接受。然而，对于高血糖患者，尽管充足的醛糖还原酶可还原葡萄糖而生成山梨醇，但没有充足的山梨醇脱氢酶来将山梨醇氧化成果糖。
这就导致山梨醇在组织里积聚。由于其极性，山梨醇不易通过组织和细胞膜扩散。假设积聚的山梨醇形成高渗状态，会导致细胞内积液，并且随着上述病理性条件的发展改变膜通透性。因此，需更加注意醛糖还原酶抑制剂(ARI)的开发。
患有糖尿病的狗容易患上双侧白内障，而针对双侧白内障发展的研究显示其与晶状体内醛糖还原酶的水平有关。调查研究还显示，狗口服醛糖还原酶抑制剂后，醛糖还原酶抑制剂对由糖尿病引发的白内障具有有效的预防作用，同时也对糖尿病视网膜病变、角膜病变以及其他糖尿病并发症的治疗有效。
然而，口服醛糖还原酶抑制剂具有一些弊端。口服醛糖还原酶抑制剂的剂量很大(大概每天4次)，并且必须连续服用很长时间。由于口服需要肝脏处理，因此可能损害狗的肝功能。另外，还没有研究显示狗口服醛糖还原酶抑制剂后会使白内障的形成有所逆转。
因此有必要提供一种可直接在狗眼睛使用的醛糖还原酶抑制剂的外用制剂。传统(现有)的醛糖还原酶的外用制剂通常为水溶液，狗使用时无效，而狗的泪液流量一般比人的泪液流量大，因此无法使狗眼睛内的醛糖还原酶抑制剂维持治疗用量，这些剂型会被形成的泪液冲掉。直接使用于狗眼睛内的局部用剂有利于减少剂量、降低用药频率、加快系统吸收以及避免醛糖还原酶抑制剂的肝代谢。
2012年4月17日公布的Kador等人的专利号为8,158,667的美国专利中介绍了一种治疗狗的糖尿病眼部并发症的局部用组合物，其包含具有一种特定成分的载体以及一种与该载体混合的醛糖还原酶抑制剂，以形成一种眼用凝胶。(本发明的其中一位发明人——Milton Wyman博士，也是专利'667的共同发明人，据此将专利通过引用方式全部并入本文。)专利'667中优选的一种醛糖还原酶抑制剂为甲基索比尼尔，具体为异构体2-甲基索比尼尔。虽然专利'667中的组合物在其描述的范围内对治疗狗糖尿病眼部并发症有效，但已经发现专利'667中描述的该特定载体不能将足够治疗量的醛糖还原酶抑制剂导入到狗眼睛中，因此无法达到所需的预防和抑制效果。因此，专利'667的载体或媒介物需要改进。
因此，需要一种可以解决上述问题的组合物来治疗糖尿病眼病。
发明内容
所述用于治疗糖尿病眼病的组合物是一种包含醛糖还原酶抑制剂的眼用凝胶，供眼睛局部使用，所述组合物包含一种载体，所述载体包含的各组分的重量百分含量约为：卡波姆0.4％、山梨醇4.0％、溴棕三甲铵0.01％、乙二胺四乙酸(EDTA)0.01％；有效量的氯化钠和氢氧化钠(用于调节局部载体的pH值，使其达到7左右，并达到所需粘度)；余量为水。所述醛糖还原酶抑制剂(ARI)与局部载体混合(按重量计，约占组合物的1％-6％)形成一种眼用凝胶。优选地，所述醛糖还原酶抑制剂是2R,4S-6-氟代-2-甲基-螺[色满-4,4’-咪唑烷]-2’,5’-二酮，被称为2-甲基索比尼尔，其结构为：
或其药学上可接受的盐。使用时，眼用凝胶最好用作滴眼剂，执行剂量为每次每只眼睛各滴1滴，每天滴用2～3次。
应理解，该组合物可用于治疗动物和人类的糖尿病眼部并发症(包括角膜病、白内障和视网膜病变)。针对狗的治疗，所述醛糖还原酶抑制剂(ARI)与局部载体混合(按重量计，约占组合物的3％-6％)形成一种眼用凝胶。尽管该组合物原本作为一种粘性剂型用来解决狗泪液流量过多的问题，醛糖还原酶在狗和人类体内的水平相近，并且人类儿童的泪液流量也过多，与狗的泪液流量类似。该剂型的粘性延长了角膜滞留时间，可使人类所需的醛糖还原酶抑制剂的浓度降低，该浓度优选为按重量计约0.1％-3％。
根据对下列说明书及附图的进一步评述，本发明的这些特征以及其他特征显而易见。
实施本发明的最佳实施例
所述用于治疗糖尿病眼病的组合物是一种包含醛糖还原酶抑制剂的眼用凝胶，供眼睛局部使用。所述组合物包含载体，所述载体包含的各组分的重量百分含量约为：卡波姆0.4％、山梨醇4.0％、溴棕三甲铵0.01％、乙二胺四乙酸(EDTA)0.01％；有效量的氯化钠和氢氧化钠(用于调节局部载体的pH值，使其达到7左右，并使载体达到所需粘度)；余量为水。所述醛糖还原酶抑制剂(ARI)与局部载体混合(按重量计，约占组合物的1％-6％)形成一种眼用凝胶。优选地，所述醛糖还原酶抑制剂是2R,4S-6-氟代-2-甲基-螺[色满-4,4’-咪唑烷]-2’,5’-二酮，被称为2-甲基索比尼尔，其结构为：
或是其药学上可接受的盐。使用时，眼用凝胶最好用作滴眼剂，执行剂量为每次每只眼睛各滴1滴，每天滴用2～3次。
糖尿病(DM)是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病的治疗重点为严格控制高血糖以减少长期并发症的产生与发展。通常，随着非胰岛素依赖型的葡萄糖摄取，这些并发症在组织里发展，葡萄糖通过己糖激酶被快速磷酸化并进行糖酵解。伴随着高血糖症，这些组织中过多的葡萄糖进入两步式山梨醇通路(多元醇通路)并转化为果糖。在第一步中，葡萄糖被醛糖还原酶(AR)及其辅因子(还原性辅酶II)还原为糖醇——山梨醇。在第二步中，山梨醇被山梨醇脱氢酶(SDH)及其辅因子(NAD+)氧化为果糖。在高血糖的条件下，葡萄糖被还原为山梨醇的速度大于山梨醇被氧化为果糖的速度。其净效应为细胞内积聚过多的山梨醇。
醛糖还原酶活性的增加以及过多细胞内山梨醇的形成均与糖尿病并发症的产生与发展有直接关系。与半乳糖血症相似的生化机制产生了，其中醛糖还原酶快速将半乳糖还原为半乳糖醇；但半乳糖醇并不会被山梨醇脱氢酶进一步代谢掉。因此，半乳糖醇的形成更快，并且达到比山梨醇更高的细胞内组织水平。眼内过高的醛糖还原酶活性及山梨醇或半乳糖醇的积聚与很多眼部并发症有关。
眼睛的前面覆盖着角膜上皮及结膜，而角膜缘位于两者之间。不可控的糖尿病在这些组织上的临床表现包括角膜知觉降低、角膜增厚、持久性基质水肿以及抗压能力降低(该压力与光凝、玻璃体切除术甚至隐形眼镜的佩戴有关)。对于糖尿病患者，泪液分泌也显著减少。结膜上出现鳞状上皮化生增多、杯状细胞密度降低，并且伴随角膜神经的神经病变。
糖尿病性角膜上出现角膜上皮和内皮细胞的形态学变化，其包括角膜上皮和内皮细胞大小、形状和数量的变化。并且，上皮细胞层的数量变化、层区域变薄，屏障功能降低。在角膜上皮和内皮细胞内均存在醛糖还原酶。对患有糖尿病并且喂食半乳糖的老鼠和狗以及临床糖尿病病人的研究显示，醛糖还原酶抑制剂对减轻角膜上皮和内皮结构、功能上的病变以及角膜神经纤维的神经病变有效。这能改善伤口愈合状况、降低愈合中角膜的朦胧感和水肿、降低上皮通透性以及恢复角膜上皮的神经敏感性。醛糖还原酶抑制剂也可减少角膜增厚和持久性基质水肿(其暗示上皮细胞功能异常)，并可维持上皮细胞的形态。根据临床报告，醛糖还原酶抑制剂还可促进患有角膜上皮病变的病人的角膜愈合，而常规治疗对于角膜上皮病变的效果甚微。
糖尿病与晶状体的物理、折射以及内障性病变有关。糖性白内障的形成取决于晶状体中醛糖还原酶的活性，醛糖还原酶催化葡萄糖和半乳糖使其分别形成山梨醇和半乳糖醇。糖性白内障的形成始于晶状体细胞内山梨醇或半乳糖醇的积聚，其导致晶状体肿胀、膜渗透、液泡和裂缝的形成、对细胞内环境的干扰、蛋白聚集/改性以及光散射。对于糖性白内障发展的“渗透性学说”的支持来自晶状体培养和动物研究以及对患有糖尿病以及半乳糖血症且被使用醛糖还原酶抑制剂的动物的预防研究。
患有糖尿病和患有半乳糖血症的狗都可能发展为双侧白内障。患有白内障是糖尿病狗的特点，大部分的狗在被诊断出糖尿病后的5～6个月内表现出晶状体病变。白内障不仅导致视力丧失和失明，而且仍需要通过外科手术来治疗，因为未经治疗的犬白内障可引发晶状体性葡萄膜炎，其可导致难以治疗的葡萄膜炎以及痛苦的青光眼。虽然犬白内障手术的成功率在90％-95％之间，而犬白内障手术的主要弊端是经济上的，因为该手术通常不在承保范围内。术后的糖尿病狗会患上干眼症，其与角膜神经病变有关。
由于晶状体内醛糖还原酶的水平会随着年龄的增长而降低，因此糖性白内障在儿童和动物幼崽身上的发展更为迅速和严重。双侧白内障在患半乳糖血症的婴幼儿、儿童以及患糖尿病的青少年身上发展迅速，因为他们对血糖的控制力较差。儿童白内障通常被称为“真性”糖尿病性白内障，因为其在一段时间内迅速发展并且通常在双眼同时发生。喂养含有乳糖的饮食的患半乳糖血症婴幼儿会在出生后迅速患上类似的双侧糖性白内障，因为他们体内缺乏代谢半乳糖的一种酶。患病初期，通过去除饮食中的半乳糖，白内障通常可以逆转。
而经典型半乳糖血症十分罕见(出生后大约六万分之一的发病率)，糖尿病是小儿科最常见的慢性病之一。1型糖尿病多发于年轻白种人，尤其是那些具有北欧血统的人，但据报道，该病的发病率在世界上很多地区稳步增长。1型糖尿病有两种类型：一种是早发型，其发生的平均年龄在2.6岁；另一种是晚发型，其发生的平均年龄在9.9岁。1型糖尿病的新案例预计会在小于5岁的欧洲儿童中加倍出现，而对于小于15岁的年轻人，该案例的患病率很可能会增加70％。而在美国非拉美裔的白种年轻人中有类似趋势。
除了1型糖尿病之外，在世界各国的儿童和青少年中，2型糖尿病的患病率也在增加。糖尿病与肥胖有关，其在非裔美国人、美洲印第安人、非拉美裔以及亚裔/太平洋岛民的青年中发病率尤其高。而且，儿童糖尿病由基因缺陷所致，其与青少年发育期糖尿病(MODY)有关。这种单基因、常染色体显性形式的糖尿病通常发生在25岁之前，但也有记录表明其可发生在8个月大的婴幼儿身上。
高血糖症在糖尿病儿童中很难控制，尤其是婴幼儿，微小剂量的注射胰岛素便可导致血糖控制的变化，伴随着不可预知的波动性。高血糖症在患有2型糖尿病或青少年发育期糖尿病(MODY)的儿童中也很难以控制，因为用于成人的药物通常对这些患儿不起作用。对于13岁以下的儿童不应严格控制血糖这一建议已有指示，因为葡萄糖对脑部发育至关重要。因此，白内障以及糖尿病视网膜病变预期会在这些患儿中发展。即使在年龄较大且血糖控制不佳的儿童中，据报告白内障的发病率为20％。
白内障在5岁以下的儿童中的发展尤其严重，这是由于白内障因不可逆或未经治疗的弱视可导致永久性视力丧失。白内障手术对于年幼患儿来说容易出问题，因为他们的眼睛可能会在术后显著发育。通常，针对这些患儿，会将整个晶状体去除，并将隐形眼镜用于恢复无晶状体的视力，因为超声乳化以及人工晶体(IOL)的使用与发育中眼睛内的纠正问题有关，还因为继发性白内障发病率很高，其由后囊膜混浊引起，因此需要膜切除再手术。当人工晶体用于小于5岁的患儿时，建议必须同时进行选择性主囊切开术和选择性前玻璃体切除术以保持清晰的视轴。
糖尿病视网膜病变的发展，其特征为视网膜毛细血管床的血管病变，其与高血糖症的严重程度有直接关系。视网膜毛细血管病变(微血管病变)的发展包括出现以下组织病理学和临床病变：选择性周皮细胞损失、毛细血管基底膜增厚、扩张/内皮肥大、渗透率/硬渗出物、毛细血管无灌注及闭塞/无细胞、微动脉瘤、视网膜内出血、视网膜内微血管异常、ORMA分流术/网状组织扩张、脱脂棉斑点/局部缺血、血管神经胶质增生、视网膜出血过多、神经胶质玻璃体收缩以及黄斑水肿。大部分所述病变在很多眼部疾病中存在，但上述所有病变仅全部共存于糖尿病中。
糖尿病视网膜病变的特点是：视网膜毛细血管周细胞(壁细胞或壁内周皮细胞)选择性死亡，其内部包含醛糖还原酶并且积聚了糖醇。当周皮细胞暴露于过多的葡萄糖或半乳糖时，会引发细胞死亡，可通过醛糖还原酶抑制剂抑制醛糖还原酶加以预防。针对老鼠和狗的预防性研究，确定了抑制醛糖还原酶可防止周皮细胞破坏、毛细血管基底膜增厚、无细胞毛细血管的形成以及随后出现的无灌注区。关于醛糖还原酶在引发视网膜病变的早期阶段的作用，具有源自转基因小鼠的明确证据，这些转基因小鼠体内的醛糖还原酶处于过度激发或沉睡状态。
糖尿病视网膜病变在病人和病狗身上的产生与发展可花费数年。糖尿病视网膜病变的发展与醛糖还原酶等位基因有关，其与醛糖还原酶的活性增加有关。糖尿病视网膜病变在患有半乳糖血症的动物身上会加速发展。例如，发生在糖尿病狗身上的视网膜病变很少会在轻度到中度非增殖期后继续发展，而对于喂养乳糖的糖尿病犬类，在基本相同的时间段内，视网膜病变会发展到增殖期。并且，醛糖还原酶抑制剂的使用可预防这些视网膜病变。对于狗和老鼠的研究显示，通过充分使用醛糖还原酶抑制剂来预防白内障可作为保护视网膜周皮细胞的替代指标。
由于糖尿病视网膜病变的产生与发展与高血糖控制有直接关系，预计糖尿病视网膜病变会在患儿身上迅速发展，因为根据指令对于13岁以下的儿童不应进行严格的血糖控制。另外，据知在罹患糖尿病的青春期前后数年，糖尿病发展的整体概率更高。相对于糖尿病患者，半乳糖血症儿童或成人发生视网膜病变的概率较低。这是因为白内障在婴儿期发生迅速，其导致对半乳糖的终身饮食限制。然而，对于视网膜病变(包括玻璃体出血，其可能与视网膜出血有关)，已经有关于5名患有严重半乳糖血症的新生儿的记录以及关于1名患有双侧视网膜内黄斑沉积的病人的记录，该病人缺乏半乳糖激酶，需对牛奶及其制品保持极高摄入量。
醛糖还原酶抑制剂治疗需要在眼部靶组织内使用充分的、可达生物可利用水平的药物。为通过局部使用达到眼内水平，醛糖还原酶抑制剂需充分滞留在眼表以被角膜和结膜吸收。而角膜和结膜由泪液及眼睑保护，泪液及眼睑的功能是为角膜表面提供养分和氧气、润滑以及去除角膜及结膜表面的异物(包括眼用溶液或眼用混悬液)。而在病狗身上达到充分局部使用尤其困难，因为狗的泪液流量比人类的高很多。
2012年4月17日公布的Kador等人的专利号为8,158,667的美国专利中介绍的组合物在其描述的范围内对治疗狗的糖尿病眼部并发症有效，然而已经发现专利'667中介绍的该特定载体不能将足够治疗量的醛糖还原酶抑制剂导入到狗眼睛中，因此无法达到所需的预防和抑制效果。应理解，术语“防止”、“预防”、“预防性”并不代表在使用该组合物后，该组合物对白内障或其他眼部并发症100％有效。确切地说，术语“防止”、“预防”、“预防性”表示：实验室试验以及统计研究表明，动物群体(特别是狗)表现出的风险因素(诊断出糖尿病或半乳糖血症，有或无糖尿病前期病变或其他在眼部组织及晶状体的体征等)一般预计会发展成严重的眼部并发症，特点是糖尿病(或半乳糖血症)动物在使用该组合物后，发病率在统计上显著降低，所述领域技术人员可合理推断出该组合物具有抑制或预防效果；或按照一般说法是，对于所研究的群体在统计学上的很大一部分来说，该组合物对预防并发症有一定的效果。
本发明人发现通过对载体的调整，治疗量的醛糖还原酶可被导入狗的眼睛并发挥更好的预防和抑制效果。本局部媒介物该局部给药制剂由包含下述物质的水溶液组成卡波姆0.4％、山梨醇4.0％、溴棕三甲铵0.01％、乙二胺四乙酸(EDTA)0.01％；有效量的氯化钠和氢氧化钠(用于调节局部载体的pH值，使其达到7左右，并使该局部载体达到所需粘度)；余量为水。该载体的典型实施例包含的各组分的重量百分含量约为：Carbopol9800.4％、山梨醇3.78％、溴棕三甲铵(西曲溴铵)0.01％、乙二胺四乙酸(EDTA)0.01％以及有效量的氯化钠和氢氧化钠(用于调节该载体的粘度，并将pH值调节到7.2)。该媒介物的粘度约为1,928cps，在加入醛糖还原酶抑制剂(可以为任何一种醛糖还原酶抑制剂，但优选为重量分数约为5％的2R,4-6-氟代-2-甲基-螺[色满-4,4’-咪唑烷]-2’，5’-二酮(又称为2-甲基索比尼尔)，其标准粒径小于10微米)后，其粘度下降到约为1,300cps。
980(Carbopol是位于美国俄亥俄州克里福兰市的路博润先进材料有限公司的注册商标)是一种聚丙烯酸酯交联聚合物，其遇水膨胀，用作透明凝胶的增稠剂。Carbopol980已经在很多剂型中用作治疗干眼症的有效成分，经常与山梨醇、溴棕三甲铵、乙二胺四乙酸(EDTA)和氯化钠配合使用，并加入稀氢氧化钠溶液以调节pH值。然而，为使凝胶中的醛糖还原酶抑制剂停留足够长的时间以维持醛糖还原酶抑制剂在狗眼睛内的治疗水平，Carbopol 980用于本载体的浓度约为其用于治疗干眼症剂型的浓度的2倍。
需注意的是，尽管该载体中含有山梨醇，本组合物的目的是防止山梨醇在狗眼睛内积聚。但该载体中的山梨醇不会被眼睛组织吸收，因此不会加剧山梨醇的积聚，不会引发糖尿病并发症。该载体中的山梨醇是一种氢键对卡波姆的的羟基供体，因此可增加稠度和粘度。也可认为山梨醇防止过度交联以及防止容器中卡波姆形成网络，但一旦使用，其可被狗眼睛内的泪液膜快速冲散和冲走。乙二胺四乙酸(EDTA)和溴棕三甲铵作为防腐剂，而氯化钠用于调节粘度。pH值为约6-7之间时Carbopol980可达最大粘度，因此需滴加稀氢氧化钠溶液(约为为0.5N)以调节pH值。使用过程中，该眼用凝胶使用于眼部靶组织上，剂量为每天大约2～4滴。
为测试该组合物的有效性，在40只狗身上进行一次随机、预期的双盲安慰剂控制临床研究，每只狗都刚刚被诊断出患有糖尿病。该受研究群体包括20只切除卵巢的雌狗以及20只绝育的雄狗，其年龄在4～14岁之间，平均年龄为9岁，该受研究群体在18个月内被集中在一起。其中，对28只狗的双眼使用所述组合物，每天三次，而对其余12只狗使用安慰剂。该安慰剂包含相同的局部载体媒介，并用非营养性淀粉乳化，以使该组合物和该安慰剂在视觉上不容易被区分。在狗主人接受了关于这些药剂局部使用的培训后，编号小瓶中的药物由狗主人来安排使用，并通过让狗主人维护使用日志表来实施监督。
在研究初期进行临床眼科检查，并在研究开始后的第1个月、第2个月、第3个月、第6个月以及第12个月进行临床眼科检查。临床检查包括对处于瞳孔放大状态的眼睛进行裂隙灯和眼底检查，并测量眼内压，以及利用泪液分泌实验测量泪液流量。晶状体病变分为以下为0～3个等级：
“0”对应的是状况无改变或没有白内障形成；“1”对应的是液泡轻微发展或点状前皮质性白内障；“2”对应的是皮质液泡或皮质浑浊；“3”对应的是晚期白内障。
在研究初期，使用安慰剂(0.73±0.06)和使用该组合物(0.83±0.08)的治疗组(p＝0.297)在晶状体浑浊方面(白内障评分、平均值±标准平均误差)没有显著差异。所有的狗主人都明白了对狗进行良好血糖控制的重要性，经过12个月的治疗，得到的糖化血红蛋白值在使用安慰剂(6.7±0.95)的治疗组和使用该组合物(7.7±1.8)的治疗组(p＝0.369)之间没有显著差异。
经过12个月的治疗，在施加安慰剂的治疗组，可观察到20/24的眼睛发生晶状体病变。7只狗(即14只眼睛)发展为晚期白内障(等级3)，2只狗(即4只眼睛)发展为皮质浑浊(等级2)，1只狗(即2只眼睛)发展为赤道液泡/轻微点状皮质浑浊(等级1)的双侧病变。12只狗中有2只(即安慰剂组的16.7％)没有形成白内障。安慰剂组的整体方差没有显著差异(p<0.13)。
与此对照，经过12个月的治疗，对于使用本组合物的狗，14只眼睛出现前赤道液泡，4只眼睛出现皮质浑浊，8只眼睛出现晚期白内障，所有晶状体病变都是双侧的。对于患有晚期白内障的狗，经过6个月治疗后有3只狗仍患该病，经过12个月治疗后有1只狗仍患该病。经过12个月的治疗，安慰剂组的平均白内障严重程度评分显著提高，从0.73±0.06提高到2.17±0.34(平均值±标准平均误差，p<0.0002)，而局部使用组合物组的平均白内障严重程度评分经过12个月的治疗没有显著提高，仅从0.83±0.08提高到0.88±0.14，与12个月后的安慰剂治疗组(2.17±0.34)相比较，组合物治疗组的平均白内障评分显著下降(p＝0.0016)。
应理解，该组合物可用于治疗动物和人类的糖尿病眼部并发症(包括角膜病、白内障和视网膜病变)。针对狗的治疗，所述醛糖还原酶抑制剂(ARI)与局部载体混合(按重量计，约占组合物的3％-6％)形成一种眼用凝胶。尽管该组合物原本作为一种粘性剂型用来解决狗泪液流量过多的问题，醛糖还原酶在狗和人类体内的水平相近，并且人类儿童的泪液流量也过多，与狗的泪液流量类似。该剂型的粘性延长了角膜滞留时间，可使人类所需的醛糖还原酶抑制剂的浓度降低，该浓度优选为按重量计约0.1％-3％。
应理解，本发明并不局限于上述特定实施方式，而且包含所有权利要求范围内的实施方式。

Claims (19)

1.一种用于治疗糖尿病眼病的组合物，其包括：
一种局部载体，所述局部载体包含的各组分的重量百分含量约为：卡波姆0.4％、山梨醇4.0％、溴棕三甲铵0.01％、乙二胺四乙酸0.01％；余量为水；并且
一种醛糖还原酶抑制剂与所述局部载体混合形成一种眼用凝胶。
2.根据权利要求1所述用于治疗糖尿病眼病的组合物，其中，所述的醛糖还原酶抑制剂为2-甲基索比尼尔，其结构为：
或其药学上可接受的盐，按重量计，所述醛糖还原酶抑制剂约占所述眼用凝胶的0.1％～6％。
3.根据权利要求1所述用于治疗糖尿病眼病的组合物，其中，所述局部载体还包括为将组合物的PH值调节到7的有效量的氢氧化钠。
4.根据权利要求1所述用于治疗糖尿病眼病的组合物，其中，所述局部载体还包括为将组合物的粘度调节到1,300cps的有效量的氯化钠。
5.根据权利要求1所述用于治疗糖尿病眼病的组合物，其中，所述局部载体的pH值约为7。
6.根据权利要求1所述用于治疗糖尿病眼病的组合物，其中，所述局部载体在与醛糖还原酶抑制剂混合前的粘度约为1,928cps。
7.根据权利要求1所述用于治疗糖尿病眼病的组合物，其中，所述眼用凝胶的粘度约为1,300cps。
8.根据权利要求1所述用于治疗糖尿病眼病的组合物，其中，所述的醛糖还原酶抑制剂为2-甲基索比尼尔，其结构为：
或其药学上可接受的盐，按重量计，所述醛糖还原酶抑制剂约占所述眼用凝胶的0.1％～3％。
9.根据权利要求1所述用于治疗糖尿病眼病的组合物，其中，所述的醛糖还原酶抑制剂为2-甲基索比尼尔，其结构为：
或其药学上可接受的盐，按重量计，所述醛糖还原酶抑制剂约占所述眼用凝胶的3％～6％。
10.一种治疗糖尿病眼病的方法，包括：将有效量的局部用组合物施加到患者眼内，其效果为抑制角膜和结膜缺陷的形成与发展，并抑制糖尿病性白内障以及糖尿病视网膜病变，所述局部用组合物包括：
一种局部载体，所述局部载体包含的各组分的重量百分含量约为：卡波姆0.4％、山梨醇4.0％、溴棕三甲铵0.01％、乙二胺四乙酸0.01％；余量为水；并且醛糖还原酶抑制剂与所述局部载体混合形成一种眼用凝胶。
11.根据权利要求10所述用于治疗糖尿病眼病的方法，其中，所述的醛糖还原酶抑制剂为2-甲基索比尼尔，其结构为：
或其药学上可接受的盐，按重量计，所述醛糖还原酶抑制剂约占所述眼用凝胶的0.1％～6％。
12.根据权利要求11所述用于治疗糖尿病眼病的方法，其中，所述患者为狗；并且
按重量计，所述醛糖还原酶抑制剂约占所述眼用凝胶的3％～6％。
13.根据权利要求11所述用于治疗糖尿病眼病的方法，其中，
所述患者为人；并且
按重量计，所述醛糖还原酶抑制剂月约占所述眼用凝胶的0.1％～3％。
14.根据权利要求10所述治疗糖尿病眼病的方法，其中，使用有效量的所述局部用组合物步骤包括每天局部使用2～4滴于眼睛。
15.一种治疗糖尿病眼病的方法，包括：将有效量的所述局部用组合物使用到患者眼内，其效果为治疗角膜和结膜缺陷，并治疗糖尿病性白内障以及糖尿病视网膜病变，所述局部用组合物包括：
一种局部载体，所述局部载体包含的各组分的重量百分含量约为：卡波姆0.4％、山梨醇4.0％、溴棕三甲铵0.01％、乙二胺四乙酸0.01％；余量为水；并且一种醛糖还原酶抑制剂与所述局部载体混合形成一种眼用凝胶。
16.根据权利要求15所述的治疗糖尿病眼病的方法，其中，所述醛糖还原酶抑制剂为2-甲基索比尼尔，其结构为：
或其药学上可接受的盐，按重量计，所述醛糖还原酶抑制剂约占所述眼用凝胶的0.1％～6％。
17.根据权利要求16所述用于治疗糖尿病眼病的方法，其中，所述患者为狗；并且
按重量计，所述醛糖还原酶抑制剂约占所述眼用凝胶的3％～6％。
18.根据权利要求16所述用于治疗糖尿病眼病的方法，其中，
所述患者为人类；并且
按重量计，所述醛糖还原酶抑制剂约占所述眼用凝胶的0.1％～3％。
19.根据权利要求16所述治疗糖尿病眼病的方法，其中，使用有效量的所述局部用组合物步骤包括每天局部使用2～4滴于眼睛。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040071778A1 (en) * 1996-04-15 2004-04-15 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compound with extended dwell time on the eye
US20060292099A1 (en) * 2005-05-25 2006-12-28 Michael Milburn Treatment of eye disorders with sirtuin modulators
CN101227891A (zh) * 2005-07-28 2008-07-23 盖哈特·曼化学制药有限公司 无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制剂
WO2010065024A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Kador Peter F Topical treatment of cataracts in dogs

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0302147A1 (en) * 1987-08-03 1989-02-08 The Procter & Gamble Company Topical tanning compositions
US5369095A (en) * 1990-02-14 1994-11-29 Alcon Laboratories, Inc. Compositions and method comprising substituted glycosides as mucus membrane permeation enhancers
IT1247560B (it) 1990-07-06 1994-12-23 Mezhotraslevoi Nt Mikr0Khirurg Protettore della cornea e metodo per il suo ottenimento.
US20020039594A1 (en) * 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same
DE69837664T2 (de) * 1997-05-14 2008-01-03 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Wässrige suspensionspräparationen mit exzellenter redispersibilität
US6399655B1 (en) * 1998-12-22 2002-06-04 Johns Hopkins University, School Of Medicine Method for the prophylactic treatment of cataracts
EP1106210A3 (en) 1999-12-07 2003-12-03 Pfizer Products Inc. Combination of aldose reductase inhibitors and antihypertensive agents for the treatment of diabetic complications
IL154927A0 (en) 2000-10-18 2003-10-31 Pfizer Prod Inc Combination of statins and sorbitol dehydrogenase inhibitors
US7851504B2 (en) * 2005-03-16 2010-12-14 Allergan, Inc. Enhanced bimatoprost ophthalmic solution
US8158667B2 (en) 2006-08-21 2012-04-17 Kador Peter F Topical treatment of cataracts in dogs
UA104320C2 (ru) * 2009-06-10 2014-01-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Мимотех" Фармацевтическая композиция на основе митохондриально-адресованного антиоксиданта для применения в медицинской и ветеринарной офтальмологии

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040071778A1 (en) * 1996-04-15 2004-04-15 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compound with extended dwell time on the eye
US20060292099A1 (en) * 2005-05-25 2006-12-28 Michael Milburn Treatment of eye disorders with sirtuin modulators
CN101227891A (zh) * 2005-07-28 2008-07-23 盖哈特·曼化学制药有限公司 无菌、可滴、多相、不含乳化剂的眼科制剂
WO2010065024A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Kador Peter F Topical treatment of cataracts in dogs

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张志荣: "《药剂学》", 31 December 2007, 高等教育出版社 *

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