CN112533564B - 在眼部治疗期间用于眼部跟踪的系统和方法 - Google Patents

在眼部治疗期间用于眼部跟踪的系统和方法 Download PDF

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Abstract

一种角膜交联系统，包括配置成发射光活化光的光源。该系统包括空间光调制器，其配置成接收来自光源的光活化光并提供像素化照明。空间光调制器限定像素化照明的最大区域。该系统包括控制器，其配置成使空间光调制器将第一像素化照明投射到角膜上，以对施加到治疗区域的交联剂进行光活化。第一像素化照明的区域小于空间光调制器限定的最大区域。控制器配置成确定角膜的移动。响应于该移动，控制器控制空间光调制器以基于第一像素化照明的平移和/或变换将第二像素化照明投射到治疗区域以继续对交联剂进行光活化。

Description

在眼部治疗期间用于眼部跟踪的系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求对2018年3月5日提交的美国临时申请第62/638621号的优先权和受益权，该申请的内容通过引用完全并入本文。
技术领域
本公开涉及用于眼部治疗的系统和方法，更具体地说，涉及跟踪眼部运动以将治疗传递到眼部所需区域的系统和方法。
背景技术
交联治疗可以用于治疗患有诸如圆锥形角膜等疾病的眼部。特别是，圆锥形角膜是眼部的退行性疾病，角膜的结构改变会导致角膜变弱，变成不正常的圆锥形。交联治疗可以加强和稳定因圆锥形角膜而变弱的区域，防止不希望的形状改变。
交联治疗也可在诸如激光辅助原地趋光性角膜塑形术(LASIK)手术等外科过程后使用。例如，由于LASIK手术引起的角膜变薄和变弱，可能会出现通称LASIK术后异位症的并发症。在LASIK术后异位症中，角膜经历逐渐变陡(凸起)。因此，交联治疗可以加强和稳定LASIK手术后的角膜的结构，防止LASIK术后异位症。
也可采用交联治疗来诱导角膜的屈光度改变，以矫正诸如近视、远视、散光、不规则散光、老花眼等疾病。
发明内容
例如，为了治疗圆锥形角膜或实现屈光度矫正的目的，有效的交联过程是将光活化光尽可能精确地施加到利用交联剂治疗的角膜的指定区域。在指定区域之外施加光活化光可能会在角膜上产生不希望的结构改变，并对治疗效果产生负面影响。然而，由于在过程期间可能发生的眼部运动，光活化光的精确施加可能难以实现。例如，这样的眼部运动可能包括沿着平面(横向于角膜深度)的平移、凝视角度的改变、和/或大头运动。因为交联过程可能需要将角膜暴露在光活化光下至少一分钟，例如，一到二十分钟，所以在过程期间很可能发生一些眼部运动。为了解决眼部运动的发生，系统和方法可以采用主动眼部跟踪系统来确定角膜位置的任何改变，并且作为响应，可以调节照明系统以将光活化光精确地施加到角膜的指定区域。
根据示例性实施方式，一种用于将交联治疗施加到眼部的角膜的系统包括配置成发射光活化光的光源。该系统包括空间光调制器，该空间光调制器配置成接收来自光源的光活化光并利用光活化光提供像素化照明。空间光调制器限定像素化照明的最大区域。该系统包括控制器，该控制器配置成使空间光调制器将第一像素化照明投射到角膜上，以通过对施加到治疗区域的交联剂进行光活化来在治疗区域中产生交联活性。第一像素化照明的区域小于由空间光调制器限定的最大区域。控制器还配置成确定角膜的移动。响应于角膜的移动，控制器控制空间光调制器基于第一像素化照明的平移或变换中的至少一个，将第二像素化照明投射到治疗区域，以继续对施加到治疗区域的交联剂进行光活化。
在上述实施方式中，使用较小像素化照明可以为空间光调制器提供更大的位置调节范围。然而，较小像素化照明图案是由较少的像素构成的。降低像素化照明的尺寸可能会降低可投射到眼部上的最小可分辨空间特征，并且可能产生“像素化”伪影。为了解决这样的效果，一种用于将交联治疗施加到眼部的角膜的系统包括配置成发射光活化光的光源。该系统包括空间光调制器，该空间光调制器配置成接收来自光源的光活化光并利用光活化光提供像素化照明。该系统包括控制器，该控制器配置成使空间光调制器将第一像素化照明和第二像素化照明投射到角膜上，以通过对施加到所需治疗区域的交联剂进行光活化来在所需治疗区域中产生交联活性。所需治疗区域包括未被第一像素化照明照亮的至少一个部分。第二像素化照明包括一个或多个像素，该一个或多个像素照亮所需治疗区域中未被第一像素化照明照亮的至少一个部分。空间光调制器根据不同的时间参数将第一像素化照明和第二像素化照明投射到角膜上。例如，第一像素化照明包括可以被投射在所需治疗区域内的所有完整像素，而第二像素化照明的一个或多个像素包括剩余像素，该剩余像素与第一像素化照明的像素相结合，照亮整个所需治疗区域。
附图说明
图1展示根据本公开的各方面，将交联剂和光活化光传递到眼部的角膜以产生角膜胶原质交联的示例系统。
图2A展示根据本公开的各方面，具有主动式眼部跟踪系统的示例治疗系统。
图2B展示图2A的示例治疗系统的照明图案。
图3A展示根据本公开的各方面，具有备选的主动眼部跟踪系统的示例治疗系统。
图3B展示图3A的示例治疗系统的照明图案。
图4A展示图3A的示例治疗系统的示例照明图案。
图4B展示基于图4A的照明图案响应于受试眼的旋转改变的变换的另一个示例性照明图案。
图5A展示图3A的示例治疗系统的示例照明图案。
图5B展示基于图5A的照明图案响应于由受试者的眼部注视角度的改变和/或头部运动产生的几何变形的变换的另一个示例照明图案。
图6A展示对应于图3A的示例治疗系统的所需照明图案的示例像素活化。
图6B展示用于解决由图6A所示的像素活化所得的像素化伪影的示例方法。
图6C展示用于解决由图6A示出的像素活化所得的像素化伪影的另一个示例方法。
图7A展示根据本公开的各方面，由尺寸为25微米×25微米的像素限定的基本上圆形UV照明图案(直径＝4毫米)。
图7B展示根据本公开的各方面，由尺寸为100微米×100微米的像素限定的基本上圆形UV照明图案(直径＝4毫米)。
图7C展示根据本公开的各方面，由尺寸为200微米×200微米的像素限定的基本上圆形UV照明图案(直径＝4毫米)。
图7D展示根据本公开的各方面，由尺寸为400微米×400微米的像素限定的基本上圆形UV照明图案(直径＝4毫米)。
图7E展示根据本公开的各方面，由尺寸为750微米×750微米的像素限定的基本上圆形UV照明图案(直径＝4毫米)。
图7F展示根据本公开的各方面，由尺寸为1000微米×1000微米的像素限定的基本上圆形UV照明图案(直径＝4毫米)。
图8A展示使用图7A中限定的UV照明图案进行交联治疗后，前角膜切向曲率的模型化改变(从治疗前到治疗后)。
图8B展示使用图7B中限定的UV照明图案进行交联治疗后，前角膜切向曲率的模型化改变。
图8C展示使用图7C中限定的UV照明图案进行交联治疗后，前角膜切向曲率的模型化改变。
图8D展示使用图7D中限定的UV照明图案进行交联治疗后，前角膜切向曲率的模型化改变。
图8E展示使用图7E中限定的UV照明图案进行交联治疗后，前角膜切向曲率的模型化改变。
图8F展示使用图7F中限定的UV照明图案进行交联治疗后，前角膜切向曲率的模型化改变。
图9A展示根据本公开的各方面，在分别使用用于传递基本上圆形的UV照明图案的较大像素(750微米×750微米)和较小像素(10微米×10微米)进行两次交联治疗的结果之间，前角膜的仰角(微米)的模型化差异。
图9B展示在图9A的两种交联治疗结果之间，前角膜切向曲率(D)的模型化差异。
图10A展示根据本公开的各方面，由尺寸为25微米×25微米的像素限定的基本上环形的UV照明图案(内径＝4毫米，外径＝8.5毫米)。
图10B展示根据本公开的各方面，由尺寸为100微米×100微米的像素限定的基本上环形的UV照明图案(内径＝4毫米，外径＝8.5毫米)。
图10C展示根据本公开的各方面，由尺寸为200微米×200微米的像素限定的基本上环形的UV照明图案(内径＝4毫米，外径＝8.5毫米)。
图10D展示根据本公开的各方面，由尺寸为400微米×400微米的像素限定的基本上环形的UV照明图案(内径＝4毫米，外径＝8.5毫米)。
图10E展示根据本公开的各方面，由尺寸为750微米×750微米的像素限定的基本上环形的UV照明图案(内径＝4毫米，外径＝8.5毫米)。
图10F展示根据本公开的各方面，由尺寸为1000微米×1000微米的像素限定的基本上环形的UV照明图案(内径＝4毫米，外径＝8.5毫米)。
图11A展示使用图10A中限定的UV照明图案进行交联治疗后，前角膜切向曲率的模型化改变。
图11B展示使用图10B中限定的UV照明图案进行交联治疗后，前角膜切向曲率的模型化改变。
图11C展示使用图10C中限定的UV照明图案进行交联治疗后，前角膜切向曲率的模型化改变。
图11D展示使用图10D中限定的UV照明图案进行交联治疗后，前角膜切向曲率的模型化改变。
图11E展示使用图10E中限定的UV照明图案进行交联治疗后，前角膜切向曲率的模型化改变。
图11F展示使用图10F中限定的UV照明图案进行交联治疗后，前角膜切向曲率的模型化改变。
图12A展示根据本公开的各方面，在分别使用用于传递基本上环形的UV照明图案的较大像素(750微米×750微米)和较小像素(10微米×10微米)进行两次交联治疗的结果之间，前角膜的仰角(微米)的模型化差异。
图12B展示在图12A的两种交联治疗结果之间，前角膜切向曲率(D)的模型化差异。
虽然本公开容易受到各种修改和替代形式的影响，但其具体实施方式已在图中以实施例的方式示出，并将在此详细描述。然而，应该理解的是，这并不是要将本公开限制在所公开的特定形式中，相反，其意图是涵盖落在本公开精神范围内的所有修改、等同物和替代形式。
具体实施方式
图1展示用于在眼部1的角膜2中产生胶原质交联的治疗系统100的示例。治疗系统100包括用于将交联剂130施加于角膜2的施加器132。在实施例中，施加器132可以是将光敏剂130作为滴剂涂抹到角膜2的滴眼器、注射器或类似物。在2017年4月13日提交的、标题为“Systems and Methods for Delivering Drugs to an Eye”的美国专利申请公开No.2017/0296383中描述了涂抹交联剂的示例系统和方法，其内容通过引用完全并入本文。
交联剂130可以以允许交联剂130穿过角膜上皮2a并到达角膜基质2b中的底层区域的配方提供。另外，角膜上皮2a可以被去除或以其他方式切开，以允许交联剂130被更直接地涂抹于底层组织。
治疗系统100包括具有光源110和用于将光引导到角膜2的光学元件112的照明系统。光导致交联剂130的光活化，以在角膜2中产生交联活性。例如，交联剂可以包括核黄素，并且光活化光可以包括紫外线A(UVA)(例如，约365纳米)光。备选地，光活化光可以包括另一种波长，诸如可见光波长(例如，约452nm)。如下文进一步描述的那样，角膜交联通过根据光化学动力学反应的系统在角膜组织内产生化学键来改善角膜强度。例如，核黄素和光活化光可以被施加到稳定和/或加强角膜组织，以解决诸如圆锥形角膜或LASIK后异位症等疾病。
治疗系统100包括用于控制包括光源110和/或光学元件112的系统100的各方面的一个或多个控制器120。在一实施方案中，角膜2可以更广泛地利用交联剂130治疗(例如，利用滴眼器、注射器等)，并且来自光源110的光活化光可以根据特定的模式被选择性地引导到经治疗的角膜2的区域。
光学元件112可以包括一个或多个镜面或透镜，用于将由光源110发射的光活化光引导和聚焦到角膜2上的特定图案。光学元件112还可以包括滤光片，用于部分阻挡由光源110发射的光的波长，并用于选择特定波长的光以被引导到角膜2以对交联剂130进行光活化。此外，光学元件112可以包括一个或多个分光器，用于分割由光源110发射的光束，并且可以包括一个或多个散热器，用于吸收由光源110发射的光。光学元件112还可以准确且精确地将光活化光聚焦到角膜2内的特定焦平面，例如，在需要交联活性的底层区域2b的特定深度处。
此外，光活化光的特定制度可以被调制，以在角膜2的选定区域中实现所需交联程度。一个或多个控制器120可以用于控制光源110和/或光学元件112的操作，以根据以下任意组合精确地传递光活化光：波长、带宽、强度、功率、位置、穿透深度和/或治疗持续时间(曝光周期的持续时间、暗周期以及曝光周期与暗周期持续时间的比率)。
交联剂130的光活化的参数可以被调节，例如，以减少实现所需交联需要的时间量。在一个示例实施方案中，时间可以从数分钟减少到数秒。虽然一些配置可以在5mW/cm2的辐照度下施加光活化光，但可以施加更大辐照度的光活化光，例如，5mW/cm2的倍数，以减少实现所需交联需要的时间。在角膜2中吸收的能量的总剂量可以描述为有效剂量，该有效剂量是通过角膜上皮2a的区域吸收的能量的量。例如角膜表面2A的区域的有效剂量可以是，例如5J/cm2，或者高达20J/cm2或30J/cm2。所描述的有效剂量可以从能量的单次施加中传递，也可以从能量的重复施加中传递。
治疗系统100的光学元件112可以包括微机电系统(MEMS)设备，例如数字微镜设备(DMD)，以在空间和时间上调制光活化光的施加。使用DMD技术，来自光源110的光活化光以精确的空间图案投射，该空间图案由在半导体芯片上以阵列方式布置的微观小镜面创建。每个镜面代表所投射的光的图案中的一个或多个像素。利用DMD可以进行拓扑引导的交联。根据拓扑学对DMD的控制可以采用几种不同的空间和时间辐照度和剂量曲线。这些空间和时间剂量曲线可以使用连续波照明来创建，但也可以经由通过在不同的频率和占空比制度下对照明源进行脉冲的脉冲式照明来调制。备选地，DMD可以在逐个像素的基础上调制不同的频率和占空比，以提供使用连续波照明的最终灵活性。或者备选地，脉冲式照明和经调制的DMD频率和占空比组合都可以被结合。这允许特定数量的在空间上确定的角膜交联。这种在空间上确定的交联可以与剂量测定法、干涉测量法、光学相干断层扫描法(OCT)、角膜地形图等结合，用于治疗前的规划和/或在治疗期间对角膜交联的实时监测和调制。下面将进一步详细描述剂量测量系统的各方面。此外，临床前的患者信息可以与有限元生物力学计算机建模相结合，以创建患者特定的治疗前计划。
为了控制光活化光的传递的各方面，各实施方式还可以采用多光子激发显微镜的各方面。特别是，治疗系统100可以不将特定波长的单一光子传递到角膜2，而是传递较长波长(即较低能量)的多个光子，这些光子结合以启动交联。有利的是，较长波长在角膜2内的散射程度低于较短波长，这使得较长波长的光比较短波长的光更有效地穿透角膜2。在角膜内较深深度处的入射照射的屏蔽效果也比常规的短波长照明减少，因为在较长波长下，光敏剂对光的吸收要小得多。这允许增强对深度特定交联的控制。例如，在一些实施方式中，可以采用两个光子，其中每个光子携带激发交联剂130中的分子以产生下文进一步描述的光化学动力学反应所需的大约一半能量。当交联剂分子同时吸收两个光子时，它吸收足够的能量以释放角膜组织中的活性自由基。各实施方式还可以利用较低能量的光子，使得交联剂分子必须同时吸收例如三个、四个或五个光子才能释放活性自由基。多个光子近乎同时吸收的概率很低，因此可能需要高通量的激发光子，高通量可以通过飞秒激光器传递。
大量的条件和参数影响角膜胶原质与交联剂130的交联。例如，光照度和光活化光的剂量会影响交联的量和速率。
特别是当交联剂130是核黄素时，UVA光可以连续(CW)或作为脉冲光施加，这种选择对交联的量、速率和程度有影响。如果UVA光作为脉冲光施加，则曝光周期的持续时间、黑暗周期以及曝光周期与黑暗周期持续时间的比率对所得的角膜僵化有影响。对于所传递的相同量或剂量的能量，脉冲光照明可以用于制造比连续波照明可能实现的更大或更小的角膜组织僵化。可以使用适当长度和频率的光脉冲来实现更优化的化学放大。对于脉冲光治疗，开/关占空比可以在约1000/1至约1/1000之间；辐照度可以在约1mW/cm2至约1000mW/cm2的平均辐照度之间，脉冲率可以在约0.01HZ至约1000Hz或约1000Hz至约100000Hz之间。
治疗系统100可以通过采用DMD、以电子方式打开和关闭光源110和/或使用机械或光电子(例如，Pockels电池)快门或机械斩波器或旋转光圈来产生脉冲光。由于DMD的像素特异性调制能力以及随后基于调制频率、占空比、辐照度和传递到角膜的剂量的刚度传授，可以将复杂的生物力学刚度图案传授给角膜，以允许各种量的屈光度矫正。这些屈光度矫正，例如，可能涉及近视、远视、散光、不规则散光、老花眼和因为诸如圆锥形角膜、透明边缘疾病、LASIK后异位症和其他角膜生物力学改变/退化的条件等眼科疾病引起的复杂角膜屈光面矫正的组合。DMD系统和方法的具体优点是，其允许随机的异步脉冲拓扑图案化，创造出非周期性和均匀出现的照明，这消除了对于2Hz至84Hz之间的脉冲频率引发光敏性癫痫发作或闪烁眩晕的可能性。
虽然示例实施方式可以采用分步开/关脉冲光功能，但可以理解的是，可以采用用于将光施加到角膜的其它功能来实现类似的效果。例如，可以根据正弦函数、锯齿函数、或其他复杂函数或曲线、或函数或曲线的任意组合将光施加到角膜。事实上，可以理解的是，该函数可以基本上是阶梯式的，其中可以在开/关值之间有更渐进的过渡。此外，可以理解的是，在关闭周期期间，辐照度不必降低到零的值，并且可以在关闭周期期间高于零。通过根据在两个或多个值之间改变辐照度的曲线将光施加到角膜，可以实现所需效果。
例如，在2011年3月18日提交的标题为“Systems and Methods for Applying andMonitoring Eye Therapy”的美国专利申请公开No.2011/0237999、在2012年4月3日提交的标题为“Systems and Methods for Applying and Monitoring Eye Therapy”的美国专利申请公开No.2012/0215155以及在2013年3月15日提交的标题为“Systems and Methodsfor Corneal Cross-Linking with Pulsed Light”的美国专利申请公开No.2013/0245536中描述了用于传递光活化光的系统和方法的实施例，这些申请的内容通过引用完全并入本文。
氧的添加也会影响角膜僵化的量。在人体组织中，与大气相比，O2的含量非常低。然而，角膜中交联的速率与利用光活化光照射时O2的浓度有关。因此，可能是有利的是在照射期间主动增加或降低O2的浓度以控制交联速率，直到实现所需交联量。在交联治疗期间，可以以多种不同的方式施加氧。一种方法涉及利用O2使核黄素过饱和。因此，当核黄素被施加到眼部时，较高浓度的O2随核黄素被直接地输送到角膜中，并在核黄素被暴露于光活化光时影响涉及O2的反应。根据另一种方法，可以在角膜的表面处保持O2(以选定的浓度)的稳定状态，以使角膜暴露于选定量的O2并使O2进入角膜。例如，如图1所示，治疗系统100还包括氧源140和氧传递设备142，该氧传递装置将选定浓度的氧可选择地传递到角膜2。例如，在2010年10月21日提交的标题为“Eye Therapy”的美国专利No.8574277以及在2012年10月31日提交的标题为“Systems and Methods for Corneal Cross-Linking with PulsedLight”的美国专利申请公开No.2013/0060187中描述了用于在交联治疗期间施加氧的示例系统和方法，这些申请的内容通过引用完全并入本文。此外，在2016年12月3日提交的标题为“Systems and Methods for Treating an Eye with a Mask Device”的美国专利申请公开No.2017/0156926中描述了用于在眼部治疗中输送一定浓度的氧以及光活化光的示例性面罩设备，其内容通过引用完全并入本文。例如，可以将面罩放在眼部上，以在表面上方产生一致的和已知的氧浓度。
当核黄素吸收辐射能，特别是光能时，会发生光活化作用。核黄素光活化有两种光化学动力学途径，即I型和II型。I型和II型机制所涉及的反应以及产生交联活性的光化学动力学反应的其他方面在2016年4月27日提交的标题为“Systems and Methods forCross-Linking Treatments of an Eye”的美国专利申请公开No.2016/0310319中描述，其内容通过引用完全并入本文。
例如，为了治疗圆锥形角膜或实现屈光度矫正，有效的交联过程将光活化光尽可能精确地施加到利用交联剂处理的角膜的指定区域。在指定区域之外施加光活化光可能会在角膜中产生不希望的结构改变，对治疗效果产生负面影响。然而，由于在治疗期间可能发生的眼部运动，光活化光的精确施加可能难以实现。例如，这样的眼部运动可能包括如图1所示的沿x-y平面的平移、凝视角的改变、和/或大头运动。(在图1中，角膜2的深度是沿z轴测量的，并且光活化光的图案可以被投射在横向x-y平面上)。因为交联过程可能需要将角膜暴露在光活化光下至少一分钟，例如，一到二十分钟，所以在交联期间很可能发生一些眼部运动。
为了解决眼部运动的发生，各实施方式可以采用主动眼部跟踪系统来确定角膜位置的任何改变，并且作为响应，照明系统可以被调节以将光活化光精确地施加到角膜的指定区域。图2A展示具有主动眼部跟踪系统的治疗系统200的实施例。治疗系统200包括用于将光活化光引导到眼部1的角膜2的照明系统。照明系统包括如上所述的光源110和光学元件112。例如，光源110可以包括发射UV光以对已施加到角膜2的核黄素进行光活化的一个或多个LED。包括DMD 212的光学元件112将光活化光沿着x-y平面以精确的空间图案投射到角膜2上。此外，治疗系统200包括一个或多个控制器120，以控制治疗系统200的各方面。
对于主动眼部跟踪系统，治疗系统200包括在过程期间动态地捕获眼部1的图像的摄像头(图像捕获设备)252。一个或多个控制器120可以处理图像以检测眼部1相对于治疗系统200基准点(诸如瞳孔)的位置。使用基准点的位置作为参考，一个或多个控制器120可以确定角膜2的指定区域的位置。因此，一个或多个控制器120可以调节治疗系统200以将光活化光传递到指定区域的位置。在某些情况下，摄像头252和用于处理图像和调节治疗系统200的软件(例如，被存储在非暂时性介质上的计算机可读指令)可以被统称为视觉系统。
参照图2B，DMD 212的整个镜面阵列限定用于传递光活化光的最大区域202。最大区域202包括边界202a-d。DMD 212的阵列的任何部分都可以被激活，以从最大区域202的任何部分传递光活化光。例如，如图2B所示，DMD 212的阵列的一部分可以被激活以产生照明图案204，该照明图案基本上是圆形的并且以位置(xc，yc)为中心，具有直径D1。照明图案204的直径D1可以略小于相对边界202a、b之间沿y轴的距离和相对边界202c、d之间沿x轴的距离。因此，在照明图案204与边界202a-d之间可以存在空间。该空间允许照明图案204的中心在区域202内平移一小段距离，同时保持与直径D1相同的形状。例如，可以激活DMD 212的阵列的另一部分，以产生以不同位置(xc+δx1，yc+δy1)为中心的照明图案204，其中δx1代表沿着x轴的可能平移，δy1代表沿着y轴的可能平移。照明图案204在区域202内的平移改变了被传递到角膜2的相应光活化光的位置。因此，响应于经由摄像头252检测到的眼部运动，一个或多个控制器120可以控制DMD 212调节光活化光的传递，使其到达角膜2的指定区域，以实现所需效果。
然而，一个或多个控制器120可以利用DMD 212进行的调节受到照明图案204与边界202a-d之间的少量空间的限制。仅仅利用DMD 212，一个或多个控制器120可能无法对区域202内的照明图案204的位置进行足够大的调节，以响应较大眼部运动。换言之，在照明图案204可以移动所需距离之前，照明图案204可能会到达边界202a-d之一。为了进行无法利用DMD 212进行的较大调节，治疗系统200包括与一个或多个光学元件112耦合的机电X-Y运动系统254。一个或多个控制器120可以控制X-Y运动系统254以使一个或多个光学元件112移动到与角膜2更好的机械对准，以响应较大眼部运动。例如，X-Y运动系统254可以包括可被操作以沿x轴和/或y轴移动一个或多个光学元件112和相应光活化光的机电级。因此，治疗系统200采用DMD 212以进行较小调节，并采用X-Y运动系统254以进行较大调节，以响应于不同的眼部运动量。
图3A展示具有另一种主动眼部运动跟踪系统的治疗系统300的实施例。与图2A中所示的治疗系统200相反，治疗系统300不采用X-Y运动系统254。相反，治疗系统300使用DMD312以数字方式进行基本上所有所需调节。与上述DMD 212类似，如图3B所示，DMD 312中的整个镜面阵列限定相同的最大区域202，用于传递光活化光。最大区域202包括相同的边界202a-d。DMD 312的阵列的任何部分都可以被激活以从该最大区域202的任何部分传递光。为了消除对图2A中所示的照明图案204所采用的X-Y运动系统254的需要，DMD 312提供比照明图案204小得多的照明图案304。
图2B、3B的比较显示了在相同的最大区域202内各自的照明图案204、304之间的差异。较小区域的照明图案304是通过激活甚至更少的DMD阵列产生的。照明图案304基本上是圆形的并且以位置(xc，yc)为中心，但其直径D2小于照明图案204的直径D1。因此，照明图案304与边界202a-d之间的空间比照明图案204与边界202a-d之间的空间更大。该更大空间使得照明图案304的中心在区域202内沿x轴和/或y轴平移的程度大于照明图案204的中心。换言之，可以激活DMD 312的阵列的另一部分，以产生以不同位置(xc+δx2，yc+δy2)为中心的照明图案304，其中δx2大于δx1，δy2大于δy1，并且δx1和δy1代表与治疗系统200沿各自轴线的可能平移。
照明图案304在区域202内的平移改变了施加到角膜2的相应光活化光的位置。照明图案304利用DMD 312的更大可能的平移允许沿X轴和/或Y轴的光活化光的传递的更大范围的调节。因此，响应于经由摄像头252检测到的眼部运动，一个或多个控制器120可以采用DMD 312进行基本上所有所需调节，从而使光活化光到达角膜2的指定区域以实现所需结果。
治疗系统200依赖于可能采用较慢的电机的机电X-Y运动系统254。与此相反，DMD312可以以大约60Hz的速率在数字上对指令进行响应，因此治疗系统300可以更快地对光活化光的传递进行位置调节。
通过使用DMD 312，治疗系统300还可以进行X-Y运动系统254无法实现的其他位置校正。例如，治疗系统300可以通过将相应的旋转变换施加到经由DMD 312施加到眼部的照明图案来更有效地响应眼部位置的旋转改变。图4A展示通过激活DMD 312的一部分阵列产生的初始照明图案404a。照明图案404a具有初始旋转状态。当治疗系统300经由摄像头252检测到眼部位置的旋转改变时，可以激活DMD 312的阵列的另一部分以生成图4B所示的照明图案404b。照明图案404b提供了初始照明图案404a的几何变换，具有响应于眼部位置的旋转改变的不同旋转状态。
此外，治疗系统300可以更有效地响应由眼部注视角度和/或头部位置的改变引起的几何变形。例如，图5A展示通过激活DMD 312的阵列的一部分而生成的初始照明图案504a。如图所示，照明图案504a基本上是圆形的。优选地，来自治疗系统300的光活化光如预测的那样以相应的基本上圆形被投射到角膜2中的所需平面(例如，x-y平面)上。然而，眼部注视角度和/或头部位置的改变可能会改变角膜2中所需平面的角并将光活化光的投射在几何上扭曲成与初始照明图案504a不同的形状。例如，眼部注视角度和/或头部位置的改变可能使得照明图案504a被拉长，从而将椭圆形状投射到所需平面上。当治疗系统300经由摄像头252检测到眼部注视角度和/或头部位置的改变时，如图5B所示，可以激活DMD 312的阵列的另一部分以生成照明图案504b。照明图案504b为初始照明图案504a的几何变换提供了不同的形状，可以补偿由眼部注视角度和/或头部位置的改变引起的几何变形。当将照明图案504b被投射到角膜的所需平面上时，投射精确地具有所需形状。特别是，在图5A-B的实施例中，投射具有基本上圆形的形状。然而，在其它应用中，投射可以具有其它所需形状(例如，椭圆形等)。
使用较小照明图案为DMD 312提供更大范围的位置调节。如上所述，DMD提供根据镜面的阵列进行像素化的照明图案。因为来自DMD的照明图案是由离散数量的像素组成的，所以较小照明图案是由较少的像素组成的。因此，减小照明图案的尺寸会降低可投射到眼部上的最小可分辨空间特征，并且会产生“像素化”伪影。如图6A所示，DMD 312提供由多个像素602a限定的最大照明区域602。治疗系统300可以激活这些像素的子集以产生较小照明图案，从而允许更大范围的位置调节。例如，像素602a展示所需照明图案606的边界(轮廓)。然而，由于所需照明图案606的尺寸，只有像素604a基本上适合于所需照明图案606内。如果仅激活像素604a，则所需照明图案606的各部分仍未被填充。然而，如果激活像素604b以填充所需照明图案606的剩余部分，则所得的照明图案不具有所需形状。在这两种情况下，所得的照明图案不具有对应于所需照明图案606的平滑边缘。一般而言，图6A的实施例展示了，对于给定的DMD阵列尺寸，利用DMD进行主动眼部跟踪的可能调节范围与用于实现所需照明图案的分辨率之间的权衡。
图6B展示用于解决由图6A展示的像素化伪影并产生具有与所需照明图案606相对应的更平滑边缘的照明图案的方法。特别是，一个或多个控制器120可以在过程期间操作DMD 312以快的速率对像素604b进行抖动。例如，像素604b可以每隔DMD 312的一个更新周期被交替地激活。在程序期间被抖动时，由像素604b传递的光活化光的总剂量小于在整个过程期间激活像素604b。因此，可以施加抖动来提供更接近所需照明图案606和相应的光活化光剂量的更平滑的照明图案。
图6C展示用于平滑由图6A展示的像素化伪影的另一种方法。特别是，可以通过将由图6A中所示的像素604a限定的基本形状在交错的时间点上沿x轴或y轴交替地移动+/-1个像素来施加抖动。例如，在一个更新周期处，DMD 312被操作以在正y方向上(从图6A中所示的位置)将基本形状平移一个像素，以包括部分由像素608a限定的边界。在下一个更新周期处，DMD 312被操作以在正x方向上(从图6A中所示的位置)将基础形状平移一个像素，以包括部分由像素608b限定的边界。在下一个更新周期处，DMD 312被操作以在负y方向上(从图6A中所示的位置)将基础形状平移一个像素，以包括部分由像素608c限定的边界。在下一个更新周期处，DMD 312被操作以在负x方向上(从图6A中所示的位置)将基础形状平移一个像素，以包括部分由像素608d限定的边界。重复这一系列步骤以提供更接近所需照明图案606和相应的光活化光剂量的更平滑的照明图案。
DMD的最大可接受像素尺寸和上述各实施方式的最佳参数可以通过角膜对交联过程的响应的生物力学建模来确定。
图7A-F展示使用增加像素尺寸来传递直径约为4毫米的基本上圆形UV照明图案706。例如，照明图案706可以用于在角膜中产生相应的交联活动区域以治疗近视。在图7A中，照明图案706由尺寸为25微米×25微米的像素708a限定。在图7B中，照明图案706由尺寸为100微米×100微米的像素708b限定。在图7C中，照明图案706由尺寸为200微米×200微米的像素708c限定。在图7D中，照明图案706由尺寸为400微米×400微米的像素708d限定。在图7E中，照明图案706由尺寸为750微米×750微米的像素708e限定。在图7F中，照明图案706由尺寸为1000微米×1000微米的像素708f限定。在图7A-F中，眼部运动对照明图案706的影响在图7A-F中利用沿照明图案706边缘的100微米模糊函数来建模。
相应地，图8A-F分别展示如图7A-F所示，使用增加的像素尺寸来传递UV照明图案706的交联治疗后，前角膜切向曲率的模型化改变(从治疗前到治疗后)。图8A展示当照明图案706由像素708a(25微米×25微米)限定时的结果。图8B展示当照明图案706由像素708b(100微米×100微米)限定时的结果。图8C展示当照明图案706由像素708c(200微米×200微米)限定时的结果。图8D展示当照明图案706由像素708d(400微米×400微米)限定时的结果。图8E展示当照明图案706由像素708e(750微米×750微米)限定时的结果。图8F展示当照明图案706由像素708f(1000微米×1000微米)限定时的结果。表1展示各种像素尺寸在中央3毫米区域上的角膜测量的改变(D)。
表1
图9A-B展示分别使用用于提供基本上圆形的UV照明图案的较大像素和较小像素进行的两种交联治疗的结果之间的模型化差异。特别是，较大像素的尺寸为750微米×750微米，较小像素的尺寸为10微米×10微米。图9A展示使用较大像素后的前角膜的所得仰角(微米)减去使用较小像素后的前角膜的所得仰角(微米)。图9B展示使用较大像素后的前角膜的所得切向曲率(D)减去使用较小像素后的前角膜的切向曲率(D)。
然而，正如8A-F和表1的结果所证明的那样，对于基本上圆形的照明图案，对于使用尺寸高达250微米×250微米、甚至400微米×400微米的像素的治疗，切向曲率和角膜测量的改变事实上是相似的。较大像素尺寸(例如，与较小10微米×10微米像素相比)的类似结果允许有效地实施上述示例系统300的眼部跟踪方法。
图10A-F展示使用增加的像素尺寸来传递基本上环形的UV照明图案1006。照明图案1006具有约4毫米的内径和约8.5毫米的外径。例如，可以采用照明图案1006以在角膜中产生相应的交联活动区域以治疗远视或老花眼。在图10A中，照明图案1006由尺寸为25微米×25微米的像素1008a限定。在图10B中，照明图案1006由尺寸为100微米×100微米的像素1008b限定。在图10C中，照明图案1006由尺寸为200微米×200微米的像素1008c限定。在图10D中，照明图案1006由尺寸为400微米×400微米的像素1008d限定。在图10E中，照明图案1006由尺寸为750微米×750微米的像素1008e限定。在图10F中，照明图案1006由尺寸为1000微米×1000微米的像素1008f限定。在图10A-F中，眼部运动对照明图案1006的影响利用沿照明图案1006边缘的100微米模糊函数来建模。
相应地，图11A-F分别展示如图10A-F所示，在使用增加的像素尺寸来传递UV照明图案1006的交联治疗后，前角膜切向曲率的模型化改变(从治疗前到治疗后)。图11A展示当照明图案1006由像素1008a(25微米×25微米)限定时的结果。图11B展示当照明图案1006由像素1008b(100微米×100微米)限定时的结果。图11C展示当照明图案1006由像素1008c(200微米×200微米)限定时的结果。图11D展示当照明图案1006由像素1008d(400微米×400微米)限定时的结果。图11E展示当照明图案1006由像素1008e(750微米×750微米)限定时的结果。图11F说明了当照明图案1006由像素1008f(1000微米×1000微米)限定时的结果。表2展示各种像素尺寸在中央3毫米区域内的角膜测量(D)的改变。
像素尺寸，微米 角膜测量改变，D
10 1.09
200 1.09
400 1.07
750 1.03
1000 1.01
1500 0.87
表2
图12A-B展示分别使用用于提供基本上环形的UV照明图案的较大像素和较小像素进行的两种交联治疗的结果之间的模型化差异。特别是，较大像素的尺寸为750微米×750微米，较小像素的尺寸为10微米×10微米。图12A展示使用较大像素后的前角膜的所得仰角(微米)减去使用较小像素后的前角膜的所得仰角(微米)。图12B展示使用较大像素后的前角膜的所得切向曲率(D)减去使用较小像素后的前角膜的切向曲率(D)。
然而，正如11A-F和表2的结果所表明的那样，对于使用用于基本上环形的照明图案的尺寸高达200微米×200微米，甚至400微米×400微米的像素的治疗，切向曲率和角膜测量的改变是有效相似的。同样，较大像素尺寸(例如，与较小10微米×10微米像素相比)的类似结果允许有效地实施上述示例系统300的眼部跟踪方法。
虽然上述实施方式可能涉及使用DMD设备，但其他实施方式可以采用任何类型的可编程空间光调制器来实现类似的结果。例如，各实施方式可以采用透射式或反射式的液晶微显示器。传授偏振改变的空间光调制器可以与固定偏振器一起使用，以实现类似的结果。透射式的实施方案还可能在整体系统尺寸方面具有额外的优势。
鉴于上述情况，各实施方式采用了用于眼部跟踪的纯数字手段，该纯数字手段可以与照明系统一起用于执行角膜交联。特别是，各实施方式不需要机电运动系统(例如，用于沿x-y平面的调节)以使光束光活化光与受试眼部的所需区域对准。有利的是，这使得治疗系统的成本和复杂性显著降低。此外，除其他优点外，该系统允许相对于其他系统增加响应时间，对眼部的旋转运动进行调节，以及补偿由眼部注视角度和/或头部运动的改变引起的几何扭曲。
如上所述，根据本公开的一些方面，上述和图示的过程的一些或全部步骤可以在控制器(例如，控制器120)的控制下自动化或被引导。一般来说，控制器可以作为硬件和软件元件的组合来实施。硬件方面可以包括操作性耦合的硬件元件的组合，包括微处理器、逻辑电路、通信/网络端口、数字滤波器、存储器或逻辑电路。控制器可被调节为执行由计算机可执行代码指定的操作，该计算机可执行代码可以被存储在计算机可读介质上。
如上所述，控制器可以是可编程处理设备，例如外部常规计算机或板载现场可编程门阵列(FPGA)或数字信号处理器(DSP)，其执行软件或存储的指令。一般来说，本公开的各实施方式所采用的用于任何处理或评估的物理处理器和/或机器可以包括根据本公开的实施方式的教导进行编程的一个或多个联网或非联网的通用计算机系统、微处理器、现场可编程门阵列(FPGA)、数字信号处理器(DSP)、微控制器等，这是计算机和软件技术领域的技术人员所理解的。物理处理器和/或机器可以与图像采集设备(例如，摄像头252)外部联网，或者可以被集成以驻留在图像采集设备内。适当的软件可以由普通技能的程序员基于示例实施方式的教导很容易地制备，正如软件技术领域的熟练人员所理解的那样。此外，如电气技术领域的熟练人员所理解的那样，示例实施方式的设备和子系统可以通过制备特定应用的集成电路或通过互连适当的常规组件电路网络来实施。因此，示例性实施方式不限于硬件电路和/或软件的任何特定组合。
本公开的实施方式存储在任何一种或计算机可读介质的组合上，可以包括用于控制实施方式的设备和子系统、用于驱动实施方式的设备和子系统、用于使实施方式的设备和子系统与人类用户交互的软件等。这样的软件可以包括但不限于设备驱动程序、固件、操作系统、开发工具、应用软件等。这样的计算机可读介质还可以包括本公开实施方式的计算机程序产品，用于执行实施方式中执行的全部或部分处理(如果处理是分布式的)。本公开的实施方式的计算机代码装置可以包括任何合适的可解释或可执行代码机制，包括但不限于脚本、可解释程序、动态链接库(DLL)、Java类和小程序、完整的可执行程序等。此外，本公开的示例性实施方式的部分处理可以是分布式的，以获得更好的性能、可靠性、成本等。
计算机可读介质的常见形式可以包括例如软盘、软盘、硬盘、磁带、任何其它合适的磁性介质、CD-ROM、CDRW、DVD、任何其它合适的光学介质、打孔卡、纸带、光学标记片、任何其它合适的带有孔的图案或其它光学可识别的标志的物理介质、RAM、PROM、EPROM、FLASH-EPROM、任何其它合适的存储器芯片或盒、载波或任何其它合适的计算机可从中读取的介质。
虽然已经参照一个或多个特定的实施方式描述了本公开，但本领域的熟练人员将认识到，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可以对其进行许多改变。这些实施方式中的每一个及其明显的改变被认为属于本公开的精神和范围。还考虑到根据本公开的各方面的附加实施方式可以结合本文所述的任何实施方式的任何数量的特征。

Claims (8)

1.一种用于对眼部的角膜施加交联治疗的系统，包括：
光源，其配置成发射光活化光；
空间光调制器，其配置成接收来自光源的光活化光，并利用光活化光提供像素化照明，空间光调制器限定像素化照明的最大区域；以及
控制器，其配置成使得空间光调制器将第一像素化照明投射到角膜上，以通过对施加到治疗区域的交联剂进行光活化来在治疗区域中产生交联活性，第一像素化照明的区域小于由空间光调制器限定的最大区域，
其中，控制器还配置成确定眼部注视和/或头部位置的改变引起的几何变形，并且响应于几何变形，控制器控制空间光调制器以对第一像素化照明进行几何变换，以产生第二像素化照明，并且将第二像素化照明投射到治疗区域，以继续对施加到治疗区域的交联剂进行光活化。
2.根据权利要求1所述的系统，其中空间光调制器是数字微镜设备(DMD)，DMD包括以阵列方式布置的多个镜面，所述多个镜面配置成选择性地反射来自光源的光活化光以提供像素化照明，所述多个镜面限定像素化照明的最大区域，控制器确定第一镜面子集以提供第一像素化照明，以及第二镜面子集以提供第二像素化照明。
3.根据权利要求1所述的系统，还包括配置成捕获角膜的图像的图像采集设备，其中控制器配置成：(i)从图像采集设备接收与角膜的图像有关的信息，并且(ii)根据来自图像采集设备的信息确定几何变形。
4.根据权利要求1所述的系统，其中空间光调制器包括限定像素化照明的最大区域的边界，第一像素化照明以边界内的第一位置为中心，第二像素化照明以边界内的第二位置为中心，第二位置与第一位置不同。
5.根据权利要求4所述的系统，其中第一像素化照明和第二像素化照明具有相同的形状和尺寸。
6.根据权利要求1所述的系统，其中第一像素化照明和第二像素化照明具有不同的形状。
7.根据权利要求1所述的系统，其中几何变换将第一像素化照明旋转以产生第二像素化照明。
8.根据权利要求1所述的系统，其中控制器控制空间光调制器根据所需形状和尺寸将第一像素化照明投射到角膜的平面上，角膜的移动涉及角膜的平面的移动，控制器控制空间光调制器将第二像素化照明投射到角膜的平面上以产生所需形状和尺寸。
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