CN105646233A - 2-氯-6-氟苯胺的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2-氯-6-氟苯胺的制备工艺，于反应容器中，加入邻氟苯胺和溶剂DMF，搅拌下，降温至10℃以下，分批加入NBS，经后处理得4-溴-2-氟苯胺粗品；再加入4-溴-2-氟苯胺粗品和溶剂？DMF，搅拌下，升温至60±5℃，分批加入NCS，反应完毕后经后处理得4-溴-2-氯-6-氟苯胺粗品；最后，在高压釜中加入有机溶剂、三乙胺或氢氧化钠溶液、4-溴-2-氯-6-氟苯胺粗品和？5wt%的Pd/C催化剂，升温至50-60℃进行加氢脱溴反应，反应结束经后处理得成品2-氯-6-氟苯胺。本发明的优点是：反应步骤短，反应条件温和，适合工业化生产，成本低。

Description

2-氯-6-氟苯胺的制备工艺
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及到一种制备2-氯-6-氟苯胺的方法。
背景技术
氯美昔布（LumiracoxibCOX-189，prexige）是新一高选择性的COX-2抑制剂。氯美昔布作为骨关节炎，类风湿性关节炎，锐痛和痛经及缓解多种发热和各种疼痛的长期治疗药物，具有广阔的市场前景。2-氯-6-氟苯胺做为新型药物氯美昔布的重要合成中间体，其毒副作用较小，是一种优良的药物中间体，具有广阔的市场发展前景。
目前，市场上具有工业化生产价值的制备2-氯-6-氟苯胺的工艺合成路线如下：
以邻氟苯胺为原料，经过乙酰化、磺酰化、氨解、脱乙酰基、氯取代、脱磺酰胺基得到2-氯-6-氟苯胺，反应条件温和，操作方便，但是在生产过程中，使用氯磺酸，环境污染大，收率低。
。
发明内容
本发明提供了一种新的制备2-氯-6-氟苯胺的方法，原料简单易得，成本低，反应温和，收率好，污染小。
本发明采用的技术方案是：一种制备2-氯-6-氟苯胺的方法，包括如下步骤：
步骤1，于反应容器中，加入邻氟苯胺和溶剂DMF，搅拌下，降温至10℃以下，分批加入NBS（中文名称：N-溴代丁二酰亚胺），反应完毕后将反应液倒入冰水中，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，干燥，减压脱溶后得4-溴-2-氟苯胺粗品；
步骤2，于反应容器中，加入4-溴-2-氟苯胺粗品和溶剂DMF，搅拌下，升温至60±5℃，分批加入NCS（中文名称：N-氯代丁二酰亚胺），反应完毕后将反应液倒入冰水中，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，干燥，减压脱溶后得4-溴-2-氯-6-氟苯胺粗品；
步骤3，高压釜中加入有机溶剂、三乙胺或氢氧化钠溶液、4-溴-2-氯-6-氟苯胺粗品和5wt%的Pd/C催化剂，升温至50-60℃进行加氢脱溴反应，反应结束后降温，过滤除去催化剂，反应液用水洗洗涤、无水硫酸镁干燥，减压脱溶后精馏得成品2-氯-6-氟苯胺。
所述步骤1中，邻氟苯胺与NBS的摩尔比为1:1.05--1：1.15。
所述步骤2中，4-溴-2-氟苯胺与NCS的摩尔比为1:1.05--1：1.15。
所述步骤3中，有机溶剂为乙酸乙酯或乙醇，氢氧化钠溶液的浓度为20wt%；以摩尔比计，4-溴-2-氯-6-氟苯胺：三乙胺或氢氧化钠=1:1.15-1:1.25；Pd/C催化剂的用量为4-溴-2-氯-6-氟苯胺质量的5-10%。
与现有技术相比，本发明的优点是：反应步骤短，反应条件温和，适合工业化生产，成本低。
具体实施例方式
本发明的合成路线如下：
实施例1
装有搅拌器，回流冷凝管，温度计的10L反应烧瓶中，加入5LDMF及555.6g[5mol]邻氟苯胺，搅拌下降温至10度以下，分批加入979g[5.5mol]NBS，GC跟踪反应完毕。将反应液倒入15L冰水中，水层用乙酸乙酯萃取3次，每次2L，合并有机相，水洗3次，每次1L，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得4-溴-2-氟苯胺粗品，865g浅棕色固体，收率91%，含量96.7%。
实施例2
装有搅拌器，回流冷凝管，温度计的10L反应烧瓶中，加入4LDMF及760g[4mol]上一步得到的4-溴-2-氟苯胺粗品，搅拌下升温至60-65度，分批加入587.5g[4.4mol]NCS，GC跟踪反应完毕。降至室温后将反应液倒入12L冰水中，水层用乙酸乙酯萃取3次，每次2L，合并有机相，水洗3次，每次1L，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得4-溴-2-氯-6-氟苯胺粗品，862g深棕色固体，收率92%，含量92.6%。
实施例3
装有搅拌器，回流冷凝管，温度计的10L反应烧瓶中，加入5LDMF及555.6g[5mol]邻氟苯胺，搅拌下降温至10度以下，分批加入979g[5.5mol]NBS，GC跟踪反应完毕。升温至60度，分批加入587.5g[4.4mol]NCS，GC跟踪反应完毕。将反应液倒入15L冰水中，水层用乙酸乙酯萃取3次，每次2L，合并有机相，水洗3次，每次1L，无水硫酸镁干燥，减压脱溶得4-溴-2-氯-6-氟苯胺粗品，825g深棕色固体,收率73.5%，含量89.2%。
实施例4
高压釜中加入5L乙酸乙酯，348.5g[3.45mol]三乙胺，673g[3mol]实施例2得到的产物，50g5wt%的Pd/C催化剂，升温至50-60度进行加氢脱溴反应，反应约2小时后取样GC跟踪反应至原料消失。降温，过滤除去催化剂，反应液用水洗3次，每次1L，无水硫酸镁干燥，减压脱溶后精馏得285g成品2-氯-6-氟苯胺，含量98.8%，收率65.3%。
实施例5
高压釜中加入5L乙醇，720g20wt%的NaOH溶液，673g[3mol]实施例2得到的产物，50g5wt%的Pd/C催化剂，升温至60-70度进行加氢脱溴反应，反应约2小时后取样GC跟踪反应至原料消失。降温，过滤除去催化剂，反应液水汽蒸馏得到350g粗品，含量95.6%，精馏得305g成品2-氯-6-氟苯胺，含量98.6%，收率69.8%。
实施例6
高压釜中加入5L乙酸乙酯，348.5g[3.45mol]三乙胺，673g[3mol]实施例3得到的产物，50g5wt%的Pd/C催化剂，升温至50-60度进行加氢脱溴反应，反应约2小时后取样GC跟踪反应至原料消失。降温，过滤除去催化剂，反应液用水洗3次，每次1L，无水硫酸镁干燥，减压脱溶后精馏得260g成品2-氯-6-氟苯胺，含量98.5%，收率59.5%。
实施例中所得2-氯-6-氟苯胺的检测报告如下表1所示。
表1
测试项目 合格品 检测结果
性状 淡黄色液体 符合
含 量 ≥98. 0% 98.8%
水分 ≤0.5% NMT0.1% 0.12%

Claims (4)

1.一种2-氯-6-氟苯胺的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1，于反应容器中，加入邻氟苯胺和溶剂DMF，搅拌下，降温至10℃以下，分批加入NBS，反应完毕后经后处理得4-溴-2-氟苯胺粗品；
步骤2，于反应容器中，加入4-溴-2-氟苯胺粗品和溶剂DMF，搅拌下，升温至60±5℃，分批加入NCS，反应完毕后经后处理得4-溴-2-氯-6-氟苯胺粗品；
步骤3，高压釜中加入有机溶剂、三乙胺或氢氧化钠溶液、4-溴-2-氯-6-氟苯胺粗品和5wt%的Pd/C催化剂，升温至50-60℃进行加氢脱溴反应，反应结束后经后处理得成品2-氯-6-氟苯胺。
2.如权利要求1所述的2-氯-6-氟苯胺的制备工艺，其特征在于，所述步骤1中，邻氟苯胺与NBS的摩尔比为1:1.05--1：1.15。
3.如权利要求1所述的2-氯-6-氟苯胺的制备工艺，其特征在于，所述步骤2中，4-溴-2-氟苯胺与NCS的摩尔比为1:1.05--1：1.15。
4.如权利要求1所述的2-氯-6-氟苯胺的制备工艺，其特征在于，所述步骤3中，有机溶剂为乙酸乙酯或乙醇，氢氧化钠溶液的浓度为20wt%；以摩尔比计，4-溴-2-氯-6-氟苯胺：三乙胺或氢氧化钠=1:1.15-1:1.25；Pd/C催化剂的用量为4-溴-2-氯-6-氟苯胺质量的5-10%。
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