CN105663115A - 异泽兰黄素在制备抗肺纤维化药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种化学物质异泽兰黄素作为治疗肺纤维化的药物用途。化合物异泽兰黄素从中药材艾叶中获得并通过波谱数据确定结构，异泽兰黄素灌胃给药后明显改善模型小鼠肺组织纤维化程度，降低反映肺损伤程度的NO、MDA含量，减少反映肺组织胶原沉积的HYP含量，降低致肺纤维化的细胞因子TGF-β1含量；体外抑制人胚肺成纤维细胞增殖及其HYP含量。体内、外实验结果证明异泽兰黄素可显著改善博莱霉素诱导小鼠肺纤维化，具有作为治疗肺纤维化疾病的药物新用途。

Description

异泽兰黄素在制备抗肺纤维化药物中的应用

技术领域

本发明涉及一种天然化学物质异泽兰黄素作为治疗肺纤维化疾病的药物新用途。

背景技术

肺纤维化(pulmonaryfibrosis，PF)是一种慢性间质性肺疾病，发病隐匿、进展迅速、病死率高且治疗效果欠佳，以炎症细胞在肺间质浸润、纤维母细胞增生及纤维结缔组织沉积于肺间质为特征。肺纤维化是由各种肺内外致病因素所致的，是一系列慢性肺部损伤或疾病发展到晚期的结果，严重危害人类健康^[1]。

肺纤维化的发病机制目前尚未完全明确，研究理论公认的涉及到这四个方面，包括炎性细胞失衡、细胞因子分泌及反应的不平衡、信号转导机制及脂质过氧化作用等，是多种因素、多个环节相互参与的过程。其病因多种多样^[2]，已知的有感染、药物、化学制剂、自身免疫病、放射线、有机或无机粉尘等，也有一部分病例无明确病因。病理特征中慢性炎症是其最基本的病理基础，炎症细胞的聚集、浸润、活化所致细胞因子的异常表达及细胞因子分泌的不平衡，在肺纤维化的发生和发展过程中发挥着重要作用，其中细胞因子在肺纤维化中的作用及机制是目前研究的热点。肺纤维化的临床表现主要有刺激性干咳、限制性通气功能障碍、进行性呼吸困难和弥散功能降低等。近年来，肺纤维化的发病率呈逐年上升趋势，仍是一种高死亡率的疾病，临床上缺乏有效的治疗手段；传统治疗药物仍以抗炎、免疫抑制、抗凝血为主，临床常用的有糖皮质类激素、环磷酰胺、环孢霉素、秋水仙碱和青霉胺等，但疗效不佳且副作用大。因此，寻找有效的抗肺纤维化药物成为当前医学的迫切需要。

近年研究提示，免疫因子平衡失调及脂质过氧化损伤在肺损伤和纤维化发生发展中的发挥重要作用。而且体内许多细胞因子均能够影响肺纤维化的形成发展，如可以促进纤维化形成的转化生长因子-β1(TGF-β1)、结缔组织生长因子(CTGF)、血管内皮生长因子(PDGF)等，参与局部损伤和炎症反应的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等^[3，4]。这些细胞因子之间及其与炎症细胞、肺组织细胞之间的相互作用，加重肺组织炎症或免疫损伤，刺激纤维母细胞增殖分化，促进细胞外基质的产生和沉积，在肺纤维化过程中发挥重要作用。其中TGF-β1扮演了很重要的角色，促进肌成纤维细胞的表型转化，刺激多种细胞因子的合成、分泌，调控细胞的增殖与分化等，是一种强力的致纤维化因子^[5]，可以刺激细胞合成并分泌细胞外基质(ECM)，还可以改变基质降解酶成分的活性，直接加剧ECM的沉积^[6]。肺纤维化的发病机制中，起到关键性作用的是肺成纤维细胞的活化、增殖，同时释放大量促纤维因子，进而增加平滑肌肌动蛋白α-SMA的表达和胶原蛋白的蓄积，导致ECM的沉积，最终引发肺纤维化。以抑制促纤维化因子为切入点开发治疗肺纤维化的药物是目前的研究热点。

气管给予博莱霉素诱导鼠肺纤维化的动物模型是国内外研究肺纤维化药物的经典动物模型，该法复制的肺纤维化动物模型与人肺纤维化近似，并可在较短时间内诱导产生组织炎症及纤维化，增加胶原、促纤维化标志物TGF-β1、α-SMA等的表达，导致细胞外基质沉积及纤维组织增生形成肺纤维化。

艾ArtemisiaeargyiLevl.et.Vant是菊科多年生草本植物，主要活性成分为挥发油^[7]、黄酮等化合物，具有多种药理活性^[8]。异泽兰黄素是艾叶中活性成分之一，可以抑制EGFR激酶^[9]，抑制子宫内膜癌细胞的生长^[10]，具有抗炎^[11，12]、抗胃癌细胞^[13]、抗糖尿病^[14，15]、抗氧化^[16，17]、抗溃疡^[18]活性，还具有神经保护作用^[19]，在韩国已作为抗胃溃疡药上市。

目前，尚未见报道异泽兰黄素改善肺纤维化的作用及其在治疗肺纤维化疾病药物中的应用。

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本项发明预解决的问题

本项发明的目的在于发现异泽兰黄素可用于治疗肺纤维化疾病的医药新用途。

发明内容

异泽兰黄色在制备抗肺纤维化药物中的应用。

详细地说，就是本发明专利是指异泽兰黄素具有改善肺纤维化进程的功效，体内、外药理实验结果证明蟛蜞菊内酯可降低肺纤维化模型的肺组织中HYP、TGF-β1、α-SMA含量，剂量依赖性抑制小鼠肺成纤维细胞的增殖和细胞中HYP含量，可用于治疗肺纤维化疾病的新医药用途。

有益效果

1、人类肺纤维化是多种肺部损伤发展到晚期的一种常见的病理变化，目前尚无明确治疗药物。目前，没有任何研究报道异泽兰黄素可用于肺纤维化的治疗，现代药理学研究异泽兰黄素可改善胶原诱导的大鼠关节炎、抗炎、抗氧化、改善糖代谢异常等多种功效。本项发明是经过体内、外药理实验结果证明，异泽兰黄素可改善博来霉素诱导小鼠肺纤维化，通过HE、Masson染色观察肺组织切片、测定肺脏指数和肺组织中HYP、TGF-β1、α-SMA等各种指标的变化情况，并采用MTT法检测异泽兰黄素对TGF-β1诱导小鼠肺成纤维细胞增殖的抑制作用，测定细胞中HYP含量变化，综合评价异泽兰黄素改善肺纤维化的药理作用。发明人通过体内、外实验证明异泽兰黄素对于博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化治疗有很好干预作用。本发明证实异泽兰黄素可较好改善肺纤维化程度，可用于制备治疗肺纤维化疾病的药物。

2、本发明涉及实验材料来自多种原植物，药理活性明确，具有广泛的实用价值。

附图说明

1、图1异泽兰黄素对21天期间的博来霉素诱导的肺纤维化模型小鼠体重变化的影响。

2、图2异泽兰黄素对21天期间的博来霉素诱导的肺纤维化模型小鼠肺系数的影响。^###p＜0.001，versus对照组；***p＜0.001，versus模型组；阳性对照药物：醋酸泼尼松。

3、图3异泽兰黄素对21天期间的博来霉素诱导的肺纤维化模型小鼠肺组织炎症程度的影响(HE染色×200)。阳性对照药物：醋酸泼尼松。

4、图4异泽兰黄素对21天期间的博来霉素诱导的肺纤维化模型小鼠肺组织纤维化程度的影响(Massson染色×200)。阳性对照药物：醋酸泼尼松。

5、图5异泽兰黄素对21天期间的博来霉素诱导的肺纤维化模型小鼠肺组织中HYP含量的影响。^###p＜0.001，versus对照组；^**p＜0.01，^***p＜0.001，versus模型组；阳性对照药物：醋酸泼尼松。

6、图6异泽兰黄素对21天期间的博来霉素诱导的肺纤维化模型小鼠肺组织中TGF-β1含量的影响。^###p＜0.001，versus对照组；^***p＜0.001，versus模型组；阳性对照药物：醋酸泼尼松。

7、图7异泽兰黄素对21天期间的博来霉素诱导的肺纤维化模型小鼠肺组织中α-SMA蛋白表达水平的影响。^##p＜0.01，versus对照组；*p＜0.05，^**p＜0.01，versus模型组；阳性对照药物：醋酸泼尼松。

具体实施方式

实施例1

一、异泽兰黄素的制备和结构确证

艾叶为菊科蒿属植物艾ArtemisiaargyiLevl.etVamt.的干燥叶，购于河北安国。干燥艾叶10kg，用体积分数为70％的乙醇溶液加热回流提取3次，合并，减压回收溶剂，浓缩所得水溶液分别以石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇萃取。氯仿萃取层100.0g经硅胶柱色谱以氯仿-甲醇(100∶0-0∶100)为流动相进行洗脱得到A-E5个馏分，馏分B经过硅胶柱色谱以氯仿-甲醇(100∶0-2∶1)为流动相进行洗脱，得到a、b、c3个馏分。馏分a经重结晶制备得到异泽兰黄素。理化性质及波谱数据如下：黄色粉末(氯仿-甲醇)，mp231-233℃，盐酸-镁粉反应阳性，三氯化铝反应阳性。ESI-MSm/z：345.0[M+H]⁺；¹HNMR(DMSO-d₆，400Hz)：7.64(1H，dd，J＝2.1，8.5Hz，H-6′)，7.52(1H，d，J＝2.0Hz，H-2′)，7.08(1H，d，J＝8.6Hz，H-5′)，6.93(1HsH-3)，6.61(1H，s，H-8)，3.87(6-OCH3)，3.84(3′-OCH3)，3.76(4′-OCH₃)和¹³CNMR(DMSO-d₆，100MHz)：182.6(C-4)，163.8(C-2)，157.7(C-7)，153.2(C-5)，152.9(C-9)，152.6(C-4′)，149.4(C-3′)，131.8(C-6)，123.4(C-1′)，120.4(C-6′)，112.1(C-5′)，109.8(C-2′)，104.6(C-10)，103.8(C-3)，94.8(C-8)，60.4，56.3，56.2(eachOCH₃)。

二、异泽兰黄素在制备抗肺纤维药物中的应用

1材料与仪器ICR小鼠，雄性，体重18-22g，由扬州比较医学中心提供。娃哈哈纯净水。HYP试剂盒购于南京建成生物工程研究所。小鼠TGF-betalELISA试剂盒(EMC107b)购于欣博盛生物公司。醋酸泼尼松(批号120101)来自江苏平光制药有限责任公司。水合氯醛(批号20100813)来自国药集团化学试剂有限公司。

2实验方法ICR雄性小鼠，分为空白组、模型组、阳性药组、异泽兰黄素组，每组各20只。小鼠腹腔注射10ml/kg、4％的水合氯醛进行麻醉，小鼠麻醉后，固定小鼠，消毒小鼠颈部。用剪刀纵向剪开小鼠颈部皮肤，用镊子纵向钝性撕开筋膜与肌肉，暴露气管。注射器刺入气管，空白组注入生理盐水，其余各组均注入博莱霉素(5mg/kg)。然后迅速将鼠板直立，旋转鼠板，观察小鼠呼吸情况，旋转后用75％酒精棉消毒颈部伤口，缝合伤口，并在缝合处滴1-2滴青霉素注射液。将术后小鼠放回干燥洁净的鼠笼休息，等待苏醒，大约1-2h后苏醒，之后正常饲养。

造模后即日开始，空白组、模型组每天灌胃生理盐水，阳性药组灌胃6.67mg/kg/d醋酸泼尼松，异泽兰黄素组灌胃20mg/kg/d。连续灌胃至第28天。于第28天处死小鼠，称体重记录，解剖取出肺组织，冰生理盐水洗净，吸水纸吸干后称重，计算肺系数，肺系数＝肺重(mg)/体重(g)。将左小肺放入4％中性甲醛中固定，逐级酒精脱水，二甲苯透明，浸蜡，石蜡包埋后，常规切片，HE、Masson染色，观察肺组织形态、肺损伤及肺纤维化程度。其他肺叶分叶保存，用于HYP、TGF-β1、α-SMA等因子的测定。

所有数据均用均数±标准差(X±SD)表示。应用SPSS11.5统计软件处理，统计采用单因素方差分析(one-wayANOVA)，P＜0.05表示差异有统计学意义。

3异泽兰黄素对模型小鼠体重的影响

与正常对照组比较，模型组小鼠体重明显下降；与模型组小鼠体重相比较，给药28天后异泽兰黄素组和阳性药物(醋酸泼尼松)组的体重均有明显上升。提示异泽兰黄素在20mg/kg剂量下可改善博莱霉素诱导肺纤维化小鼠的体质，减缓肺纤维化模型小鼠体重下降程度(图1)。

4异泽兰黄素对模型小鼠肺系数的影响

与正常对照组比较，模型组小鼠肺系数明显增高且差异均有统计学意义(P＜0.001)；与模型组小鼠肺系数相比较，给药28天后异泽兰黄素组和阳性药物(醋酸泼尼松)组的肺系数均有明显下降，具有显著性差异(P＜0.001)。提示异泽兰黄素在20mg/kg剂量下可改善博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化，减缓模型小鼠肺纤维化发展程度(图2)。

5异泽兰黄素对模型小鼠肺组织的影响

病理组织切片经HE、Masson染色，结果表明正常对照组的小鼠肺组织结构完整清晰，肺泡间隔未增厚，肺泡腔透亮，腔内未见明显渗出物，肺泡腔未见炎性细胞浸润，无成纤维细胞增生；正常对照组小鼠的肺组织内可见少量染成蓝色的胶原纤维，是细胞外基质的主要组成部分。模型组小鼠肺泡结构破坏，肺泡间隔增宽，大量炎性细胞浸润急成纤维细胞增生，大量胶原沉积，肺纤维化形成，Masson染色后可见多量致密被染成蓝色的胶原纤维，呈束状或片状沉积，基本符合肺纤维化的特点，则说明实验小鼠肺纤维化模型制备成功。经异泽兰黄素治疗后，可见小鼠肺组织结构完整清晰，肺泡间隔略增厚，炎性细胞浸润及成纤维细胞增生程度均比模型组轻。经阳性药物醋酸泼尼松治疗后，阳性对照组小鼠肺泡间隔较宽，肺泡腔变窄，较多炎性细胞浸润及成纤维细胞增生，病变程度较模型组减轻。异泽兰黄素给药组及阳性药组与模型组相比，纤维化程度均减轻(图3和图4)。

6异泽兰黄素对模型小鼠肺组织中HYP含量的影响

羟脯氨酸(HYP)是由结缔组织蛋白质水解所得的一种氨基酸，约占胶原重量的14％，对胶原蛋白的稳定性起关键作用，由于胶原是唯一含HYP较多的蛋白质，因此，测定HYP含量能反映组织胶原的总量变化。造模之后的第28天用消化法检测肺组织中HYP的含量。与对照组相比，28天时模型组肺组织HYP含量显著增加(P＜0.001)，与模型组相比，异泽兰黄素给药组可明显降低肺组织中HYP含量(P＜0.001)。提示异泽兰黄素在20mg/kg剂量下可改善博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化，降低模型肺组织胶原纤维含量，减缓模型小鼠肺纤维化发展程度(图5)。

7异泽兰黄素对模型小鼠肺组织中TGF-β1含量的影响

TGF-β1是组织纤维化中公认的致纤维化因子，通过经典的TGF-β1/Smads途径参与纤维化进程。采用ELISA法，在造模28天结束时检测各组小鼠肺组织中TGF-β1的含量。与对照组相比，模型组的TGF-β1的含量显著升高(P＜0.001)，而与模型组相比，灌胃给予异泽兰黄素之后，小鼠肺组织中TGF-β1的含量均显著降低(P＜0.001)。提示异泽兰黄素在20mg/kg剂量下可降低TGF-β1含量，较好地干预博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化发展程度(图6)。

8异泽兰黄素对模型小鼠肺组织中α-SMA蛋白表达水平的影响

将各组样品的光密度与内参光密度相比，模型组小鼠肺组织中α-SMA的蛋白表达较正常对照组明显升高(P＜0.01)，异泽兰黄素给药组较模型组显著降低(P＜0.01)。提示异泽兰黄素在20mg/kg剂量下可抑制平滑肌肌动蛋白α-SMA的表达，发挥治疗肺纤维化的作用(图7)。

三、蟛蜞菊内酯对TGF-β1诱导的小鼠肺成纤维细胞增殖及细胞层胶原HYP含量的影响

清洁级雄性小鼠脱颈椎处死，在75％酒精中浸泡5min后移入超净工作台解剖取肺。肺叶置于盛有PBS的玻璃平皿中清洗。用眼科剪将肺组织剪碎成1mm3×1mm3大小，PBS清洗至上清液无色。按每只鼠2mL的量在组织块中加入0.25％胰蛋白酶(含0.01％EDTA)，静置消化15min，去上清，加入DMEM完全培养液终止消化，将消化后的组织块接种于培养瓶中，小心加入3mL含10％FBS的DMEM培养液，倒置放入37℃、5％CO2培养箱中干贴15min，待组织块贴紧后将培养瓶翻转继续培养，48h后更换3mlDMEM完全培养液。定时换液(2d每次)，长至第3天即可看到部分肺成纤维细胞爬出，培养至第6天即有大量细胞，7天接近融合，可传代培养。

取小鼠原代肺成纤维细胞(PLFs)培养于10％FBS的FK-12，37℃，5％CO₂，0.25％胰蛋白酶消化，接种于96孔培养板，密度为5×10⁴cell/ml，每孔200μl，加入TGF-β1(5ng/ml)作用于细胞24h后，各实验组依次加入不同浓度的药物培养液，设立空白及阴性对照组，每组5复孔。药物作用48h后加入MTT液(5mg/ml)20μl，再孵育4h，弃去培养液，每孔加150μlDMSO，492nm检测，考察药物对HFL1的生长抑制作用。以24孔板培养细胞，每组设3个复孔，加入药物处理细胞48h，小心吸取上清液，加入酶消化液消化充分消化后，按测试盒说明书分别加入氧化剂氧化，二甲氨基苯甲醛显色，冷却后，3500转/min离心10min，于550nm测定吸光度，观察药物作用48h后对细胞分泌胶原的影响(表1)。

表1不同浓度药物对小鼠肺成纤维细胞增殖及生长因子诱导后胶原含量的影响(n＝5，48h，x±SD)

异泽兰黄素剂量依赖性对小鼠肺成纤维细胞增殖有明显的抑制作用。与对照组比较，在10μM浓度下，作用48h后异泽兰黄素无明显细胞毒性，但是可显著抑制生长因子TGFβ1所诱导的胶原HYP含量(P＜0.01)。

四、讨论：

与模型组相比，异泽兰黄素在20mg/kg剂量下能明显降低肺脏指数，肺组织中HYP含量明显下降，且病理结果显示异泽兰黄素给药组的小鼠肺脏组织结构明显改善，肺泡结构受损及肺泡间隔增厚程度都明显减轻，炎性细胞浸润减少，胶原纤维含量减少。而在给予药物后，小鼠纤维化程度有不同程度的减轻，提示药物可以保护肺细胞免受损伤从而防治肺纤维化。小鼠气管内滴注博莱霉素后，肺组织氧化应激有所加重，氧化应激状态可以通过开启多条细胞内信号传导通路，引起肺纤维化的TGF-β1上调，且应用降低蛋白水平TGF-β1可以逆转这种变化。说明异泽兰黄素在肺纤维化的过程中始终发挥的作用、并减少肺组织中TGF-β1的表达，MTT法实验结果表明异泽兰黄素可抑制生长因子TGF-β1所引起的人胚肺成纤维细胞转化为肌成纤维细胞。

综上所述，异泽兰黄素可影响博莱霉素引起的肺组织炎症、肺纤维化程度及TGF-β1的生成，并抑制小鼠肺成纤维细胞转化成肌成纤维细胞，并减少胶原的分泌，异泽兰黄素具有治疗肺纤维化疾病的新用途。

Claims (1)

1.异泽兰黄素在制备抗肺纤维化药物中的应用。