CN105682620A

CN105682620A - 交联控制

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Publication number: CN105682620A
Application number: CN201380080609.8A
Authority: CN
Inventors: C·多尼茨基; A·韦尔赫费尔
Original assignee: Wavelight GmbH
Current assignee: Alcon Inc
Priority date: 2013-10-30
Filing date: 2013-10-30
Publication date: 2016-06-15
Anticipated expiration: 2033-10-30
Also published as: CA2924775A1; KR20160078463A; CA2924775C; AU2013404375B2; EP3062750B1; US10828506B2; WO2015062648A1; KR101862364B1; AU2013404375A1; ES2871378T3; EP3062750A1; US20160236006A1; CN105682620B

Abstract

本发明提供了一种交联控制系统、所述交联控制系统的用途、包括所述交联控制系统的一种激光系统、一种交联控制方法和一种激光治疗的方法。所述交联控制系统包括光敏剂提供单元、光源和控制计算机，所述光源被配置来提供波长适于激活引入或施加到组织中或组织上的所述光敏剂以进行交联的光。

Description

交联控制

技术领域

本公开总体上涉及组织的交联。更具体地，本公开的实施方案涉及一种交联控制系统、所述交联控制系统的用途、一种包括所述交联控制系统的激光系统、一种交联控制方法和一种激光治疗的方法。

背景技术

在眼科学上，人们对使用光敏剂和电磁辐射来改变组织例如角膜的生物力学和生物化学特性以用于治疗目的的技术的了解已超过10年。

人眼球周围是角巩膜。由于眼内压，含胶原的角巩膜具有近似球体的形状。在眼球后区，角巩膜由白色巩膜组成。对可见光透明的角膜位于前区。

角巩膜变形可引起屈光不正。例如，轴性近视，一种类型的近视，可由眼球的角膜和/或巩膜纵向扩大而引起。椭球形角膜表面可引起一种形式的散光或其他高阶像差，称为“不规则角膜曲率”。在某些情况下(例如，在组织不稳定或角膜过薄的情况下)，在为矫正屈光不正，例如使用受激准分子或飞秒激光器的眼激光治疗中，在治疗之前必须稳定眼组织，以保证安全治疗。

角膜形状上的渐进性且不规则变化可引起角膜的另一缺陷。这通常称为扩张。这些扩张变化通常以角膜变薄及角膜的前部和/或后部曲率增大为标志，并且往往导致高度近视和散光。最常见的扩张形式是圆锥形角膜。圆锥形角膜，角膜病理性软化，导致角膜渐进性变薄和锥形变形。当隆起增大时，角膜通常在中心下方变得更薄。角膜可破裂并且结疤，这样可永久性地降低视敏度。在这些情况下，角膜基质在结构上被削弱并且在生物力学上不稳定。

在角膜手术期间由于角膜组织的光致破裂或光挥发以及通过金属或金刚钻刀的机械切割，可能存在角膜完整性失稳。

角膜交联(crosslinking)(常常也称为角膜交叉联结(cross-linking)、角膜胶原交联或角膜胶原交叉联结)是使用紫外(UV)光或蓝色光谱中的光和光敏剂来增强角膜中的化学键并从而增加角膜硬度的技术。硬化效果由UV辐射光敏剂而产生。通过UV辐射，激活光敏剂以引起角膜交联。角膜交联涉及胶原纤维的交叉联结。

简言之，可将角膜交联视为将光敏剂放到角膜上或中，接着暴露于UV光，以便硬化角膜的过程。交联通常不限于在眼组织上或中的应用。而是可设想对各种组织的应用，本文总体上将其称为交联。

例如，角膜交联已经广泛地用于稳定圆锥形角膜以防止这种疾病的进一步进展。

在已知技术中，因为上皮通过起到核黄素分子向角膜中扩散的屏障的作用而阻碍核黄素渗透角膜，所以至少部分去除角膜上皮以将核黄素(作为光敏剂的一个实例)引入角膜中。最近，已经提出借助于激光装置在角膜中产生通道，以将核黄素引入产生的通道中并且借助于合适的附加UV光源照射引入的核黄素。在孔内UV照射核黄素期间单线态氧自由基的生成基于共价和三价交联的形成在胶原原纤维之间引入胶原交联。UV照射需要将附加UV光源移向患者或将患者移向附加UV光源。

在此类已知的技术中，人工进行治疗步骤，以致，例如，对于患者和治疗医生而言存在一定的等待时间。等待时间由对患者的人工诊断、引起的光敏剂延时人工引入或施加及其加强，还有用UV光的延时屈光治疗而产生。

发明内容

需要提供一种用于交联例如角膜交联的改进技术。

根据第一方面，提供了一种交联控制系统。所述交联控制系统包括：光敏剂提供单元、光源和控制计算机。光敏剂提供单元被配置来提供光敏剂以将所述光敏剂引入或施加到组织中或组织上。光源被配置来提供波长适于激活引入或施加到所述组织中或所述组织上的光敏剂以进行交联的光。控制计算机被编程来确定用于控制所述光敏剂的激活和所述光敏剂的引入或施加中的至少一者的一个或多个控制参数。

控制程序可在控制计算机中提供并且可于其上执行。控制程序可含有当由控制计算机执行时，执行如本文所述的控制操作的指令。这样，控制计算机可被编程为通过考虑确定的一个或多个控制参数来控制光敏剂的激活和光敏剂的引入或施加中的至少一者。

组织可以是或包括眼组织，例如角膜组织。在这种情况下，可将交联视为角膜交联。然而，组织不限于眼组织但是可以是或包括各种组织。

对于角膜交联而言，光敏剂可包含稳定角膜组织的任何合适成分，例如核黄素(维生素B2)、赖氨酰氧化酶、转谷氨酰胺酶、糖醛、乙基碳二亚胺、戊二醛、甲醛或这些的混合物，例如Karnovsky溶液。前述光敏剂中的至少一些也可用于除眼组织如角膜组织外的其他组织。

已经发现在190nm至500nm波长范围内，例如270nm、366nm或445nm的光适于激活目前常用的用于角膜交联的光敏剂。例如，当前技术使用核黄素作为光敏剂和紫外(UV)光源作为光源。例如，光源可被配置来提供在360nm至370nm波长范围内用于角膜交联，即减少新的角膜内蛋白质连接的光。在360nm至370nm波长范围内最大限度地吸收核黄素浸透的人角膜。然而，将来可设想其他光敏剂，其可通过用在不同于前述示例性范围的波长范围内的光照射(也可称为照亮)而激活。通过角膜交联，角膜的应力提高1.5倍。

用于控制光敏剂的激活的所述一个或多个控制参数包括以下至少一者：指定用光照射光敏剂的持续时间的信息、指定用于照射光敏剂的光的强度的信息、指定用于照射光敏剂的光的波长的信息、指定光在组织中或组织上的空间分布的信息和指定光在组织中或组织上的时间分布的信息。

指定用光照射光敏剂的持续时间的信息可以是或包括指定将要连续或反复照射光敏剂多久的信息。例如，照射的持续时间可以是或包括一个或多个时间段。指定光在组织中或组织上的空间分布的信息可以是或包括指定将要用光照射的一个或多个位置的信息。指定用于照射光敏剂的光的强度的信息可以是或包括关于光在组织上或中各自的一个或多个位置的一种或多种强度分布的信息。强度分布可用待照射的各个位置处光的平均功率指定。例如，如果为光的空间分布指定多个位置，则指定强度的信息可指定在多个位置的至少一个子集处要达到的不同强度。指定用于照射光敏剂的光的强度的信息可包括关于待待施加到组织的最大剂量的信息。例如，在组织为眼角膜的情况下，可向角膜施加5J/cm²的最大剂量(能量)。指定光在组织中或组织上的时间分布的信息可以是或包括关于光敏剂受光后续照射的间隔的信息。所需时间分布可通过依次用光照亮部分组织而实现。

仅仅是为了给出一些控制参数的一些示例值以进行说明而非限制，用于照射的光的平均功率(作为光强度的一个实例)可在3至100mW/cm²或更高的范围内，例如在3-10；10-30；30-50；50-80；80-100mW/cm²的范围内。光的波长可以在360nm至370nm的波长范围内。照射的持续时间可为30分钟，每2分钟再次施加或引入光敏剂。在为核黄素的情况下，由于在波长为360nm至370nm的光辐照度下核黄素转化为光黄素和光色素，所以再次施加或引入是必要的。

可选地或另外，用于控制光敏剂的引入或施加的所述一个或多个控制参数包括以下至少一者：指定待引入或施加到组织中或组织上的光敏剂的量的信息、指定在组织中或组织上引入或施加光敏剂的一个或多个位置的信息和指定引入或施加光敏剂的一个或多个时间点或时间段的信息。

指定待引入或施加到组织中或组织上的光敏剂的量的信息可以是或包括指定在一个或多个时间段期间待施加的一个或多个剂量的信息。所述一个或多个时间段也可由所述一个或多个控制参数指定。指定在组织中或组织上引入或施加光敏剂的一个或多个位置的信息可指定在组织中或组织上可以施加或引入相同或不同量的光敏剂的一个或多个位置。

在角膜交联的情况下，可按许多不同的方式将光敏剂引入或施加到角膜组织中或组织上。

例如，因为上皮可起到光敏剂分子的屏障的作用，所以可首先进行上皮磨损。

再如，如内容通过引用并入本文的申请人的US13/473,004中所述，可在角膜中产生至少一个切口以将光敏剂引入或施加到角膜中或角膜上。为了完整起见，简要综述了产生至少一个此类切口的一些方面。所述至少一个切口可以是或可包括至少一个伤口和/或至少一个通道切口。可产生所述至少一个通道切口以将光敏剂引入角膜中。例如，所述至少一个通道切口可形成用于引入光敏剂的一个或多个通道。可产生所述至少一个伤口以将光敏剂施加到角膜上。可借助于被配置来提供激光辐射的激光源产生所述至少一个切口。激光源的实例包括阿秒激光器、飞秒激光器、纳秒激光器或皮秒激光器。此类激光源，例如飞秒激光器，通过以激光的能量使组织光致破裂而切开眼组织，这样引起激光诱导的光学穿透(LIOB)，产生空化气泡。在LASIK过程中，激光系统切开基质中的皮瓣或覆盖层。提升或去除皮瓣/覆盖层以使用(例如)受激准分子激光器切除露出的基质以便重塑角膜。脉冲长度在皮秒、纳秒、飞秒和阿秒级范围的脉冲激光适于产生所述至少一个切口，例如所述至少一个伤口和/或所述至少一个通道切口。激光源可提供在300-1900纳米(nm)的波长范围内，例如，波长在300-650、650-1050、1050-1250或1100-1900nm范围内的激光辐射。

激光辐射的焦点可沿直线或曲线移动以在组织中产生LIOB以便产生所述至少一个切口，例如所述至少一个伤口和/或通道切口。可产生所述至少一个切口使得，一方面，单独相邻LIOB相互间的间隔(或气泡之间的“间距”)可尽可能少地损害组织的结构和稳定性。另一方面，如果产生至少一个通道切口，则形成所述至少一个通道切口的LIOB之间的间隔可如此小，以致呈溶液形式引入所述至少一个通道切口的光敏剂通过所述至少一个通道切口以所需方式，即从LIOB到LIOB透入组织。在相邻LIOB之间的区域中，光敏剂因此通过扩散渗透。由此可见在某些实施方案的意义上不一定将术语“通道”或“通道切口”认为是完全无组织的连续空腔，尽管另一方面在某些实施方案中也可以设想完全连续的通道或通道切口。如本文中所用的术语“通道”或“通道切口”在某些实施方案中并不意为如同在LASIK中用于产生皮瓣/覆盖层的切口区。另一方面术语“伤口”可理解为皮瓣/覆盖层，然后其可通过交联，例如角膜交联而硬化。

总的来说，所述至少一个切口，例如包括至少一个伤口和/或至少一个通道切口，可通过借助于由激光源提供的激光辐射解剖角膜而产生。然后，可将光敏剂引入所述至少一个通道切口中和/或施加到所述至少一个伤口上。然后可通过用光照射光敏剂激活引入和/或施加的光敏剂。

在根据第一方面的交联控制系统的第一实施方案中，控制计算机可被编程为根据确定的一个或多个控制参数来控制光敏剂提供单元提供所述光敏剂以引入或施加光敏剂。例如，控制计算机可被配置来根据指定待引入或施加到组织中或组织上的光敏剂的量的信息、指定在组织中或组织上引入或施加光敏剂的一个或多个位置的信息和指定引入或施加光敏剂的一个或多个时间点或时间段的信息中的至少一者来指示光敏剂提供单元提供光敏剂。

为了递送光敏剂，光敏剂提供单元还可包括被配置来根据确定的一个或多个控制参数将光敏剂引导至组织中或组织上的引导装置。

在根据第一方面的交联控制系统的第二实施方案中，第二实施方案可与交联控制系统的第一实施方案组合或可独立执行，控制计算机可被编程为根据确定的一个或多个控制参数来控制光源激活光敏剂。例如，控制计算机可被配置来根据指定用光照射光敏剂的持续时间的信息、指定用于照射光敏剂的光的强度的信息、指定用于照射光敏剂的光的波长的信息、指定光在组织中或组织上的空间分布的信息和指定光在组织中或组织上的时间分布的信息中的至少一者来指示光源提供光。

如上所述，光源可包括或可被配置来UV光源。可选地或另外，光源可包括或可被配置为一根或多根UV发光二极管(LED)、一根或多根玻璃纤维和一个或多个光波导中的至少一者。可以设想多个UVLED、玻璃纤维或光波导可作为光源提供。所述多个UVLED、玻璃纤维或光波导中的每一个均可被配置来根据控制计算机的指令交替输送光或不输送。在这种情况下，控制计算机可选择所述多个UVLED、玻璃纤维或光波导中的一个或多个来提供光。通过选择UVLED、玻璃纤维或光波导中的一个或多个，组织的一个或多个部分区域可受光照射。这样，可以选择性地控制交联。通过交替改变选择，可以改变组织上入射光的强度。

在根据第一方面的交联控制系统的第三实施方案中，第三实施方案可与交联控制系统的第一和第二实施方案中的任一个组合或可独立执行，控制系统还可包括调光设备。控制计算机可被编程为根据确定的一个或多个控制参数来控制调光设备调节由光源提供的光。例如，控制计算机可被配置来根据指定用光照射光敏剂的持续时间的信息、指定用于照射光敏剂的光的强度的信息、指定用于照射光敏剂的光的波长的信息、指定光在组织中或组织上的空间分布的信息和指定光在组织中或组织上的时间分布的信息中的至少一者来指示调光设备调节或改变由光源提供的光。

例如，控制计算机可指示调光单元仅用光照射组织的一个或多个部分区域。调光设备可包括或可被配置来可通过控制计算机适当控制的光阑、光束限定器和数字微镜器件(DMD)中的至少一者。在光学上，光阑可视为在其中心具有开口(孔径)的不透明薄结构。光阑的作用是阻止光通过，除了光穿过光圈外。因此也将其称为光圈(或孔径光圈)。通过借助于光阑选择性地阻止光，例如，可调节光的强度。类似地，例如，可使用光束限定器调节光强度。DMD可视为光学半导体。DMD芯片可在其表面具有呈矩形阵列布置的数百个或数千个微镜。镜可单独旋转到开启或关闭状态。呈开启状态时，来自于光源的光反射到透镜中以便照射到组织上。呈关闭状态时，光指向无需照射组织的其他地方，例如指向光束收集器中。这样，可实现光的所需空间分布。

控制计算机可被配置来反复确定所述一个或多个控制参数中的至少一个。例如，可在激光治疗之前和/或激光治疗期间和/或激光治疗之后确定所述一个或多个控制参数中的至少一个。还可设想在激光治疗期间反复，例如不断地确定所述一个或多个控制参数中的至少一个。

交联控制系统还可包括被配置来在施加或引入光敏剂之前、期间和/或之后获取关于组织的信息的获取设备。获取设备可包括或可被配置为Oculyzer^TM、AllegroAnalyzer^TM、AllegroTopolyzer^TM、OpticalBiometer(光学生物测量仪)、光学相干断层扫描(OCT)装置、光学低相干反射仪(OLCR)、裂隙灯和Eyetracker(眼动仪)中的至少一者。

获取的关于组织的信息可包括关于组织的厚度的信息和关于组织的稳定性的信息中的至少一者。控制计算机可被编程为基于获取的关于组织的信息来确定是否需要交联。如果确定需要交联，则控制计算机可被编程来确定所述一个或多个控制参数。

Oculyzer^TM可基于Scheimpflug技术，提供对整个眼前节的非接触式测量和分析。可从角膜的前面到晶状体的背面进行测量。AllegroAnalyzer^TM可被配置来测量眼的完整光学性质并计算单独的波前像差。AllegroTopolyzer^TM可被配置来提供非接触式形貌、角膜散光测量法和瞳孔测量法。光学生物测量仪可被配置来捕获眼轴向尺寸和前段测量。测量可包括轴向长度、角膜中心厚度、前房深度、晶状体中心厚度和视网膜厚度。另外，光学生物测量仪可提供关于角膜散光测量法、眼白到眼白的距离和瞳孔测量法的信息。裂隙灯可视为包括可聚焦以向人眼中发出一层很薄的光的高强度光源的仪器。其可连同生物显微镜一起使用。裂隙灯可利于对人眼的前段或正面结构和后段，包括眼睑、巩膜、结膜、虹膜、天然晶状体和角膜的检查。双目裂隙灯检查可详细提供眼部结构的立体放大视图，使得能够为各种眼部情况做解剖诊断。眼动仪可被配置来跟踪眼运动。

控制计算机可被编程来确定对于各个组织而言是否需要交联。例如，控制计算机可被配置来基于关于组织的信息来确定交联结果。例如，控制计算机可基于关于组织的信息来确定是否有必要向角膜上或中(进一步)施加或引入光敏剂和/或是否有必要用光(进一步)照射光敏剂。如果控制计算机确定需要(进一步)交联，则控制计算机可(再次)确定所述一个或多个控制参数。

交联控制系统还可包括用于输出确定的一个或多个控制参数的输出单元。因此输出可由治疗医生考虑。如果治疗医生同意如同输出单元输出的(推荐)控制参数，则他/她可批准输出并且控制计算机使用批准的控制参数进行控制。治疗医生也可改变输出(推荐)参数中的一个或多个并且控制计算机可使用一组改变的控制参数进行控制。

交联控制系统可与计算机网络或服务器连接以从计算机网络或服务器中检索数据和/或在计算机网络或服务器中存储数据。

根据第二方面，提供了如本文所述的交联控制系统用于控制在组织中的交联的用途。

根据第三方面，提供了一种激光系统。激光系统包括：如本文所述的交联控制系统和被配置来以激光辐射照射组织的激光设备。

根据第四方面，提供了一种交联控制方法。所述交联控制方法包括：提供光敏剂以将光敏剂引入或施加到组织中或组织上；提供波长适于激活引入或施加到组织中或组织上的光敏剂以进行交联的光；以及确定用于控制光敏剂的激活和光敏剂的引入或施加中的至少一者的一个或多个控制参数。

所述交联控制方法还可包括：根据确定的一个或多个控制参数，将光敏剂引入或施加到组织中或组织上。

可选地或另外，所述交联控制方法还可包括：根据确定的一个或多个控制参数，用光照射引入或施加到组织中或组织上的光敏剂。

根据第五方面，提供了一种激光治疗的方法。所述激光治疗的方法包括：提供激光辐射；用激光辐射照射组织以进行激光治疗；以及在激光治疗之前、期间和/或之后进行如本文所述的交联控制方法。

附图说明

现将参考附图通过举例的方式更加详细地描述本公开的实施方案，其中：

图1示意性地说明包括根据第一实施方案的交联控制系统的激光系统的实例；

图2示意性地说明图1的交联控制系统推荐的控制参数；

图3示意性地说明借助于图1的根据第一实施方案的交联控制系统的照射；

图4示意性地说明波长范围内人角膜的吸收特性；

图5示意性地说明调光设备的两个实例；

图6示意性地说明包括根据第二实施方案的交联控制系统的激光系统的实例；

图7a和7b示意性地说明用于图6的交联控制系统中的调光设备的原理；

图8示意性地说明一种激光治疗的方法的流程图；及

图9a和9b示意性地说明有和无角膜交联的人角膜的应力。

现参考附图，详细地示出了公开的系统和方法的示例性实施方案。以下描述决非旨在详尽无遗或以其他方式将所附权利要求限制或限定为附图中所示和本文公开的具体实施方案。虽然附图表示可能的实施方案，但是附图不一定成比例并且某些特征可简化、放大、去除或部分分段以更好地说明实施方案。另外，某些附图可呈示意图形式。

具体实施方式

图1说明包括根据第一实施方案的交联控制系统的激光系统100的实例。交联控制系统包括光敏剂提供单元10，以下将其称为核黄素分配单元10，因为在本实例中为了解释而非限制，举例而言将核黄素用作光敏剂并且光敏剂提供单元10不但被配置来提供光敏剂而且还分配光敏剂。激光系统100还包括引导装置12。引导装置12可为核黄素分配单元10的一部分或可为独立单元。正如下面将更加详细地描述那样，引导装置12被配置来将核黄素分配单元10提供的核黄素引导在预期位置。进一步地，交联控制系统包括光源20。在本实例中，举例而言光源包括UV光源22，其被配置来提供在UV光谱内的光24，以下有时也称为UV光24。进一步地，举例而言，光源20包括作为获取设备的一部分的实例，提供高强度光28的裂隙灯26。然而，同样可能光源20不包括任何获取设备或在获取设备中包括不同于裂隙灯26的部件，即，裂隙灯26仅为任选。例如，光源20可仅包括UV灯22。也可以设想例如包括裂隙灯26的获取设备布置在除光源20的一部分外的某处。

裂隙灯26提供高强度光28以利于对患者60眼的前段或正面结构和后段的检查。

再进一步地，在本实例中，交联控制系统包括控制计算机30。在图1所示实例中，控制计算机30包括独立控制单元，即核黄素控制单元32、灯控制单元34和激光控制单元36。核黄素控制单元32被配置来控制核黄素分配单元10和/或引导装置12。灯控制单元34被配置来控制光源20。例如，灯控制单元24可被配置来相互独立地控制UV光源22和裂隙灯26。激光控制单元36被配置来控制提供受激准分子激光辐射或超短脉冲激光辐射的激光源50。超短可视为指定在纳秒、皮秒或飞秒或阿秒范围内的脉冲持续时间。与图1所示的实例不同，核黄素控制单元32、灯控制单元34和激光控制单元36也可作为一个单一控制单元而非独立控制单元装在控制计算机30中。同样，控制计算机可仅包括核黄素控制单元32和灯控制单元34中的一个或多个。在这种情况下，在激光系统100中激光控制单元36可独立于控制计算机30布置。在控制计算机中可以考虑附加相机系统获取的信息以便控制激光系统100的一个或多个部件。

虽然UV光源22和激光源50作为提供具有不同特征的辐射的独立单元示出，但是也可以设想仅提供一种辐射源，将其被配置来提供合适的辐射。然后可控制辐射，使其适于在组织中产生用于将光敏剂引入或施加到组织中或组织上的至少一个切口，并且适于激活用于角膜交联的光敏剂。在申请人未公开的申请PCT/EP2013/051574中描述了前述内容，所述申请据此通过引用并入。

不依赖于控制计算机30的精确实现，正如下面将更加详细地描述那样，核黄素控制单元32被配置来控制核黄素分配单元10和引导装置12中的至少一个，灯控制单元34被配置来控制光源20，并且激光控制单元36被配置来控制激光源50，例如受激准分子或飞秒激光器。

如同图1中的实例所示，控制计算机30连接到本文称为WaveNet^TM40的独立计算机网络。连接可为无线或有线数据连接。后者在图1中以举例的方式示出。WaveNet^TM提供对患者资料以及治疗和诊断参数的访问。例如，提供接口以根据请求允许对实践特定的电子医疗记录的访问。(重新)连接到WaveNet^TM网络之后，可向和从激光系统100转移治疗参数。更进一步地，如图1所示，将待治疗的患者60安排在激光系统100的床椅或病床70上。

控制计算机30被配置来确定用于控制交联控制系统和/或激光系统100的一个或多个部件的一个或多个控制参数。关于图1，举例而言，控制计算机30被配置来控制核黄素分配单元10(借助于核黄素控制单元32)，控制引导装置12，控制光源20(借助于灯控制单元34)及控制激光源50(借助于激光控制单元36)。控制计算机30可考虑到裂隙灯26照亮的并且由其他部件，例如相机系统获取的患者眼的信息，以便确定所述一个或多个控制参数。

图2中对于正在进行的眼激光手术治疗示出了一些示例性控制参数。为了说明而非限制，根据作为激光手术治疗的一个实例的角膜磨损治疗，确定图2的控制参数。角膜磨损是涉及眼角膜的表面上皮层损失的医疗状况。

如图2所示，控制计算机30被配置来确定要使用的光敏剂。为了这个目的，控制计算机30可指示获取设备获取关于角膜术前厚度的信息。如果角膜术前厚度小于400μm，则控制计算机30可推荐低渗性核黄素。然而，如果角膜术前厚度大于400μm，则控制计算机30可推荐等渗性核黄素。

进一步地，在图2的实例中，控制计算机30计算待引入或施加到角膜中或角膜上的核黄素的浓度。例如，控制计算机30推荐0.1％的浓度。控制计算机30还计算指出应向角膜引入或施加核黄素多久的推荐扩散时间。在图2所示的实例中，控制计算机30示例性地计算出30分钟的扩散时间。为了确定推荐浓度和扩散时间，控制计算机30可考虑关于角膜厚度的信息(或关于眼组织的其他信息)及关于推荐的光敏剂的信息。

更进一步地，根据推荐的光敏剂的类型和/或浓度，控制计算机30计算出用于照射推荐的光敏剂的UV光的推荐波长。为了这个目的，对于每种可以设想到的光敏剂而言，可将光敏剂类型和/或光敏剂浓度、在波长范围内的吸收特性存储在控制计算机30或WaveNet^TM40中。然后可通过控制计算机30检索这些吸收特性以便确定适于激活推荐的光敏剂的波长。对于核黄素而言图4中示出了此类吸收特性的一个实例。正如从中可见，核黄素在370nm下具有最大吸收。因此，如果使用核黄素作为光敏剂，则控制计算机可推荐370nm的波长用于照射核黄素。

正如图2中进一步所示，控制计算机30计算用于照射核黄素的光24的推荐强度，在图2中将其称为辐照度。例如，控制计算机30可推荐3mW/cm²。控制计算机30可通过考虑关于角膜厚度的信息(或关于眼组织的其他信息)、关于推荐的光敏剂的信息和关于推荐波长的信息而确定辐照度。

更进一步地，控制计算机30计算指出将要用光24照射引入或施加的核黄素多久的推荐治疗时间。在图2所示的实例中，控制计算机30示例性地计算出30分钟的治疗时间。为了确定推荐治疗时间，控制计算机30可考虑关于角膜厚度的信息(或关于眼组织的其他信息)、关于推荐的光敏剂的信息和/或关于光24的推荐波长和辐照度的信息。图2所示的控制参数仅为示例性并且不同或可通过控制计算机30确定并推荐其他控制参数。

确定如图2中给出并且在上面参考图2解释的示例性控制参数之后，控制计算机30按照推荐在输出单元，例如显示器或诸如此类上输出确定的控制参数。治疗医生可批准推荐控制参数或可改变一个或多个推荐控制参数，例如，借助于显示器上的触摸输入。如果治疗医生改变一个或多个控制参数，则控制计算机可通过考虑治疗医生输入的变化而调节至少一些其他控制参数。一旦设置所有控制参数，控制计算机就根据设置的控制参数控制核黄素分配单元10、引导装置12和光源20。

例如，控制计算机30可指示核黄素分配单元10以0.1％的浓度和30分钟的分散时间分配低渗性核黄素。控制计算机30可指示引导装置12将核黄素分配单元10分配的核黄素引导至角膜中或角膜上的特定位置。进一步地，控制计算机30可指示光源中的UV光源22在30分钟的治疗时间期间在待照射的组织上提供波长为370nm而辐照度为3mW/cm²的光。

图3示出了如何使用一些示例性治疗参数进行照射。例如，控制计算机30指示UV光源22照射直径为8mm的圆形区域(交联区域)。进一步地，控制计算机30指示UV光源22提供波长为370nm的UV光24。控制计算机30还指示UV光源22在待照射的交联区域上产生辐照度为3mW/cm²的UV光24。

为了在图3的直径为约8mm的所需交联区域上实现均匀照亮，对于光而言可使用不同的强度分布(空间分布)。例如，可使用如图5左侧所示的平顶形轮廓80a或可使用图5右侧所示的甜甜圈样轮廓80b。根据使用的强度分布，可照射眼内的不同区域或体积以在眼内产生不同的交联体积。

图6示出了包括根据第二实施方案的交联控制系统的激光系统200的另一实例。根据第二实施方案的交联控制系统基本上与根据第一实施方案的交联控制系统相对应。与第一实施方案不同，根据第二实施方案的交联控制系统不包括裂隙灯26(比较图1)。然而，在第二实施方案中也提供了UV光源22。进一步地，第二实施方案的交联控制系统具有一个单一控制计算机30并且另外包括数字光处理(DLP)-DMD装置90和眼动仪94。借助于眼动仪94，可确定例如手术期间眼的运动并且可将相应数据转发至控制计算机30以便考虑。换言之，通过使用眼动仪补偿手术期间的眼运动以跟踪眼运动。为了这个目的，控制计算机可考虑眼运动数据以确定所述一个或多个控制参数。如果不考虑眼运动，则眼运动可干扰预期交联区域，这样由于眼运动可产生更大且不对称的交联区域。然而，如果由控制计算机30跟踪并考虑眼运动，则可实现UV光24的精确应用。

例如，控制计算机30可考虑眼运动数据以确定光24的空间分布。例如，控制计算机30可基于眼80的运动稍微调节光24的空间分布。这样，尽管眼80运动，至少也可以照射几乎相同的交联区域。眼动仪可跟踪眼在x-y-z方向上的平移运动，眼在x-y-方向上的旋转运动以及眼扭转，即眼球旋转。

DLP-DMD装置90用作调光设备的另一实例。关于图7a和7b简单解释了DMD原理。如图7a所示，光源20提供并且入射在一个DMD元件90a上的光依赖于DMD元件90a的状态而反射。每个DMD元件通常由镜子形成。例如，根据DMD元件90a的倾斜角度，光可在光收集器92上反射。前述也可称为DMD元件90a的关闭状态。可选地，根据DMD元件90a的倾斜角度，光可在投影透镜上反射。前述也可称为DMD元件90a的开启状态。正如图7b中进一步可见，典型的DMD装置通常包括多个，例如数百个或数千个DMD元件90a。例如，DLP-DMD装置90可包括1000x1000个或甚至更多个DMD元件90a。DLP-DMD装置90(DLP-DMD芯片90)可包括甚至多达数以百万计的被配置来数字化反射光的细小微镜的DMD元件90a。一个DLP-DMD装置90(也可称为DLP-DMD芯片90)的这些DMD元件90a中的每一个均可相互独立地控制和倾斜。例如，每个独立DMD元件90a可通过向DMD元件90a的寻址电极施加电压而开启(转换成其开启状态)或关闭(转换成其关闭状态)。

在交联控制系统中使用此类DLP-DMD装置90时，可借助于DLP-DMD装置90根据从控制计算机30接收的指令精确控制UV光24的空间分布。换言之，DLP-DMD装置90可起到光整形装置的作用，用于单独将UV光24整形为任何所需图案或形状。例如，控制计算机30可指示DLP-DMD装置90的每个DMD元件90a移动至特定倾斜角度，以便如控制计算机30计算的或如治疗医生所输入的预期空间分布照射眼80。为了确定DMD元件90a的倾斜角度，控制计算机30可考虑眼动仪94获取的眼运动数据。然后控制计算机30可相应地指示UV光源22和DLP-DMD装置90。例如，控制计算机30可指示UV光源22和DLP-DMD装置90以所需方式为强度分布和空间分布整形。进一步地，控制计算机30可指示x-y扫描仪根据眼运动而移动UV光24。

综上，控制计算机30确定一个或多个控制参数，例如图2所示的控制。控制计算机30根据确定的控制参数指示UV光源22发射UV光24，例如，波长为370nm而在患者眼上的辐照度为3mW/cm²的UV光。控制计算机30还确定了推荐空间分布并且，当空间分布被治疗医生批准时，分别指示DLP-DMD装置90的DMD元件90a呈某一倾斜角度。将UV光24引导至DLP-DMD装置90并且部分在光束收集器92上或经由x-y扫描仪和光束组合器98在患者眼80上反射。x-y扫描仪96用于补偿患者眼80的运动，该运动可通过眼动仪94检测并通过控制计算机30控制。通过使一些UV光24在光束收集器92上部分反射，同时将一些UV光24引导至患者眼80，可根据DMD元件90a的状态选择性地照射或不照射患者眼80的部分区域。控制计算机30还可确定30分钟的治疗时间。在这个治疗时间期间，用UV光24照射患者眼80。进一步地，在治疗时间期间，眼动仪94反复地，例如不断地，跟踪患者眼80的运动并将获取的运动数据转发至控制计算机30。然后控制计算机30可在运动数据的基础上调节一个或多个控制参数。例如，控制计算机可指示至少一些DMD元件90a改变其倾斜角度。这样，尽管眼运动，UV光24也可按预期空间分布照射患者的眼。借助于DMD装置90，可形成UV光24的单独光束形状轮廓。这可利于局部激活在某些点或区域的光敏剂。这样，眼组织可以按治疗医生期望的或要进行或已经在进行的激光治疗所需的方式精确硬化。

然后可用激光源(未示出但为部件装置96的一部分)提供的激光辐射治疗硬化角膜。部件装置96还可包括x-y扫描仪和聚焦透镜以引导并聚焦激光辐射。然后激光辐射可照射眼80以进行任何可以设想的眼激光治疗，如LASIK、IntraLASIK、屈光性角膜切削术(PRK、LASEK)、激光角膜热成形术或光治疗性角膜切削术(PTK)。

在图8的流程图中示出了激光治疗800的方法实施方案。在第一任选步骤802中，如本文所述，在进行激光治疗之前，可由控制计算机30确定一个或多个控制参数。然后，由激光源提供激光辐射(步骤804)并且用激光辐射照射眼组织以进行激光治疗(步骤806)。激光治疗期间，如本文所述，可由控制计算机30确定或调节一个或多个控制参数。

可将核黄素引入角膜中或施加到角膜上并且可根据所述一个或多个经确定或调节的控制参数用UV光照射眼组织(步骤808)以进行交联。可将步骤802和808视为交联控制方法的步骤。

最后，在治疗之前、期间和/或之后在另一任选步骤810中可由获取设备获取关于组织的信息。借助于在治疗之后获取的关于组织的信息，控制计算机30可确定治疗是否成功。步骤810也可以是交联控制方法的步骤。

正如从图9a可见，角膜交联急剧增强了在角膜组织上的应力。借助于经治疗的前皮瓣实现了最佳结果(参见图9b)。

Claims

1.一种交联控制系统，其包括：

-光敏剂提供单元(10)，其被配置来提供光敏剂以将所述光敏剂引入或施加到组织中或组织上；

-光源(20)，其被配置来提供波长适于激活引入或施加到所述组织中或所述组织上的光敏剂以进行交联的光；和

-控制计算机(30)，其被编程来确定用于控制所述光敏剂的激活和所述光敏剂的引入或施加中的至少一者的一个或多个控制参数。

2.根据权利要求1所述的交联控制系统，其中用于控制所述光敏剂的所述激活的所述一个或多个控制参数包括以下至少一者：指定用所述光照射所述光敏剂的持续时间的信息、指定用于照射所述光敏剂的所述光的强度的信息、指定用于照射所述光敏剂的所述光的波长的信息、指定所述光在所述组织中或所述组织上的空间分布的信息和指定所述光在所述组织中或所述组织上的时间分布的信息。

3.根据权利要求1或2所述的交联控制系统，其中用于控制所述光敏剂的所述引入或施加的所述一个或多个控制参数包括以下至少一者：指定待引入或施加到所述组织中或所述组织上的所述光敏剂的量的信息、指定在所述组织中或所述组织上引入或施加所述光敏剂的一个或多个位置的信息和指定引入或施加所述光敏剂的一个或多个时间点或时间段的信息。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的交联控制系统，其中所述控制计算机(30)被编程为通过考虑所述确定的一个或多个控制参数来控制所述光敏剂的所述激活和所述光敏剂的所述引入或施加中的至少一者。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的交联控制系统，其中所述控制计算机(30)被编程为根据所述确定的一个或多个控制参数来控制所述光敏剂提供单元(10)提供所述光敏剂以引入或施加所述光敏剂。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的交联控制系统，其中所述控制计算机(30)还被编程为根据所述确定的一个或多个控制参数来控制所述光源(20)激活所述光敏剂。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的交联控制系统，其中所述控制系统还包括调光设备(90)，其中所述控制计算机(30)被编程为根据所述确定的一个或多个控制参数来控制所述调光设备(90)激活所述光敏剂。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的交联系统，其中所述控制计算机(30)被编程为根据所述确定的一个或多个控制参数来控制所述调光设备(90)改变以下至少一者：用所述光照射所述光敏剂的持续时间、用于照射所述光敏剂的所述光的强度、用于照射所述光敏剂的所述光的波长、所述光在所述组织中或所述组织上的空间分布和所述光在所述组织中或所述组织上的时间分布。

9.根据权利要求8所述的交联控制系统，其中所述调光设备(90)包括光阑、光束限定器和数字微镜器件中的至少一者。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的交联控制系统，其中所述控制计算机(30)被配置来反复确定所述一个或多个控制参数。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的交联控制系统，其中所述光敏剂提供单元(10)还包括被配置来根据所述确定的一个或多个控制参数将所述光敏剂引导至所述组织中或所述组织上的引导装置(12)。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的交联控制系统，其中所述交联控制系统还包括被配置来在施加或引入所述光敏剂之前、期间和/或之后获取关于所述组织的信息的获取设备(94)。

13.根据权利要求12所述的交联控制系统，其中所述获取设备(26、94)包括Oculyzer(眼前节全景仪)、分析仪、Topolyzer(角膜形图仪)、OpticalBiometer(光学生物测量仪)、光学相干断层扫描装置、裂隙灯和Eyetracker(眼动仪)中的至少一者。

14.根据权利要求12或13所述的交联控制系统，其中所述获取的关于所述组织的信息包括关于所述组织的厚度的信息和关于所述组织的稳定性的信息中的至少一者。

15.根据权利要求12-14中任一项所述的交联控制系统，其中所述控制计算机(30)被编程为基于获取的关于所述组织的信息来确定是否需要交联，并且如果确定需要交联，则确定所述一个或多个控制参数。

16.根据权利要求12至15中任一项所述的交联控制系统，其中所述控制计算机(30)被编程为基于关于所述组织的所述信息来确定所述交联的结果。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的交联控制系统，其中所述交联控制系统还包括用于输出所确定的一个或多个控制参数的输出单元。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的交联控制系统，其中所述光源(20)包括或被配置为紫外线、UV、光源(22)、一根或多根UV发光二极管、LED、一根或多根玻璃纤维和一个或多个光波导中的至少一者。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的交联控制系统，其中所述交联控制系统能够与计算机网络(40)或服务器连接以从所述计算机网络或所述服务器中检索数据和/或在所述计算机网络或所述服务器中存储数据。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的交联控制系统，其中所述组织包括眼组织并且所述交联与角膜交联相对应。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的交联控制系统用于控制在组织中的交联的用途。

22.一种激光系统(100)，其包括：

-根据权利要求1至20中任一项所述的交联控制系统；和

-被配置来用激光辐射照射组织的激光设备(50)。

23.一种交联控制方法，其包括：

-提供光敏剂以将所述光敏剂引入或施加到组织中或组织上；

-提供波长适于激活引入或施加到所述组织中或所述组织上的所述光敏剂以进行交联的光；以及

-确定用于控制所述光敏剂的所述激活和所述光敏剂的所述引入或施加中的至少一者的一个或多个控制参数。

24.根据权利要求23所述的交联控制方法，所述方法还包括：根据所述确定的一个或多个控制参数来将光敏剂引入或施加到组织中或组织上。

25.根据权利要求23或24所述的交联控制方法，所述方法还包括：根据所述确定的一个或多个控制参数，用所述光照射引入或施加到所述组织中或所述组织上的所述光敏剂。

26.一种激光治疗的方法，其包括：

-提供(804)激光辐射；

-用所述激光辐射照射(806)组织以进行激光治疗；以及

-在所述激光治疗之前和/或之后进行(808)根据权利要求23-25中任一项所述的交联控制方法。