CN105705141A - 缓释微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备缓释微球制剂的方法，其中通过控制生物活性成分的结晶度来控制所述生物活性成分的释放速率，包括如下步骤：在至少一种溶剂或其混合物中混合活性成分和包封聚合物以形成分散相，并在没有过滤下加工所述分散相，用疏水性或亲水性过滤器过滤合并的分散相，或分别用疏水性或亲水性过滤器过滤活性成分和包封聚合物，之后将它们混合以形成分散相。然后，将分散相与连续相混合以形成微球制剂。

Description

缓释微球及其制备方法
相关申请
本申请要求2013年3月15日提交的且发明名称为缓释微球及其制备方法的美国临时专利申请No.61/790,554的优先权。
发明领域
本发明涉及缓释微球制剂及其制备方法。特别地，本发明涉及一种通过控制包封药物的结晶度来制备缓释倍他米松微球制剂的方法。
背景技术
倍他米松是一种具有抗炎和免疫抑制性质的有效的皮质类固醇甾族化合物。与具有这些作用的其他药物不同，倍他米松不会造成水分滞留。其通常呈局部乳膏剂、软膏剂、泡沫、洗剂或凝胶施用来治疗瘙痒。倍他米松磷酸钠已经开处方为肌肉注射(IM)以用于各种疾病的瘙痒，包括毒藤(poisonivy)和类似植物的过敏性反应，和治疗关节炎及其它关节相关疾病。
目前，递送方式由全身递送或反复关节内注射组成。这些方式带有严重的并发症。直接关节内注射允许使用低口服生物利用度或没有口服生物利用度的化合物。然而，即使如此，滑膜是大且有效的再吸收表面，高度可溶性药物被快速清除，需要频繁再注射。因此，有益的是配制其具有在关节间隙内保持治疗药物水平在几周至几个月期间的潜力的缓释注射剂，其减少了注射次数和注射相关副作用。
发明内容
在一个实施方案中，一种制备其中通过控制生物活性成分的结晶度来控制所述生物活性成分的释放速率的缓释微球制剂的方法包括如下步骤：(a)用加热灭菌或γ灭菌对活性成分灭菌，形成灭菌的活性成分；(b)将包封聚合物溶于第二种溶剂或其混合物中；(c)过滤步骤(b)的生成物(result)；其中采用疏水性或亲水性过滤器完成所述过滤；(d)混合来自步骤(a)和步骤(c)的生成物，形成分散相，其中步骤(a)的生成物在与步骤(c)的生成物混合之前没有过滤；和(e)混合分散相与连续相，形成微球制剂。
在另一个实施方案中，一种制备其中通过控制生物活性成分的结晶度来控制所述生物活性成分的释放速率的缓释微球制剂的方法包括如下步骤：(a)用加热灭菌或γ灭菌对活性成分灭菌；(b)将活性成分溶于溶剂或其混合物中；(c)将包封聚合物溶于溶剂或的溶剂混合物中；(d)过滤步骤(c)的生成物；其中采用疏水性或亲水性过滤器完成所述过滤；(e)混合来自步骤(d)的过滤的溶液和来自步骤(b)的加热或γ灭菌的药物溶液，形成分散相，其中步骤(e)的生成物无需进一步无菌过滤；和(f)混合分散相与连续相，形成微球制剂。
使用0.45微米过滤器或更小(优选0.2微米)的过滤器实现溶液的无菌过滤。即使分散相没有进行无菌过滤，可以使其通过孔径大于1微米，优选地大于5微米的不锈钢筛，以确保制成品不含有来自药物来源的杂质颗粒污染物(foreignparticlecontamination)。或者，可以在制备场所控制药物质量，以不含杂质颗粒。
在一个实施方案中，所述包封聚合物可选自聚丙交酯(polylactide)或聚丙交酯-共-乙交酯(polylctide-co-glycolide)，所述活性成分可以是倍他米松，并且连续相可以包括聚乙烯醇。
一种制备缓释微球制剂的方法，其中通过控制生物活性成分的结晶度来控制所述生物活性成分的释放速率，包括在至少一种溶剂或其混合物中混合活性成分和包封聚合物以形成分散相，并在没有过滤下加工所述分散相，用疏水性或亲水性过滤器过滤合并的分散相，或分别用疏水性或亲水性过滤器过滤活性成分和包封聚合物，之后将它们混合以形成分散相。然后，将分散相与连续相混合，形成微球制剂。
附图说明
在附图中，结构与如下提供的详细说明一起阐述所述发明的示例性实施方案。用相同的参考数字表示相同要素。应当理解，呈单一组分显示的要素可以用多种组分替代，显示为多种组分的要素可以用单一组分替代。附图不是按比例的，为了说明目的可能放大了一些要素的比例。
图1为比较原料聚合物、原料倍他米松和这两种组分的物理混合物的衍射图谱的图。
图2为比较具有不同结晶度的五批倍他米松微球制剂的衍射图谱的图。
图3为图解一批倍他米松微球制剂的衍射图谱的图。
图4为比较三批倍他米松微球制剂的长期药物释放的图。
图5为比较五批倍他米松微球制剂的短期药物释放的图。
详细说明
提供一种包括皮质类固醇比如倍他米松的缓释微球制剂及其制备方法。特别地，制备倍他米松微球制剂的方法包括通过控制包封药物的结晶度来控制所述制剂的药物释放特性。
许多生物活性剂比如小分子的原始形式是结晶的、半结晶的、或无定形的。然而，令人惊讶地，在聚合物递送系统之内的包封过程之后，药物可以是结晶态的或可以不是结晶态的。具有包封的无定形的、半结晶的或结晶的药物组合物的微球可以通过使用合适的分散相过滤方法来制备。并且，通过使用合适过滤方法改变所包封药物的结晶度可以改变药物的释放速率。
在药物比如倍他米松微囊包封在聚合物递送系统期间，可以将药物和聚合物以及聚合物溶于合适的溶剂系统中，其称为分散相。为了形成微球制剂，然后将分散相与连续相混合。在包封过程之前，微球制剂的分散相可以过滤或可以不过滤。可以将分散相无菌过滤，得到无菌终产物。然而，如果合适，可以对终产物进行可选的灭菌方法比如γ灭菌或加热灭菌。
令人惊讶地，已经发现对于过滤分散相制备的微球，药物结晶度取决于所使用的过滤材料的类型，或没有过滤材料。
实施例
使用下述方法制备六批微球。使用连续油包水(W/O)乳化/溶剂萃取方法制备倍他米松微球。通常，制备包括聚丙交酯或聚丙交酯-共-乙交酯的可生物降解的聚合物、合适的溶剂和药用有效量的倍他米松的分散相，以形成均匀溶液。然后，将分散相以规定流速泵入匀浆器中，比如从SilversonMachines，Waterside，UK市售可获得的Silverson匀浆器。同时，还以规定流速将包括聚乙烯醇的水性连续相泵入匀浆器中。为了获得期望的微球粒径分布，通常固定匀浆器的速率。该连续微球方法描述在美国专利No.5,945,125中，在此将其全文并入作为参考。
将所形成的或正在形成的微球从匀浆器中排出，送入溶剂去除容器(SRV)。在微球形成期间，将得到的悬浮液在SRV中混合。在分散相已经耗尽之后，停止连续相(continuous)和水流量，并开始洗涤步骤。使用水洗涤和空心纤维过滤器(从GEHealthcare呈HFF市售可获得的)实现溶剂去除。该系统之前公开在美国专利No.6,270,802中，将其全文并入本文作为参考。
通过用室温水洗涤微球悬浮液开始洗涤步骤，接着用热水(约38℃)洗涤所述悬浮液约60分钟，之后将该悬浮液冷却回室温。
然后，收集洗涤的微球，并在冻干器(Virtis)中冷冻干燥过夜，以完全除去水分。得到的微球是自由流动的黄白色散装粉末。
对于批次1，通过将250g的100PLA聚合物(从Evonik呈R202H市售可获得的，具有0.183dL/g的固有粘度)溶于1060g的二氯甲烷(DCM)(从SpectrumChemicals市售可获得的)中制备19wt％聚合物溶液。接着，将47.6g的倍他米松(从Sicor市售可获得的)溶于1706.8g的苯甲醇(从SpectrumChemicals市售可获得的)中。将两种溶液混合在一起，得到分散相。在水中与包括聚乙烯醇的连续相混合之前，对分散相没有无菌过滤。
对于批次2，通过将250g的100PLA聚合物(具有0.183dL//g的固有粘度)溶于1060g的DCM中制备19wt％聚合物溶液。接着，将52.5g的倍他米松溶于1881g的苯甲醇中。将所述两种溶液混合在一起，得到分散相，并用亲水性的PVDF过滤器(从Pall市售可获得的)无菌过滤，用于微球制备。
对于批次3，通过将285g的100PLA聚合物(具有0.183dL/g的固有粘度)溶于638g的DCM中制备31wt％聚合物溶液。用亲水性PVDF过滤器(从Pall市售可获得的)对该溶液进行无菌过滤。接着，将59.9g的倍他米松溶于2144g的苯甲醇和570g的DCM中。用亲水性PVDF过滤器(从Pall市售可获得的)单独无菌过滤活性成分溶液。将过滤的活性成分溶液和过滤的聚合物溶液混合在一起，得到用于微球制备的分散相。然后，将分散相与连续相混合，形成微球制剂。
对于批次4，通过将2.5g的100PLA聚合物(具有0.183dL/g的固有粘度)溶于6.6g的DCM中制备27wt％聚合物溶液。用疏水性PVDF过滤器(从Pall市售可获得的)对该溶液进行无菌过滤。接着，将0.525g的倍他米松溶于18.8g的苯甲醇和7g的DCM中。用疏水性的PVDF过滤器(从Pall市售可获得的)单独无菌过滤该第二种溶液。将所述两种过滤的溶液混合在一起，得到用于微球制备的分散相。然后，将分散相与连续相混合，形成微球制剂。
对于批次5，通过将250g的100PLA聚合物(具有0.183dL/g的固有粘度)溶在1060g的DCM中制备19wt％聚合物溶液。接着，将52.5g的倍他米松溶于1881g的苯甲醇中。将所述两种溶液混合在一起，得到分散相，并用疏水性的PVDF过滤器(从Pall市售可获得的)无菌过滤，用于微球制备。然后，将分散相与连续相混合，形成微球制剂。
对于批次6，通过将250g的100PLA聚合物(具有0.183dL//g的固有粘度)溶于1060g的DCM和1881g的苯甲醇中制备7.8wt％聚合物溶液。使用疏水性的PVDF过滤器(从Pall市售可获得的)对该聚合物溶液进行无菌过滤。通过在160-170℃加热API120分钟对52.5g的倍他米松进行加热灭菌，形成加热灭菌的药物粉末。然后，将过滤的聚合物溶液加入到加热灭菌的药物粉末中，并混合，形成分散相。该分散相溶液没有接着进行过滤，且用于微球制备中。然后，将分散相与连续相混合，形成微球制剂。
原料和物理混合物的X-射线衍射
比较原料聚合物、原料倍他米松和这两种的物理混合物(13wt％倍他米松)的衍射图。如图1所示，对于聚合物没有看到锐锋，其是无定形的。然而，如大量锐锋所证实的，倍他米松粉末是完全结晶的。如在微球中相同重量比的聚合物和倍他米松的物理混合物显示结晶的药物峰重叠在所述聚合物的无定形图谱上。
然后，获得所述六个批次的衍射图。如图2和3所示，在没有过滤分散相下制备的批次1和通过加热灭菌倍他米松粉末且混合该灭菌的粉末与过滤的聚合物溶液制备的批次6具有最高的结晶度，其次按顺序排列是通过用亲水性过滤器过滤分散相制备的批次2，通过分别用亲水性过滤器过滤聚合物和药物溶液制备的批次3，通过分别用疏水性过滤器过滤聚合物和药物溶液制备的批次4，以及通过用疏水性过滤器过滤合并的分散相制备的批次5。令人惊讶地，过滤方法或没有过滤显著影响微球制剂的结晶度。
在生理条件下的药物释放
在生理条件(pH约7.4，温度约37℃)下，在磷酸盐缓冲液中进行倍他米松微球的长期释放。比较批次1(结晶产物)、批次2(部分结晶产物)、批次5(无定形产物)和批次6(基本上结晶的产物)的倍他米松制剂释放速率的调节，并将随时间推移从微球释放倍他米松的累积释放百分比绘图。如图4所示，使用疏水性过滤分散相制备的微球(批次5)显示快速释放特性，大部分药物在40天之内释放。
使用亲水性过滤分散相制备的微球(批次2)显示更慢的释放特性，并且来自批次1和批次6的微球的释放特性仍然更慢，表明包封药物的结晶度增加改变了药物在所述系统中的释放速率。因此，通过控制所包封药物的结晶度，倍他米松的释放从约40天延长至超过三个月。
在加速条件下的药物释放
在通常在比长期释放更高温度的加速条件下，进行倍他米松微球的短期释放。如图5所示，比较五个批次微球的加速短期释放特性。此外，对于无定形的批次5，释放速率快得多且释放持续时间更短。
虽然本申请已经通过说明书及其实施方案进行了阐述，并且虽然对实施方案已经进行非常详细地描述，但是本申请人的意图并非将附加权利要求限制或以任何方式限制为这样的详细内容。对本领域技术人员而言，其它优点和修饰将似乎是显而易见的。因此，本申请在其较宽的方面并不限于所显示和描述的特定的详述、代表性装置和方法及说明性实施例。因此，在不背离本申请人的一般发明构思的精神或范围内，可以偏离这样的详细描述。

Claims (22)

1.一种制备缓释微球制剂的方法，其中通过控制所述生物活性成分的结晶度来控制所述生物活性成分的释放速率，包括步骤：
(a)对活性成分灭菌，形成灭菌的活性成分；
(b)将包封聚合物溶于溶剂或其混合物中；
(c)过滤步骤(b)的生成物；其中采用疏水性或亲水性过滤器完成所述过滤；
(d)混合(a)和步骤(c)，形成分散相，
(e)混合分散相与连续相，形成微球制剂。
2.权利要求1的方法，其中所述包封聚合物选自聚丙交酯或聚丙交酯-共-乙交酯。
3.权利要求1的方法，其中所述活性成分为倍他米松。
4.权利要求1的方法，其中将所述灭菌的活性成分溶于溶剂或溶剂混合物中，之后将其与没有无菌过滤的步骤(c)的生成物混合。
5.权利要求1的方法，其中所述连续相包括聚乙烯醇。
6.权利要求1的方法，其中所述至少一种溶剂包括二氯甲烷、苯甲醇或其混合物。
7.权利要求1的方法，其中使用加热灭菌对所述活性成分灭菌。
8.权利要求1的方法，其中用γ灭菌对所述活性成分灭菌。
9.一种制备缓释微球制剂的方法，其中通过控制所述生物活性成分的结晶度来控制所述生物活性成分的释放速率，包括步骤：
(a)将活性成分溶于至少一种溶剂或其混合物中；
(b)过滤步骤(a)的生成物，其中采用疏水性或亲水性过滤器完成所述过滤；
(c)将包封聚合物溶于第二种溶剂或其混合物中；
(d)过滤步骤(c)的生成物；其中采用疏水性或亲水性过滤器完成所述过滤；
(e)混合来自步骤(b)和步骤(d)的过滤的溶液，形成分散相；和
(f)混合分散相与连续相，形成微球制剂。
10.权利要求9的方法，其中所述包封聚合物选自聚丙交酯或聚丙交酯-共-乙交酯。
11.权利要求9的方法，其中所述活性成分为倍他米松。
12.权利要求9的方法，其中所述连续相包括聚乙烯醇。
13.权利要求9的方法，其中所述至少一种溶剂包括二氯甲烷、苯甲醇或其混合物。
14.权利要求9的方法，其中所述第二种溶剂包括二氯甲烷、苯甲醇或其混合物。
15.权利要求9的方法，其中所述至少一种溶剂和第二种溶剂包括二氯甲烷、苯甲醇或其混合物。
16.一种形成缓释微球制剂的方法，其中通过控制所述生物活性成分的结晶度来控制所述生物活性成分的释放速率，包括步骤：
(a)在至少一种溶剂或其混合物中混合活性成分和包封聚合物，形成分散相；
(b)过滤来自步骤(a)的分散相，其中采用疏水性或亲水性过滤器完成所述过滤步骤；和
(c)混合分散相与连续相，形成微球制剂。
17.权利要求16的方法，其中所述包封聚合物选自聚丙交酯或聚丙交酯-共-乙交酯。
18.权利要求16的方法，其中所述活性成分为倍他米松。
19.权利要求16的方法，其中所述连续相包括聚乙烯醇。
20.权利要求16的方法，其中所述至少一种溶剂包括二氯甲烷、苯甲醇或其混合物。
21.缓释制剂，包括倍他米松且所述缓释制剂根据权利要求1、9或16的方法制备。
22.权利要求21的缓释制剂，其中所述倍他米松的释放为约四十天至约三个月。
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