CN105687197B - 表皮生长因子受体抑制剂在制备治疗乙型脑炎药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂在制备治疗乙型脑炎药物中的应用。本发明发现EGFR在乙型脑炎病毒(JEV)的感染中发挥重要的作用，EGFR抑制剂具有抑制JEV感染的特性，进一步发现EGFR抑制剂是通过抑制EGFR磷酸化从而影响JEV的感染。本发明提供了EGFR抑制剂在制备治疗乙型脑炎药物中的应用，为乙型脑炎病毒的预防和治疗提供了新的药物，具有较好的市场价值和临床应用前景。

Description

表皮生长因子受体抑制剂在制备治疗乙型脑炎药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种表皮生长因子受体抑制剂在制备治疗乙型脑炎药物中的应用。
背景技术
乙型脑炎(Japanese encephalitis,JE)又称日本脑炎，简称乙脑。在中国在内的东亚、东南亚、南亚和西太平洋部分地区广泛流行。乙型脑炎病毒(Japanese encephalitisvirus,JEV)，又称日本脑炎病毒，是乙型脑炎的病原体，以感染儿童为主，常引起中枢神经系统感染，严重可导致死亡。乙型脑炎病毒属于黄病毒科黄病毒属，黄病毒科病毒是一种正链RNA病毒，约有11000个核酸，病毒颗粒包括3个结构蛋白，即衣壳蛋白(C)、前膜蛋白(prM)和糖基化包膜蛋白(E)，以及7个非结构蛋白(Yun S-I,Lee Y-M.Japanese encephalitis:the virus and vaccines.Hum Vaccin Immunother.2014；10:263-279)。目前，虽有一些针对JEV复制周期抗病毒药物、疫苗开发、RNA等方面的报道，但迄今为止，还没有特异的药物或有效的方法来治疗乙型脑炎。为了找到乙型脑炎病毒感染的有效治疗方法，目前，国内外学者在药物研发方面已经取得了一些研究成果。一是利用现有的抗病毒药物治疗乙型脑炎；二是依据JEV的分子生物学特点设计并合成现有抗病毒药物的衍生物；三是筛选新的抗JEV的药物。但是现今取得的抗JEV效果评估主要停留在动物模型、细胞和分子水平阶段，能否被应用于临床治疗，还有待深入的研究。目前抗JEV的药物主要包括以下几种：核酸靶向治疗剂、核酸类似物、细胞因子类和黄酮类化合物等。
表皮生长因子受体(EGFR)的分子量为170kda，由细胞外受体、跨膜的疏水基团和细胞内的酪氨酸激酶3个部分组成。细胞外受体与配体结合后，通过跨膜的疏水基团诱导细胞内酪氨酸激酶构像改变，构像改变后的酪氨酸激酶通过自身磷酸化的方式得以激活，被激活的EGFR参与调控下游信号传导途径。这一过程的正常进行对于细胞的生长分化有极其重要的意义(Yarden Y.:The EGFR family and its ligands in humancancer.signalling mechanisms and therapeutic opportunities.Eur J Cancer,2001,37Suppl 4:S3-S8.)。
厄洛替尼(Erlotinib)，是喹唑啉胺类EGFR酪氨酸激酶抑制剂。EGFR在肿瘤细胞中常呈过度表达，激活的EGFR参与调控下游信号转导途径，与肿瘤细胞的恶性行为密切相关。研究表明，非小细胞肺癌(NSCLC)中EGFR表达率约为40％～85％。故厄洛替尼已经成为非小细胞肺癌(NSCLC)的重要二线治疗药物之一(Fuster LM，Sandier AB.Select clinicaltrials of erlotinib(OSI-774)in non-small-cell lung cancer with emphasis onphaseⅢoutcomes.Clin Lung Cancer.2004,6 Suppl 1:S24-S29.)。
目前尚未有文献报道EGFR抑制剂在治疗乙型脑炎中的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供EGFR抑制剂的新的医药用途。为了发现治疗乙型脑炎的特异的药物或有效的方法，本发明经过实验研究发现表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂具有抑制乙型脑炎病毒的作用。
本发明的第一方面，提供EGFR抑制剂在制备治疗或预防乙型脑炎药物中的应用。
所述的EGFR抑制剂为影响EGFR磷酸化作用的药物。
所述的EGFR抑制剂是抑制或降低EGFR基因转录(翻译)的物质，例如通过siRNA或shRNA等方法降低EGFR基因转录，或能抑制EGFR正常生物学功能的物质。优选的，所述的EGFR抑制剂是在EGFR磷酸化作用中抑制或降低EGFR基因转录的物质，或能抑制EGFR正常生物学功能的物质。
所述的EGFR抑制剂是抑制或降低EGFR激酶基因转录的物质，或能抑制EGFR激酶正常生物学功能的物质。优选的，所述的EGFR抑制剂是在EGFR磷酸化作用中抑制或降低EGFR激酶基因转录的物质，或能抑制EGFR激酶正常生物学功能的物质。
优选的，所述的EGFR抑制剂为厄洛替尼(Erlotinib)、其衍生物或喹唑啉胺类EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
所述的治疗或预防乙型脑炎药物为经胃肠道给药剂型或注射剂。所述的治疗或预防乙型脑炎药物的给药方式包括静脉注射、口服和局部给药等。
本发明的第二方面，提供表皮生长因子受体(EGFR)在筛选治疗或预防乙型脑炎药物中的应用，所述的治疗或预防乙型脑炎药物是影响EGFR磷酸化作用的药物，优选为EGFR抑制剂。
本发明的第三方面，提供一种治疗或预防乙型脑炎的药物，所述的治疗或预防乙型脑炎的药物是影响EGFR磷酸化作用的药物。
所述的治疗或预防乙型脑炎的药物的活性成分为抑制或降低EGFR基因转录(翻译)的物质，或能抑制EGFR正常生物学功能的物质。
优选的，所述的治疗或预防乙型脑炎的药物的活性成分为EGFR抑制剂。
本发明发现EGFR抑制剂同时具有抑制乙型脑炎病毒的特性，进一步发现EGFR抑制剂是通过抑制EGFR磷酸化作用从而影响乙型脑炎病毒的感染起到抗该病毒的作用。本发明提供了EGFR抑制剂在制备治疗乙型脑炎药物中的应用，为乙型脑炎病毒的预防和治疗提供了新的药物，具有较好的市场价值和临床应用前景。
附图说明
图1为Western Blot检测JEV感染引发EGFR蛋白磷酸化作用图；
图2为下调EGFR后对病毒感染的影响，其中A为Western Blot检测干扰EGFR后蛋白的表达图，B为干扰EGFR后JEV病毒量图；C为干扰EGFR后对病毒感染性影响的免疫荧光检测图；
图3为EGFR抑制剂厄洛替尼对病毒感染的抑制作用图，其中A为使用不同浓度的厄洛替尼作用于靶细胞后抑制JEV感染及细胞毒性检测的示意图，图中主纵坐标轴表示JEV病毒量，次纵坐标轴表示对细胞毒性的影响，B为不同浓度的厄洛替尼作用于靶细胞后对病毒感染性影响的免疫荧光检测图；
图4为使用EGFR抑制剂厄洛替尼作用于靶细胞后检测对EGFR磷酸化的抑制作用图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1
一、实验材料
厄洛替尼(Erlotinib)为表皮生长因子受体抑制剂。
人神经母细胞瘤系SK-N-SH，购自ATCC，保藏号：ATCC HTB-11。
二、实验方法
1siRNA干扰
1.1 RNA转染
转染步骤参照Lipofectamine 2000说明书
1)提前12-16小时将SK-N-SH细胞(购自ATCC，保藏号：ATCC HTB-11)铺在24孔细胞培养板上培养，使得转染时细胞密度为80％-90％。
2)取2μL Lipofectamine 2000加入50μL opti-MEM中并轻柔混匀，室温孵育5分钟；另取5μL浓度为5μM的干扰RNA和50μL opti-MEM混合。孵育结束后，将稀释的Lipofectamine 2000转染试剂加入稀释的RNA中，并轻柔吹吸混匀。室温孵育20min后，加入SK-N-SH细胞中，补加400μL opti-MEM，使得RNA终浓度为50nM。
3)转染后6-8小时更换含有双抗的新鲜培养基。
2实时荧光定量PCR(RT-PCR)检测JEV病毒量
1)TRIzol提取对照组与处理组细胞的总RNA，具体步骤如下：
靶细胞处理后去培养上清，在细胞中加入1ml TRIzol，充分混合室温裂解细胞3-5分钟。加入1/5体积的氯仿，手动剧烈混合15秒。于4℃、12,000转离心15分钟。取上层水相并转移到新的EP管中，加入等体积异丙醇，充分混合，室温沉淀10分钟。于4℃、12,000转离心10分钟。弃上清，加入1ml预冷的75％乙醇。于4℃、12,000离心5分钟。充分弃上清，室温晾干RNA沉淀，加入DEPC处理水溶解沉淀，得到总RNA。
2)利用takara反转录试剂盒获取对照组与干扰组细胞的cDNA，具体步骤如下：
在PCR管中加入如下反应体系，
轻柔混合混匀，置于37℃反应15分钟，然后置于85℃加热5秒钟灭活逆转录酶。
3)荧光定量RT-PCR检测
利用takara的SYBR Premix Ex Taq试剂盒进行反应，反应体系如下，
利用Rotor Gene 3000A仪器进行两步法扩增，95℃预变性2min，进行40个PCR循环，95℃5秒，60℃30秒。
3JEV病毒感染SK-N-SH细胞
3.1SK-N-SH细胞的JEV病毒感染实验
SK-N-SH细胞转染RNA后48小时，进行JEV病毒感染实验。将培养上清吸出，用预温PBS润洗2次，以MOI＝0.5的病毒量接种JEV，37℃孵育2h后弃去病毒液，并用预温PBS润洗3次，加入新鲜培养基继续培养。
3.2免疫荧光染色检测JEV抗原表达
SK-N-SH细胞感染病毒后继续培养48h，采用免疫荧光法检测病毒抗原的表达，具体步骤如下：
1)细胞固定：将96孔板中的培养液移去，加入PBS清洗细胞2次，每孔加入100μl预冷甲醇，于-20℃条件下固定20min，用预冷的PBS清洗细胞3次。
2)透膜：固定后的细胞每孔加入100μl 0.1％TritonX-100，室温孵育15min，用预冷PBS洗涤3次。
3)封闭：每孔加入100μl 3％BSA，于室温下孵育1h。
4)一抗孵育：每孔加入JEV特异性鼠源单抗10F0(1:2000稀释)100μl，室温孵育1h，用预冷的PBS洗涤3次。
5)二抗孵育：每孔加入AF 488荧光标记抗鼠IgG(1:1000稀释)100μl，室温避光孵育1h，用预冷的PBS避光洗涤2次。
6)标记细胞核：每孔加入细胞核荧光染料DAPI(1:5000，PBS稀释)，室温避光孵育15min，用预冷的PBS避光洗涤3次。
7)荧光显微镜下检测并计算绿色AF 488阳性细胞克隆数。
4蛋白免疫印迹
1)用蛋白裂解液分别提取不同处理组SK-N-SH细胞的总蛋白。
2)蛋白质定量后分别将30ug蛋白加到12.5％浓度的聚丙烯酰胺凝胶中电泳，并截取相应条带用电转仪转到PVDF膜上。
3)蛋白的非特异性位点用5％的脱脂牛奶封闭，然后用EGFR抗体或磷酸化EGFR特异性抗体封闭，4℃过夜，用TBST缓冲液洗三遍，洗去一抗。
4)然后用HRP标记的二抗室温孵育2小时，继而用TBST缓冲液洗三遍。
5)最后，利用显色液显色并拍照分析。
5化学药物(厄洛替尼)作用
1)分组：实验分为一般感染组和化学药物干扰组，每一组每个药物浓度均设置3个复孔，实验独立重复三次。
2)提前12-16小时将SK-N-SH细胞铺在24孔细胞培养板上培养，使得处理时细胞密度为80％-90％。吸出培养上清，用37℃预温的PBS润洗2次，每孔分别加入不同浓度梯度的药物500μl，于37℃孵育1h，一般感染组加入等量全培液。
弃去化学药物溶液，每孔加入等量的JEV(MOI＝0.5)，37℃孵育2h后弃去病毒液，PBS润洗3次，加入蛋白酶K溶液(1mg/ml)去除结合于靶细胞表面的病毒颗粒。JEV感染靶细胞后续培养和检测方法同步骤3.2。
6细胞毒性实验
采用CCK-8方法检测使用厄洛替尼后对细胞增殖的影响，具体步骤如下：
收集对数生长期细胞，以每孔3000个的密度接种于96孔板。待细胞过夜贴壁后，添加厄洛替尼，培养48小时后检测细胞增殖情况。弃去原有培养基，每孔加入含10μL CCK-8的新鲜培养基110μL，培养3h后用多功能酶标仪在450nm波长检测各孔吸光度值。实验独立重复3次，计算平均值。
三、实验结果：
通过实验发现，JEV感染SK-N-SH细胞促进了EGFR的磷酸化作用(图1)，表明EGFR参与了JEV对SK-N-SH细胞的感染过程。为明确EGFR对JEV感染的影响，在转染EGFR分子siRNA后，通过免疫印迹法检测EGFR蛋白分子的表达，并在感染JEV后通过RT-PCR检测病毒量。结果显示，转染EGFR分子siRNA后，能够明显抑制EGFR蛋白分子的表达(图2A)，与对照组相比，EGFR蛋白表达下调后，SK-N-SH细胞中的病毒量显著下降(图2B)。免疫荧光法检测病毒抗原表明EGFR下调后，明显降低了JEV对SK-N-SH细胞的感染(图2C)。这些结果表明，与对照细胞相比，EGFR下调后JEV对SK-N-SH细胞的感染能力明显下降，病毒量减少。
进一步，采用不同浓度梯度的EGFR抑制剂厄洛替尼作用后，检测对病毒感染的影响。结果发现随着药物浓度的提高，JEV的病毒量逐渐降低，而不同浓度药物对细胞活性并没有明显的影响(图3A)，免疫荧光法检测病毒抗原得到相一致的结果(图3B)，这些结果表明EGFR抑制剂厄洛替尼能够抑制JEV感染且抗病毒能力与药物浓度成正相关性。采用厄洛替尼作用后，能明显减低病毒引发的EGFR磷酸化作用(图4)，提示厄洛替尼通过抑制EGFR磷酸化从而抑制了JEV的感染。因此，EGFR抑制剂可作为抑制JEV对SK-N-SH细胞感染的新的药物靶点。
通过以上实验结果证明：本发明发现EGFR抑制剂可明显抑制JEV在SK-N-SH细胞中的感染，进一步发现EGFR抑制剂是通过抑制EGFR磷酸化作用从而影响JEV的感染，起到抗病毒的作用。本发明为乙型脑炎病毒的预防和治疗提供了新的药物，具有较好的市场价值和临床应用前景。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (2)

1.EGFR抑制剂在制备治疗或预防乙型脑炎药物中的应用，所述的EGFR抑制剂为厄洛替尼。
2.根据权利要求1所述的EGFR抑制剂在制备治疗或预防乙型脑炎药物中的应用，其特征在于，所述的治疗或预防乙型脑炎药物为经胃肠道给药剂型或注射剂。
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