CN105646427A - 一种盐酸金刚烷胺的药物组合物及其医药用途 - Google Patents

一种盐酸金刚烷胺的药物组合物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸金刚烷胺的药物组合物及其医药用途，本发明提供的盐酸金刚烷胺的药物组合物中含有盐酸金刚烷胺和一种从三七的干燥叶中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，盐酸金刚烷胺和该天然产物化合物(Ⅰ)单独作用时，神经保护作用较弱；二者联合作用时，神经保护作用显著提高，可以开发成神经保护的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

一种盐酸金刚烷胺的药物组合物及其医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及盐酸金刚烷胺的新用途，具体涉及一种盐酸金刚烷胺的药物组合物及其神经保护的医药用途。
背景技术
盐酸金刚烷胺(AmantadineHydrochloride)为一种对称的三环状胺，可以抑制病毒穿入宿主细胞，并影响病毒的脱壳，抑制其繁殖，起治疗和预防病毒性感染作用。
金刚烷胺抗病毒谱较窄，主要是用于亚洲A型流感的预防，对于B型流感病毒与风疹病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒及单纯疱疹病毒感染均无效。因为口服吸收后能通过血脑屏障，会引起中枢神经系统毒副反应。
迄今为止，尚未见盐酸金刚烷胺的药物组合物与神经保护的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸金刚烷胺的药物组合物，该药物组合物中含有盐酸金刚烷胺和一种从三七叶中分离得到的结构新颖的天然产物，盐酸金刚烷胺和该天然产物可以协同发挥神经保护的作用，开发成神经保护的药物。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种盐酸金刚烷胺的药物组合物，包括盐酸金刚烷胺、如上所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。
如上所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将三七的干燥叶粉碎，用70～80％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱6个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～12个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
进一步地，步骤(a)中，用75％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
如上所述的化合物(Ⅰ)在制备神经保护的药物中的应用。
如上所述的盐酸金刚烷胺的药物组合物在制备神经保护的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的盐酸金刚烷胺的药物组合物中含有盐酸金刚烷胺和一种从三七叶中分离得到的结构新颖的天然产物，盐酸金刚烷胺和该天然产物单独作用时，神经保护作用较弱；二者联合作用时，神经保护作用显著提高，可以开发成神经保护的药物。本发明与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法：(a)将三七的干燥叶(5kg)粉碎，用75％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱6个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1(8个柱体积)、25:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～12个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(265mg，HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESIMS显示[M+H]+为m/z405.2025，结合核磁特征可得分子式为C26H28O4，不饱和度为13。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CD3OD，500MHz)：H-7(7.34，d，J＝16.8Hz)，H-8(6.34，d，J＝16.8Hz)，H-10(7.44，d，J＝7.2Hz)，H-11(7.32，t，J＝7.2Hz)，H-12(7.24，t，J＝7.2Hz)，H-13(7.32，t，J＝7.2Hz)，H-14(7.44，d，J＝7.2Hz)，H-1’(6.72，d，J＝9.8Hz)，H-2’(5.66，d，J＝9.8Hz)，H-4’(1.44，s)，H-5’(1.44，s)，H-1”(3.33，overlap，2H)，H-2”(5.09，t，J＝7.5Hz)，H-4”(1.58，s)，H-5”(1.68，s)，3-OMe(3.86，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CD3OD，125MHz)：142.6(C，1-C)，104.2(CH，2-C)，157.9(C，3-C)，113.7(C，4-C)，156.4(C，5-C)，121.6(C，6-C)，129.4(CH，7-C)，132.4(CH，8-C)，139.5(C，9-C)，127.4(CH，10-C)，129.0(CH，11-C)，128.3(CH，12-C)，129.0(CH，13-C)，127.4(CH，14-C)，117.4(CH，1’-C)，128.8(CH，2’-C)，78.4(C，3’-C)，27.9(CH3，4’-C)，27.9(CH3，5’-C)，26.5(CH2，1”-C)，125.4(CH，2”-C)，130.3(C，3”-C)，18.2(CH3，4”-C)，25.7(CH3，5”-C)，56.6(CH3，3-OMe)。红外波谱表明该化合物含有羰基(1745cm-1)，芳香环(1620cm-1，1587m-1，1456cm-1)基团。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有26个碳信号，包括五个甲基(一个甲氧基)，一个亚甲基，十个次甲基(五个烯烃碳，五个芳烃碳)，以及十个季碳(七个芳烃碳，一个烯烃碳，一个羰基)；以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为三环结构。1H-NMR谱存在一组无取代苯环质子信号δH7.44(2H，d，J＝7.2Hz)、7.32(2H，t，J＝7.2Hz)与7.24(1H，t，J＝7.2Hz)与一组反式烯烃质子信号δH7.34(1H，d，J＝16.8Hz)与6.34(1H，d，J＝16.8Hz)暗示结构中有反式二苯乙烯片段，一组二甲基烯丙基质子信号δH3.33(2H，overlap)、5.09(1H，t，J＝7.5Hz)，1.58(1H，s)，1.68(1H，s)，一组顺式双键质子信号δH6.72(1H，d，J＝9.8Hz)与5.66(1H，d，J＝9.8Hz)，一组等价甲基质子信号δH1.44(6H，s)，一个甲氧基质子信号δH3.86(3H，s)。HMBC谱中，H-8与C-1、H-1’与C-4、H-2’与C-4、H2-1”与C-1和C-5以及H-2”与C-5的相关信号确认了化合物连接方式。由13C-NMR谱中C-3与C-5的化学位移δC-3157.9与δC-5156.4可知C-3、C-5皆为连氧碳，其中HMBC谱中，3-OMe的H与C-3的相关信号证明了C-3位连有甲氧基，而H-1’、H-2’、H3-4’、H3-5’与C-3’存在相关信号，C-3’的化学位移为δC-3’78.4也提示C-3’为连氧碳，通过以上波谱分析推断A环通过氧连接与顺式烯烃结构环化形成二甲基苯并吡喃结构。同时H-2质子信号缺失，这说明C-2位H可能被大体积易丢失基团所取代，再结合MS中母离子峰占比很小，而[M-44]-离子峰占比很高，据此推测C-2位可能连有羧基，在这种情况下，H-8质子的化学位移会向高场偏移，同时，1H-NMR谱中H3-4”甲基质子的化学位移也向高场偏移了，进一步印证了这一点。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
实施例2：神经保护作用
一、材料和仪器
PC12细胞株，安徽中医学院实验中心赠与。Aβ1-40蛋白购于Sigma公司。化合物(Ⅰ)为自制，HPLC归一化纯度大于98％。DMEM/F12培养基(进口分装购于北京赛默飞世尔生物化学制品有限公司。NewbomCalfSerum购于BeijingSolarbioScience&TechnologyCo.，Ltd。MTT购于美国Amresco公司。凯基AnnexinV-FITC细胞凋亡检测试剂盒购于南京凯基生物技术有限公司。多聚甲醛购于中国医药集团化学试剂有限公司。Bcl-2多克隆抗体购于武汉博士德生物技术有限公司。Bax多克隆抗体购于北京博奥森生物技术有限公司。Cyt-c多克隆抗体购于武汉博士德生物技术有限公司。羊抗兔IgG/FITC购于北京博奥森生物技术有限公司。羊抗鼠IgG/(H+L)购于江苏碧云天生物公司。正常山羊血清购于武汉博士德生物技术有限公司。SABC免疫组化试剂盒购于武汉博士德生物工程有限公司。
电子分析天平(FA2004型，上海雷磁精密科学仪器公司)，酶标仪(ELx-800型，美国Bio-Tek)，流式细胞仪(EPICXL-MCL型，美国BeckmanCouiter公司)，高速冷冻离心机(3K30型，美国Sigma公司，二氧化碳培养箱(CO-150型，美国NBS有限公司)，OLYMPUS荧光显微镜(BX41型，带DP70摄像系统，日本Olympus公司产品)。
二、试验方法
1、Aβ1-40孵育
Aβ1-40用去离子水配制成1000μmol/L储存液并分装，放置于冰箱-20℃储存，临用用前一周取出在37℃培养箱孵育7d，使之聚集老化。
2、细胞的培养
PC12细胞株用含10％胎牛血清、100U/而青霉素、100U/mL链霉素的DMEM/F12培养基在玻璃培养瓶中培养，CO2细胞培养箱的培养条件为37℃，5％CO2浓度，饱和湿度，待细胞长至80％丰度后用0.25％的胰酶消化传代1次(约2-3d)，倒置显微镜观察细胞生长状况，实验时取对数生长期细胞进行实验。进行MTT实验前将细胞接种到96孔培养板用无血清培养基培养；流式细胞仪检测前将细胞接种至6孔培养板用无血清培养既培养；免疫组化实验均用24孔培养板爬片法培养细胞，培养基为无血清培养基。
3、细胞给药处理及分组
细胞共分为五组，无血清培养基接种24h后进行药物干预：①正常对照组：正常PC12细胞；②模型对照组：25μmol/LAβ1-40；③盐酸金刚烷胺组：25μmol/LAβ1-40+50mg/L盐酸金刚烷胺；④化合物(Ⅰ)组：25μmol/LAβ1-40+50mg/L化合物(Ⅰ)；⑤盐酸金刚烷胺与化合物(Ⅰ)组合物组：25μmol/LAβ1-40+25mg/L盐酸金刚烷胺+250mg/L化合物(Ⅰ)。药物处理24h后进行检测各项指标。盐酸金刚烷胺和化合物(Ⅰ)可以先用少量DMSO超声溶解。
4、MTT检测各组细胞活力
取对数生长期的细胞，胰酶消化后以1×105个/mL的细胞密度，每孔100μL接种于96孔板中无血清培养24h，然后按照上述分组方法进行药物干预，每组设置6个复孔，24h后，每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL继续在CO2细胞培养箱中孵育4h，然后取出96孔培养板，弃去上清液，每孔加入150μL的DMSO，放在摇床上振荡10min，待紫色结晶完全溶解后用酶标仪在490nm波长处检测各孔的吸光值。以只加培养液的孔为调零参照，细胞活力用百分比表达，视对照组的细胞活性为100％。结果计算：细胞存活率＝(实验组OD值-空白对照组OD值)/(对照组OD值-空白对照组OD值)×100％。
5、统计分析
采用SPSS17.0分析软件对统计结果进行处理，数据采用单因素方差分析，用均数士标准差表示，组间采用LSD比较，P<0.05为具有显著性差异，P<0.01为极其显著性差异，图表由Excel2003绘制。
三、结果及结论
MTT测试结果显示，与正常组细胞比较，模型对照组细胞活性明显降低(P<0.01)。与模型对照组比较，盐酸金刚烷胺与化合物(Ⅰ)组合物组的细胞活性显著提高(P＜0.01)；与模型对照组比较，盐酸金刚烷胺组、化合物(Ⅰ)组细胞活性有所提高(P＜0.05)。
结果见表1。
表1对Aβ1-40诱导PC12细胞活性的影响(x±s，n＝6)
组别 细胞活性(％)
正常对照组 100±0.0
模型对照组 51.08±8.32
盐酸金刚烷胺组 63.78±8.84
化合物(Ⅰ)组 64.77±8.96
盐酸金刚烷胺与化合物(Ⅰ)组合物组 94.43±8.58
结论：本研究证实Aβ1-40的毒性损害神经细胞，引起PC12大量凋亡，细胞活性下降；盐酸金刚烷胺、化合物(Ⅰ)、盐酸金刚烷胺与化合物(Ⅰ)组合物干预后凋亡情况得到改善，且盐酸金刚烷胺与化合物(Ⅰ)组合物的改善效果显著高于盐酸金刚烷胺或化合物(Ⅰ)单独作用的改善效果。盐酸金刚烷胺与化合物(Ⅰ)之间存在协同作用。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (7)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种盐酸金刚烷胺的药物组合物，其特征在于：包括盐酸金刚烷胺、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。
3.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将三七的干燥叶粉碎，用70～80％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱6个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～12个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
4.根据权利要求3所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，用75％乙醇热回流提取，合并提取液。
5.根据权利要求3所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
6.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备神经保护的药物中的应用。
7.权利要求2所述的盐酸金刚烷胺的药物组合物在制备神经保护的药物中的应用。
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