CN1057004C - 茶色素在制备治疗脑梗塞的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了茶色素的药物新用途，即茶色素在制备治疗脑梗塞的药物中的应用。

Description

茶色素在制备治疗脑梗塞的药物中的应用

本发明涉及茶色素的药物新用途，具体涉及茶色素在制备治疗脑梗塞的药物中的应用，属于中药领域。

茶色素是从茶叶中提取的植物天然色素，是茶多酚中几茶素经过氧化而成的一种活性色素复合物。茶色素由茶黄素、茶红素和茶褐素组成。对于茶色素的研究已有文献报道。CN1074618A公开了茶色素及其生产方法。该生产过程为，茶叶以煎煮取汁，碱化，浓缩，酸化，加入乙醇回流，乙醇回流液再碱化得到茶色素结晶品，经真空干燥，即得到该茶色素。用该方法制得的茶色素中茶黄素、茶红素和茶褐素三者有恒定的比例，可作为药用。对于茶色素的药用价值报道可以概括为降低血液粘滞度、降血脂、降胆固醇、预防和治疗心血管疾病。但到目前为止，尚未见有关茶色素用于治疗脑梗塞的报道。

本发明的目的是提供茶色素的一种新的制药用途，即茶色素在制备治疗脑梗塞的药物中的应用。

脑血管病是人类老年期最常见的大组疾病，其发病、患病、致残和死亡率之高严重危害人类的身体健康。其中脑梗塞的发病率约占脑血管病的75％。经过临床大量病例观察证实，茶色素可有效地防治脑梗塞。

本发明茶色素的提取方法可以按照已知的提取工艺进行提取，优选是按照下述方法提取的茶色素：

(1)、将茶叶按1∶15-30倍比例加水后，经一次或一次以上的煎煮取汁，煎出液用在水溶液中能产生OH^-离子的化合物进行碱化，调节PH8-10，然后在小于70℃下加热浓缩该碱化液至原体积量的1/4-1/10，得浓缩液；(2)浓缩液用酸调至PH3-6，酸化液加入乙醇1-10体积倍量，回流0.5-2小时，得醇回流液；(3)醇回流液用在水溶液能产生OH^-离子的化合物调节PH7-10，沉淀后过滤，得茶色素结晶，茶色素结晶真空干燥，即得茶色素产品。

本发明的茶色素是一种药物活性成分，按照常规的制剂工艺，可以以茶色素为主活性组份，加入常规的赋性剂、调味剂、崩解剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、粘合剂、溶剂、增稠剂、增溶剂等药物辅料，制成任何一种适合于临床上使用的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液体制剂、注射剂等。

由于本发明首次公开了茶色素治疗脑梗塞的药用作用，因此，将茶色素单独或与其他活性组份或辅料配合制成药剂，只要是该药剂用于治疗脑梗塞，均属于本发明的保护范围。

本发明的茶色素在制成任何一种剂型时，均具有治疗脑梗塞的作用。任何药剂，如果其组份中含有茶色素或仅以茶色素单一成分制备成药，在其包装或说明书等标识上或者在其他任何宣传品上只要注明或提示具有治疗脑梗塞的作用，则落入本发明的保护范围之内。

本发明的茶色素是来源于药食两用的天然植物茶叶。因此，也可以将茶色素制成保健食品或保健药品。将茶色素制成的保健食品或保健药品，如果在其包装或说明书等标识上注明或提示有治疗脑梗塞的作用，也落入本发明的保护范围之内。

实施例1

配方

茶色素    125克

药用淀粉  875克

将上述组份入搅拌机，充分搅拌混匀，用胶囊机装胶囊，每粒装填1克，制得茶色素胶囊1000粒，每粒胶囊含茶色素125毫克。

实施例2

茶色素  250克

蒸馏水  2000毫升

甜菊甙  1克

将茶色素溶于蒸馏水中，充分混匀，加入甜菊甙，再次搅拌混匀，用罐装机装入玻璃瓶中，每瓶装10毫升，灭菌，制得茶色素口服液。

实验例1  茶色素治疗急性脑硬塞100例临床观察

1  临床资料

一般资料：100例急性脑梗塞患者系我院1995年11月～1996年3月门诊和住院患者，均经CT检查确诊为急性脑梗塞，其中男性59例，女性41例；年龄38～87岁；基底节区脑梗塞67例，丘脑梗塞18例、颞顶叶梗塞8例、小脑梗塞4例、枕叶梗塞3例；经血流变、生化检查，本组病例合并高粘血症者35例，合并高脂血症者32例。根据改良爱丁堡与斯堪的那维亚研究标准，本组治疗前神经功能缺损积分(最高分为45分，最低分为0分，轻型0～15分，中型16～30，重型31～45分)统计，轻型15例(占15％)；中型57例(占57％)；重型28例(占28％)。

2  方法

患者就医后，均给予茶色素胶囊，每次1粒，每日3次口服，连服60天；给予低分子右旋糖酐500ml+维脑路通0.4静脉滴注，每日1次，15天为一疗程，一般患者静脉给药2～3个疗程；大面积脑梗塞患者酌情给予20％甘露醇250ml静脉滴入，6～12小时一次，连续用药7～14天，不再加用其他降粘、去纤和降脂等药物。

对本组患者治疗前和治疗后60天均进行血流变和血脂检查，对合并血流变和血脂异常患者于用药前后进行统计学处理(表1、表2)

3  结果

表1  35例急性脑梗塞合并高粘血症的疗效对比

     高切        低切       纤维蛋白原  体外血栓长度  血栓湿重(mg)  血栓干重(mg)

                              (g/L)         (mm)治疗前  6.75±1.25  8.62±1.68  5.17±0.81  42.97±24.15  42.97±24.15   54.63±38.79治疗后  6.41±0.87  5.95±1.42  2.63±0.41  30.31±10.87  30.31±10.87   40.22±15.91P     ＜0.01      ＜0.01      ＜0.01      ＜0.0001      ＜0.0001       ＜0.0001

表2  32例急性脑梗塞合并高脂血症的疗效对比

     总胆固醇    甘油三脂    LDL-C            HDL-C

     (mmol/L)    (mmol/L)    (mg/dl)         (mg/dl)治疗前  6.82±0.21  3.20±0.87  112.42±67.68   40.15±11.71治疗后  6.48±0.22  2.02±0.81  96.58±66.88    48.45±12.26P       ＜0.01      ＜0.001     ＞0.05          ＜0.005

临床疗效评价依据：①治愈：神经功能缺损评分减少到0；②显著进步：神经功能缺损评分减少21分以上；③进步：神经功能缺损评分减少8～20分；④无变化：神经功能缺损评分减少或增加不足3分；⑤恶化：神经功能缺损评分增加9分或更多。本组共治愈36例(36％)，显著进步38例(38％)，进步24例(24％)，恶化(死亡)2例(2％，该2项均系合并房颤、心衰和严重肺感染患者)，总有效率达98％，无一例出现不良反应和副作用。

4  讨论

高粘血症和高脂血症既是急性脑梗塞的易发因素，又是该病治疗中急待解决的问题。低分子右旋糖酐有扩充血容量维持有效循环血容量，心头微循环作用。维脑路通能降低毛细血管通透性及脆性，提高毛细血管抵抗力，抑制血小板聚集，防止血栓形成，从而有利于急性脑硬塞的治疗。但上述二药无去纤和降脂作用。从表1和表2看出，本组病例加用茶色素后，全血(包括高切和低切变率)粘度、纤维蛋白原、体外血栓湿重、干重、血栓长度、血胆固醇和甘油三酯均显示明显降低，其差异有统计学意义。脑梗塞患者HDL-C血浆水平下降和LDL-C/HDL-C比值升高，作为本病和危险因素已得到广泛的承认。本组观察到HDL-C水平增高，LDL-C水平下降，改变了上述的比值。

上述结果表明、茶色素在急性脑梗塞的治疗过程中，起到了降低血粘度，降低纤维蛋白原、降低血脂和防止血栓形成的作用，从而有利改善脑组织微循环和缺血缺氧状态，进而对改善神经功能缺损，减少致残率和提高患者的生活质量产生积极治疗意义。

实验例2  茶色素治疗急性脑梗塞的临床观察

本文采用随机实验对照方法观察了85例急性脑梗塞(ACI)患者，进行了临床和血脂、血液流变学、甲襞微循环变化的综合研究，现报告如下。

1  资料和方法

1.1  一般资料  将我院自1995年10月至1996年4月收治的85例ACI患者随机分为两组。治疗组55例，其中男39例，女16例，平均年龄60.3±11.2岁。对照组302例，其中男18例，女12例，平均年龄59.8±11.8岁。全部病例均符合全国第二次脑血管病会议修订的诊断标准，并根据该次会议通过的“卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准”分别于治疗前、治疗后30天和治疗后60天进行评分。0～15分为轻度，16～30分为中度，31～45分为重度。

1.2  药品来源及给药方法  茶色素胶囊由中外合资江西绿色制药有限公司提供。批号：赣卫药准(1994)139-1号，每粒胶囊含茶色素125mg。治疗组口服茶色素胶囊，每次250mg，每日3次，同时静点维脑路通600mg，每日一次，共30天。对照组除不服茶色素外余同治疗组。此外，治疗组中有31例继续单一服用茶色素30天，每次250mg，每日3次。

1.3  疗效评定  根据1986年全国第二次脑血管病学术会议通过的“临床疗效评定标准”，病残程度0级为基本治愈，功能缺损评分减少21分以上的显著进步，评分减少8～20分为进步，评分减少或增多不足8分为无变化，评分增加9分以上为恶化。

1.4  实验室指标  全组病人于治疗前、治疗后30天，部分病人治疗后60天分别空腹采血，测定血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和血液流变学，同期观察甲襞微循环。

1.5  统计分析方法  计量资料数据用 Y±s表示，采用t检验，计数资料采用x²检验。用我院公卫教研室的STATISTIS4.5软件、微机进行处理。

2  结果

2.1  两组的可比性  治疗组与对照组的性别、年龄、既往史、病情程度和发病至开始给药时间经齐同性检验均无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。

2.2  疗效比较  治疗组于治疗30天后总有效率为92.7％，显效率为76.4％。对照组治疗30天后总有效66.6％，显效率53.3％。两组的总有效率和显效率比较，均有显著性差异(分别P＜0.01和P＜0.05)(表1)

        表1  治疗组与对照组临床疗效比较

       基本治愈  显著进步  进步  无变化  恶化  总有效率  显效率组别    n     (n)       (n)     n     (n)     n      (％)     (％)治疗组  55    13        29      9      3      1     92.7**    76.4*对照组  30    4         12      6      7      3     66.7      53.3*与对照组比较P＜0.05  **与对照组比较P＜0.01

2.3  两组治疗前与治疗后30天各项指标的变化见表2。治疗前后各项指标差值的比较见表3。

表2两组治疗前与治疗后30天血脂、血流变及微循环的变化(X±s)

  表2两组治疗前与治疗后30天血脂、血流变及微循环的变化( X±s)

                   治疗组(n＝55)      对照组(n＝30)

              治疗前           治疗后           治疗前         治疗后总胆固醇(mol/L)  6.36±1.05      5.56±0.79^**     6.33±0.66     5.76±0.61^**甘油三酯(mol/L)  1.80±0.77      1.22±0.28^*      1.34±0.31     1.16±0.32^**纤维蛋白原(mg)   414.33±108.83  323.47±74.37^**  417.60±67.94  373.60±47.11^**全血比粘度       5.08±0.41      4.54±0.32^*      5.93±0.42     5.44±0.49^**血浆比粘度       1.72±0.15      1.46±0.25^**     1.54±0.17     1.39±0.25^**全血高切粘度     6.77±1.64      5.73±1.32^**     7.39±1.40     6.79±1.24^**全血低切粘度     9.39±2.89      7.69±1.52^**     8.48±1.63     7.65±1.45^**红细胞压积(％)   48.70±3.08     43.88±3.82^**    48.98±2.36    43.53±3.44^**输入支管径(μm)  7.24±1.02      8.34±0.91^**     7.37±0.51     8.09±0.71^**输出支管径(μm)  8.35±0.95      9.46±1.10^**     8.50±0.51     9.23±0.55^**管袢顶内径(μm)  8.23±1.98      9.14±2.05^**     8.97±0.84     9.75±1.04^**流速(mm/s)       788.11±85.89   898.85±113.95^** 732.80±49.23  782.33±49.84^**注：*与治疗前比较P＜0.05，**与治疗前比较P＜0.01表3两组治疗前与治疗后30天血脂、血流变、微循环各指标差值(d)比较(X±s)

表3两组治疗前与治疗后30天血脂、血流变、微循环各指标差值(d)比较( X±s)

               治疗组(n＝55)    对照组(n＝30)总胆固醇(mol/L)    -0.79±0.66      -0.59±0.37甘油三酯(mol/L)    -0.58±0.66^**   -0.17±0.12纤维蛋白原(mg)     -90.86±64.79^** -44.00±29.52全血比粘度         -1.26±4.01      -0.49±0.44血浆比粘度         -0.26±0.20^**   -0.14±0.13全血高切粘度       -1.05±0.77^**   -0.60±0.48全血低切粘度       -1.70±1.65^**   -0.83±0.78红细胞压积(％)     -4.82±2.92      -5.43±2.96输入支管径(μm)    1.09±0.72^*     0.72±0.76输出支管径(μm)    1.10±0.81^*     0.73±0.63管袢顶内径(μm)    0.94±0.64       0.78±0.69流速(μm/s)        110.75±88.40^** 49.53±51.36注：*与对照组比较P＜0.05，**与对照组比较P＜0.01

由表2、表3可见，两组治疗后30天血清总胆固醇、甘油三酯、纤维蛋白原、血粘度、红细胞压积与治疗前比较显著降低(P＜0.01)，而微循环管径较治疗前明显增粗，血流速度较治疗前增快(P＜0.01)。但治疗组治疗前后血清甘油三酯、纤维蛋白原、血浆比粘度、全血高切及低切粘度的差值显著高于对照组。(P＜0.01)。微循环的管径及血液流速的差值也明显高于对照组(P＜0.05)。

2.4  治疗组(31例)服茶色素治疗60天与治疗30天比较治疗60天后血清总胆固醇、甘油三酯、纤维蛋白原、血液粘度及红细胞压积均较治疗30天显著降低(P＜0.01)，而微循环管径较治疗30天增粗，流速增快(P＜0.01)(表4)表4茶色素治疗组(31例)治疗后60天与治疗后30天各项指标的变化( X±s)

               治疗后30天       治疗后60天总胆固醇(mol/L)    5.39±0.90       5.06±0.87*甘油三酯(mol/L)    1.23±0.31       1.09±0.20*纤维蛋白原         301.61±67.63    312.26±58.55*全血比粘度         4.58±0.34       4.15±0.47*血浆比粘度         1.50±0.22       1.31±0.26*全血高切粘度       5.81±1.25       5.32±1.14*全血低切粘度       7.74±1.22       6.95±0.86*红细胞压积(％)     43.50±3.35      40.96±3.45*输入支管径(μm)    8.41±0.70       9.41±0.75*输出支管径(μm)    9.24±0.99       10.07±1.30*管袢顶内径(μm)    8.38±2.09       9.31±2.15*流速(μm/s)        842.24±45.24    938.71±67.96*

注：*与治疗30天比较P＞0.01

2.5  副作用  治疗组服茶色素30天及60天均未见任何不良反应

3  讨论

3.1  临床疗效  茶色素是从绿茶中提取的一种以儿茶素(catechin)为主的多元酚类物质经过化学结构的转变而成的水溶性色素，主要包括茶红素、茶黄素和茶褐素。研究表明，茶色素具有抗脂质过氧化，清除自由基作用，并能促进纤维蛋白溶解，防治血栓形成。本组结果表明，茶色素与维脑路通联合治疗脑梗塞的总有效率为92.7％，显效率为76.4％，显著高于单用维脑路通的对照组(总有效率为66.7％，显效率为53.3％)。说明茶色素对急性脑梗塞患者有明显疗效。

3.2  茶色素的降血脂作用  实验研究表明，茶色素能显著降低高脂动物的甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)含量，同时又能升高血清高密度脂蛋白(HDL)含量，并显著抑制主动脉脂质斑块的形成。临床研究表明，茶色素能降低血清总胆固醇(TC)和TG，提高HDL。本组资料表明，茶色素治疗ACI30天后TC及TG均显著下降，且下降的程度显著高于未服茶色素的对照组。治疗60天与治疗30天比较，TC及TG水平再次显著降低。说明，茶色素具有降低血脂作用，且随着服药时间的延长，其作用更加明显。

3.3  茶色素对血液流变学及微循环的影响研究表明，血粘度和血浆纤维蛋白原增高微循环障碍与缺血性脑血管病的发生发展密切相关。茶色素能有效地消除血流变-微循环障碍。本结果显示，用茶色素治疗急性脑梗塞30天后，血浆纤维蛋白原、血浆比粘度、全血高切粘度及全血低切粘度均较对照组明显较低，微循环的输入、输出枝内径显著增粗，血流速度明显增快。治疗60天与治疗30天比较，上述各项指标仍有明显改善。提示茶色素能显著降低血浆纤维蛋白原，降低血粘度及改善微循环。

鉴于茶色素能显著改善脑梗塞病人的临床症状，降低血脂，降低血浆纤维蛋白原和血粘度，改善微循环，以及抗脂质过氧化作用，可用于预防和治疗急性脑梗塞。适当延长给药时间，效果更佳，且无副作用，值得临床上推广应用。

实验例3  茶色素治疗脑梗塞100例疗效观察

1  临床资料

对象：将同期的收治的脑梗塞患者200例，随机分为两组，治疗组100例，男74例，女26例，平均年龄63.8岁；对照组100例，男71例，女29例，平均年龄61.4岁；发病时间在18小时至31天内。全部病例均按全国统一诊断标准经颅CT确断。

方法：两组均以精制蛇毒抗栓酶，能量合剂常规治疗，伴有颅高压症状者同时并用降颅压药物。治疗组加用中外合资江西绿色制药有限公司生产的茶色素胶囊，批号：赣卫药准(1994)193-1号，每粒125mg。用法：250mg，每日3次口服，30天为一疗程。治疗前后详细记录患者症状体征，并进行神经缺损功能评分，同时检查血脂、血液流变学、彩色甲襞微循环等指标。

2  疗效判定标准

基本治愈：症状体征消失或肌力恢复IV级以上；显著好转；瘫痪肢肌力提高II级以上或语言吞咽功能有显著好转；好转：瘫痪肢肌力提高I级以上或语言吞咽障碍等有好转；无效：症状体征无改善。显效：(基本治愈+显著好转)。

3结果(表1、2、3、4)

表1治疗组与对照组疗效对比

   基本治愈    显著好转    好转    无效      显著率

    n  (例)     (例)       (例)    (例)    (例)  (％)治疗组 100  21       65         9       5       86    86对照组 100  11       43         28      18      54    54注：两组比较有效显著差异P＜0.05

表2治疗组治疗前后的血脂变化( X±s)

    n    T-CHO(mmol/L)  TG(mmol/L)  HDL-C(mmol/L)  LDL-C(mmol/L)治疗组 100    6.42±0.23    2.96±0.28  1.26±0.12      3.54±1.20对照组 100    5.40±0.18    1.80±0.36  1.56±0.10      2.80±1.08注：治疗前后比较均有显著性差异，P＜0.05

      表3治疗组治疗前后血流变学变化( X±s)性  例    红细胞         全血粘度  血浆粘度   纤维蛋  全血还  红细胞    血

         压积           (mpa-s)   (mpa-s)    白原    原粘度  电泳别  数    (％)                                (mg)   (计算机) (秒)      沉

                     低  切  高  切男  74    52.36    12.4    7.82    1.67       386.5    9.3     17.2     14.6治           ±3.25   ±0.72  ±0.65  ±0.52     ±50.9  ±0.49   ±0.61   ±0.7疗前 女  26   48.25     11.0    6.94    1.62       346      7.1     18.89    20

        ±0.30    ±0.65  ±0.54  ±0.09     ±39.4   ±0.26  ±2.22   ±10.2男  74   46.4      9.98    6.93    1.60       337      9.0     17.0     12.3治          ±3.20    ±0.69  ±0.32  ±0.42     ±49.2   ±0.39  ±0.59   ±0.9疗后 女  26   4.10      9.8     6.21    1.55       300     6.9      17.2     18

        ±3.01    ±0.45  ±0.27  ±0.1      ±50.1  ±0.21   ±0.42   ±9.8

治疗前后对比，红细胞压积，全血粘度低切、高切，纤维蛋白原均有显著差异，P＜0.05，其他4项指标均有不同程度的下降。

表4治疗组治疗前后甲襞微循环检查结果

    例数  模糊  畸形  充盈不足  流速慢  红细胞聚集  血色暗紫治疗前  100    90    98     86       100       98          96治疗后  100    42    43     32       41        39          48注：治疗前后对比均有显著差异，P＜0.01。

4  讨论

脑梗塞的疗法很多。本组治疗组100例，对照组100例，两组疗效对比治疗组显效率明显高于对照组，经统计学处理，P＜0.05，有显著差异。从治疗组的血脂变化看，治疗后甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白比治疗前明显下降，高密度脂蛋白显著升高，经统计学处理，P＜0.05，均有显著性差异。治疗组的红细胞压积，全血粘度低切，高切，纤维蛋白原治疗后比治疗前明显下降，经统计学处理P＜0.05，均有显著差异；血浆粘度、全血还原粘度、红细胞电泳、血沉治疗前后虽无显着性差异，但均有不同程度的下降。从甲襞微循环的6项检查结果看，治疗后比治疗前显著下降，经统计学处理P＜0.01，均有显著性意义。证实茶色素治疗脑梗塞有较好的疗效。

茶色素是由茶叶中儿茶素为主的酚类物质，经过化学结构变化而成的一种水溶性色素，是多元酚及其衍生物混合物。其治疗机理可能是，脑梗塞患者经茶色素治疗后改善了血流变学性质，降低了血液粘度和红细胞，血小板的凝集性，提高红细胞膜顺应性和血中游离肝素浓度，疏通微循环，改善梗塞区及周围半暗区血液供应，促进神经功能恢复。增加脂肪和纤维蛋白的溶解度，影响和调节血脂代谢，降低甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇，同时升高高密度脂蛋白胆固醇，改善血管壁状态，对防治脑梗塞均有作用。增强机体免疫功能，显著升高血清超氧化岐化酶活力，降低血清脂质过氧化物含量，清除过多的自由基，减轻部分损伤较轻的神经细胞的损伤过程，将有利恢复其功能，从而促进临床症状与体征的好转。通过初步临床观察，此药物使用安全，无毒副作用，是一种治疗脑梗塞的有效药物。

Claims (2)

1、茶色素在制备治疗脑梗塞的药物中的应用。

2、茶色素在制备治疗脑梗塞的保健品中的应用。