CN105617407A - 经呼吸道递送的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种经呼吸道递送的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针及其制备方法，属于医学诊断技术领域。本发明经呼吸道途径递送的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针是通过下列步骤制备得到：一、将一种或几种表面活性剂均匀混合，得到表面活性剂的共混物；二、将全氟化碳、水、钠盐、甘油均匀分散于表面活性剂的共混物中；三、去除掉未有效包覆的组分，纯化制得可经呼吸道递送的多核磁共振分子成像探针。研究表明，经呼吸道递送本发明的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针后，能够提供肿瘤病变位置多核成像信息，更快更清晰的显示图像，减少成像对比剂用量，提高肺癌分子成像在体检测效果。

Description

经呼吸道递送的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种纳米分子成像探针及其制备方法，特别涉及一种用于肺癌诊断及分型的多核磁共振分子成像探针及其制备方法。属于医学诊断技术领域。
背景技术
肺，位于胸腔内，是用来呼吸的内脏，是气体交换的场所。肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，绝大多数肺癌起源于支气管粘膜上皮，故亦称支气管肺癌。肺癌位置深在，处于含气肺组织之中。以分子靶点(基因、蛋白)多态性及细胞表观遗传学差异为依据的肿瘤分子分型，直接关系到肿瘤分子靶向治疗方案的选择，可以减少盲目性，增加针对性。经呼吸道途径递送分子成像探针进行肺癌分子成像具有众多优势：①能够通过呼吸系统使探针直接作用到肺部，可避免许多生物屏障对其的阻碍、降解、代谢等作用，给药直接。可以直接进入肺癌微小病灶。②给药方便，能随时停止，避免探针注入过量。而且，③探针能够透过黏膜下毛细血管直接进入体循环，避免胃肠道酶和酸的降解作用及肝首过效应。此外，④肺黏膜上的酶活性低，探针所携载的生物分子或药物等不易被降解破坏。而目前传统的成像对比剂及分子成像探针主要是以静脉注射型为主，因此，如能根据肺癌所在的解剖结构位置特点开发出可通过呼吸道途径递送的分子成像探针将为改变肺癌的诊疗现状带来希望。
磁共振成像(MagneticResonanceImaging,MRI)有极好的软组织穿透力、软组织对比分辨率高、可多参数成像、无需重建的任意断面成像、无骨伪影、无放射线损伤，MRI对叶及叶以上支气管管壁增厚及官腔狭窄可以做出明确诊断。对于CT平扫较难区分的肿块和继发性肺不张，MR在鉴别肺癌与继发性改变方面有较大优势。而对于较大结节或肿块，MRI能较好的显示病灶的形态学特征，对于病灶内部结构如空泡、空洞、细支气管的显示也与CT相仿，在判断胸膜凹陷是否存在、位置、形态及内容物方面都明显优于CT，重要的是MRI除常规扫描方法外，尚具备弥散成像、波谱分析、功能成像等技术可用于显示病变的功能信息。综上，MRI用于肺实质成像具有众多优势，MRI优秀的软组织显示能力，多序列以及功能成像的特点可以帮助更好的捕获肺癌病变的组织学特性，但是在临床实际检查中，对于肺部疾病的诊断，往往倾向于使用PET、CT或PET-CT联用，较少使用MRI，究其原因，以往因受肺实质质子密度低，呼吸运动及心脏搏动伪影等因素影响，早期仅局限于对纵膈淋巴结，胸壁和胸膜病变的研究，肺部成了磁共振成像的“禁区”。但是，随着MRI成像技术的发展，快速成像序列的开发，联合并行采集技术，呼吸和心电门控的应用，磁共振肺部成像质量得以稳定的提高，国内外研究已越来越关注MRI在肺实质成像方面的应用。但MRI的不足之处在于其检测灵敏度低，因此，开发新型经呼吸道途径递送的MRI分子成像探针，直接作用于肺癌病灶，可提高MRI检测灵敏性，充分发挥MRI的高分辨解剖学特性，将成为肺癌分子影像领域研究有力和强大的工具。
全氟化碳(Perfluorocarbon,PFC)是一种优异的MRI成像对比剂。F是位于氢后最适于MR成像的原子核，尽管其灵敏性相当于氢的83％，但生物体中大量氢质子的存在使得1H-MRI的本底信号高，而正常体内含氟成分很少，在体内研究中引进氟成像探针测定时无本底信号干扰，这使得19F-MRI技术灵敏度高并可直接测定目标组织或器官中的探针及其代谢产物水平，并能对代谢过程进行无损动态观察。全氟化碳安全无毒，可被用作血液替代品，因此具有良好的安全性、高度的特异性(探针本身本底信号低)、适宜的半衰期，代谢途径为通过肺排除体外，因此，适宜于肺部磁共振成像研究。特别地，全氟化碳沸点低，化学性质稳定，具有良好的呼吸气体运载能力，每100mLPFC中O2的溶解量约为49～55mL，是血液溶解量的2倍；CO2溶解量为160～210mL。PFC对气体溶解和释放快，对O2、CO2的溶解和释放时间分别是血红蛋白的1/3和1/7。PFC的上述特性对改善氧合和肺内气体交换具有直接的促进作用，显示了其用作经呼吸道递送成像对比剂和分子成像探针的良好潜力。
综上，全氟化碳是一种出色的19F-MRI成像对比剂，其自身的物理化学性质显示了它经呼吸道途径递送的巨大潜力，但是使用全氟化碳作为经呼吸道递送纳米分子成像探针用于肺癌病灶的检出及分子分型在国际上还史无前例。开发出新型经呼吸道途径递送的肺癌成像对比剂和分子成像探针，将有望为肺癌精确成像和新型诊疗模式领域打开一个新的突破口，具有重大的理论和实际意义，极具临床转化价值。
本发明颠覆传统的利用氢质子(单核)成像的磁共振成像对比剂，设计出一种全新的、经呼吸道递送的1H-19F-23Na(多核)磁共振纳米分子成像探针，提出将1H、19F、23Na三种与人体活动息息相关的元素整合到一起，成像时不但具备各自的优势，更能利用这种多核分子成像探针，多角度分析疾病，达到多核同步动态MRI成像目的。
因为1H质子拥有很高的磁敏感性并且大量的存在于人体组织内，比较容易获取高质量的解剖图像，所以被当做磁共振的首选质子。通过后续的研究，人们发现能够进行核磁共振成像的不仅只有1H质子，例如19F，31P等自旋量子数为1/2的原子也具备进行核磁共振成像的能力。
以下简单介绍19F，23Na这两种原子核成像的优势：
19F核的特性以及在磁共振研究中的优点：
(1)19F核的自旋量子数是1/2，在自然界的丰度100％，19F核在NMR中具有很高的灵敏度，是1H灵敏度的83％，具有较强的偶极称合作用。。
(2)在天然蛋白质中没有19F核的存在，因此没有背景信号的干扰，对在活体情况下分析蛋白质复合物具有重要意义。
(3)受顺磁特性的影响，19F对局部的范德华力和电场作用力非常敏感。同时，19F的化学位移对周围环境非常敏感，H2O和D2O的不同介质条件，能够使19F的化学位移发生变化。
(4)19F的化学位移范围比1H要宽100倍，加上19F核的高灵敏度使得19F在一维谱中具有很好的分辨率。
(5)一维19F谱可用于研究低浓度蛋白质，比多维1H谱的采样时间短得多。
(6)较宽的化学位移有助于研究蛋白质的动力学，因为频域谱被拓展到很宽的范围，有利于检测弱的结合作用、折叠过程、酶的动力学和构象变化以及相关的物理和热力学特性。
(7)加入顺磁物质能够增加19F化学位移对微环境的敏性感。水溶性或疏水性的顺磁探针可以用于研究拓扑学信息，如溶剂暴露和疏水性分析。
(8)19F的掺入对蛋白质的结构扰动很小，19F的范德华半径只比1H大20％。
23Na核的特性以及在NMR研究中的优点：
23Na是活体组织第二高MR信号，然而自由Na+只能得到在MRS观察到自由离子所引起的一条线，几乎不能提供什么信息。另外，强大的23Na共振允许进行快速的MR成像。能够观察到细胞内/外弛豫时间的差异，目前临床上可以根据这一差异分析钠-钾泵的相关信息。23Na-MRI的成像原理是根据钠分布影像来显示蛋白多糖崩解，由于钠大量存在于活体组织中，故钠成像在脑组织和软骨组织中广泛使用。粘蛋白多糖的丢失导致FCD降低，从而释放Na+，可以用Donnanequilibrium法计算。23Na-MRI可以应用于软骨病变的监测。但是钠成像需要较高场强，现多在3-4T的设备上完成，需要特殊的空间传输和接收线圈，用较长扫描时间来获得足够高SNR。
无论是1H，还是19F，23Na都有其诊断疾病的侧重点和独特优势。本发明设计出来的1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针，拥有这些原子核的单核检测的优势，在此基础上还能够进行多核成像，为疾病诊断提供丰富的多维信息。
发明内容
本发明克服了现有技术中的缺点，提供了一种经呼吸道递送纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针及其制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：
本发明中经呼吸道途径递送的多核磁共振分子成像探针为核壳型结构，尺寸为纳米级，表面为负电性，白色乳液状液体。
首先制备脂质表面活性剂混合物，所述表面活性剂可以包括鸡蛋卵磷脂，DPPE，DPPG，DPPC等等，为了提高此纳米探针的多功能特性，还可以在所述的表面活性剂的表面螯合Gd，以及用于光学成像的组件，例如各种荧光染料。准确称量这些脂质表面活性剂，用氯仿或者氯仿与甲醇的混合溶剂进行溶解，将溶解的表面活性剂通过旋转蒸发仪蒸干，之后在40℃真空烘箱中过夜烘干。通过机械分散或超声震荡的方式分散于一定量的水中，然后加入钠盐，全氟化碳物质，甘油，在高压匀质机中混合4min，去除掉未有效包覆的表面活性剂及其他组分后制成1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针。1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针中的每一种原子核都有其在生理诊断方面独特的优势。
具体的，本发明的一种经呼吸道递送的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针，是通过以下方法制备得到的：
(1)将一种或几种表面活性剂均匀混合，用氯仿或者氯仿与甲醇的混合溶剂进行溶解，将溶解的表面活性剂通过旋转蒸发仪蒸干，之后在40℃真空烘箱中过夜烘干，最后通过机械分散或超声震荡的方式分散于水中，得到表面活性剂的共混物，备用；
其中所述的表面活性剂选自聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸两亲性共聚物，聚苯乙烯-聚丙烯酸嵌段共聚物，磷脂酰胆碱类脂质体，磷脂酰乙醇胺类脂质体，磷脂酰甘油类脂质体，磷脂酰丝氨酸、卵磷脂或胆固醇中的一种或几种的组合；
(2)将全氟化碳、钠盐、甘油均匀分散于步骤(1)得到的表面活性剂的共混物中，在高压匀质机中混合，制成含有1H-19F-23Na纳米粒子的乳液；
(3)步骤(2)得到的乳液采用透析的方式去除掉未有效包覆的组分，得到所述的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针。
在本发明中，优选的，所述的磷脂酰胆碱类脂质体包括二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二月桂酰磷脂酰胆碱(DLPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二花生酰磷脂酰胆碱(DAPC)以及棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)；所述的磷脂酰乙醇胺类脂质体包括二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二月桂酰磷脂酰乙醇胺(DLPE)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、1,3-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(1,3-DPPE)、二植酰磷脂酰乙醇胺(DpyPE)以及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)。
在本发明的一个具体实施例中，优选的，所述的表面活性剂为二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)以及胆固醇的混合物，它们之间的摩尔配比是DPPC：DPPE：DPPG：胆固醇＝75:2:5:18。
在本发明中，优选的，所述的全氟化碳选自溴化全氟辛烷(PFOB)、全氟冠醚(PFCE)、FC-3280(C8F18)以及FC-77(C8F16O)中的至少一种。
在本发明中，优选的，所述的Na盐选自NaCl、Na2HPO4、NaH2PO4以及NaYF4∶Yb3+，Er3+NaGdF4TaOx中的至少一种。
在本发明的一个具体实施例中，优选的，所述的Na盐为NaYF4∶Yb3+，Er3+NaGdF4TaOx，在内核中，可以具有荧光性能。
在本发明中，优选的，步骤(2)得到的含有1H-19F-23Na纳米粒子的乳液中全氟化碳、钠盐、甘油共占总质量的10-40％、水占总质量的55-85％，表面活性剂占总质量的1-5％，更优选的，全氟化碳、钠盐、甘油共占总质量的20％、水占总质量的78％，表面活性剂占总质量的2％。
在本发明中，优选的，全氟化碳与甘油的质量比为10-20:1，钠盐的用量为全氟化碳质量的20％-60％。
在本发明中，优选的，所述的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针还包括在所述表面活性剂的表面上螯合Gd以及用于光学成像的组件，例如各种荧光染料。
研究表明，经呼吸道递送本发明的纳米1H-19F-23Na探针后，更快更清晰的显示图像，减少探针用量，提高肺癌分子成像在体检测效果。
因此，更进一步的，本发明还提出了以上任一项所述的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针在制备用于肺癌分型及诊断的成像对比剂中的用途。
目前，我们已将该纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针应用于非小细胞肺癌荷瘤实验动物中，证明了使用该经呼吸道途径递送的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针具有独特的优势：探针作用时间长、用量少、检出效果明显，有望对肺癌诊断实现革命性突破。
我们利用19F的药物示踪特性观察癌症患者服用抗癌药物后的情况；结合23Na的细胞功能可以同时评价一下这个抗肿瘤药物的毒副作用；1H从传统上定位肿瘤的大小和性质有无改变。从肿瘤的形态及预后等多个方面对肿瘤进行分析，从而得出结论。
我们也利用1H对pH值得监测来观察机体的酸碱平衡，及时观察疾病的进展。同时采集19F进行肺通气成像，找寻酸碱失衡的病因，加之23Na观察细胞的功能。从而达到一次成像从病因到病变的准确定位。深入剖析疾病的发生发展，把握疾病的转归，大大提高治愈率，为患者带来福音。
同时我们也利用了1H监测受试者机体葡萄糖的代谢情况，23Na监测其突出的传递及渗透压平衡，19F肺通气成像的情况，来诊断肺性脑病及有关代谢方面的疾病。
相较于现有技术，本发明的优点在于：
(1)本发明的经呼吸道递送纳米1H-19F-23Na探针，能够提供肿瘤病变位置多核成像信息，更快更清晰的显示图像，减少成像对比剂用量，提高肺癌分子成像在体检测效果。
(2)经呼吸道途径递送分子成像探针进行肺癌分子分型具有众多优势：①能够通过呼吸系统使探针直接作用到肺部，可避免许多生物屏障对其的阻碍、降解、代谢等作用，给药直接。可以直接进入肺癌微小病灶。②给药方便，能随时停止，避免探针注入过量。而且，③探针能够透过黏膜下毛细血管直接进入体循环，避免胃肠道酶和酸的降解作用及肝首过效应。此外，④肺黏膜上的酶活性低，探针所携载的生物分子或药物等不易被降解破坏。而目前传统的成像对比剂及分子成像探针主要是以静脉注射型为主，因此，本发明的可经呼吸道递送纳米1H-19F-23Na探针将为改变肺癌的诊疗现状带来希望。
(3)本发明的探针安全无毒，可被用作血液替代品，因此具有良好的安全性、高度的特异性(探针本身本底信号低)，因此，适宜于肺部磁共振成像研究。特别地，全氟化碳沸点低，化学性质稳定，具有良好的呼吸气体运载能力，每100mLPFC中O2的溶解量约为49～55mL，是血液溶解量的2倍；CO2溶解量为160～210mL。PFC对气体溶解和释放快，对O2、CO2的溶解和释放时间分别是血红蛋白的1/3和1/7。PFC的上述特性对改善氧合和肺内气体交换具有直接的促进作用，显示了其用作吸入式成像对比剂和分子成像探针的良好潜力。
附图说明
图1为经呼吸道递送的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针的19F-MRIphantom测试；
图2为健康大鼠经呼吸道途径递送本发明的纳米分子成像探针后多核磁共振成像图；
图3为肺癌H520原位荷瘤小鼠经呼吸道途径递送本发明的探针后不同时间点磁共振T1加权图像。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1经呼吸道递送的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针的制备
(1)按照二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)以及胆固醇的摩尔配比＝75:2:5:18分别称取各物质，均匀混合，用氯仿进行溶解，将溶解的表面活性剂通过旋转蒸发仪蒸干，之后在40℃真空烘箱中过夜烘干，最后通过超声震荡的方式分散于一定量的水中，得到表面活性剂的共混物，备用；
(2)将全氟化碳溴化全氟辛烷(PFOB)、钠盐NaYF4∶Yb3+，Er3+NaGdF4TaOx以及甘油按照质量比为16:8:1均匀分散于步骤(1)得到的表面活性剂的共混物中，在高压匀质机中混合，制成含有1H-19F-23Na纳米粒子的乳液；其中，全氟化碳、钠盐、甘油共占总质量的20％、水占总质量的77％，表面活性剂占总质量的3％；
(3)步骤(2)得到的乳液采用透析的方式去除掉未有效包覆的表面活性剂等组分，得到所述的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针。
实施例2经呼吸道递送的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针的制备
(1)按照聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸两亲性共聚物、二月桂酰磷脂酰乙醇胺(DLPE)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)以及卵磷脂的摩尔配比＝55:12:15:18分别称取各物质，均匀混合，用氯仿进行溶解，将溶解的表面活性剂通过旋转蒸发仪蒸干，之后在40℃真空烘箱中过夜烘干，最后通过机械分散的方式分散于一定量的水中，得到表面活性剂的共混物，备用；
(2)将全氟化碳全氟冠醚(PFCE)、NaCl、甘油按照质量比为16:4:1均匀分散于步骤(1)得到的表面活性剂的共混物中，在高压匀质机中混合，制成含有1H-19F-23Na纳米粒子的乳液；其中，全氟化碳、钠盐、甘油共占总质量的35％、水占总质量的60％，表面活性剂占总质量的5％；
(3)步骤(2)得到的乳液采用透析的方式去除掉未有效包覆的表面活性剂等组分，得到所述的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针。
实施例3经呼吸道递送的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针的制备
(1)按照二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、1,3-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(1,3-DPPE)、磷脂酰丝氨酸(PS)以及卵磷脂的摩尔配比＝60:15:12:13分别称取各物质，均匀混合，用氯仿与甲醇的混合溶剂进行溶解，将溶解的表面活性剂通过旋转蒸发仪蒸干，之后在40℃真空烘箱中过夜烘干，最后通过超声震荡的方式分散于一定量的水中，得到表面活性剂的共混物，备用；
(2)将全氟化碳FC-3280(C8F18)、Na2HPO4、甘油按照质量比为16:6:1均匀分散于步骤(1)得到的表面活性剂的共混物中，在高压匀质机中混合，制成含有1H-19F-23Na纳米粒子的乳液；其中，全氟化碳、钠盐、甘油共占总质量的30％、水占总质量的68％，表面活性剂占总质量的2％；
(3)步骤(2)得到的乳液采用透析的方式去除掉未有效包覆的表面活性剂等组分，得到所述的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针。
实施例4经呼吸道递送的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针(实施例1制备)在作为成像对比剂中的用途
1、经呼吸道递送的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针的19F-MRIphantom测试
将实施例1制备得到的纳米探针溶液与1％Agrose溶胶共混，配制成终浓度分别为38.54mg/mL，77.09mg/mL，115.63mg/mL，154.18mg/mL，192.72mg/mL的phantom样本，测试其19F成像能力，结果如图1所示，从该结果中可以看出：经呼吸道递送的1H-19F-23Na纳米分子成像探针的19F信号增强能力与样品浓度呈正相关，随着样本浓度提高，信号线性增强。
2、递送本发明的1H-19F-23Na纳米分子成像探针后的多核磁共振成像
向健康大鼠的肌肉内注射不含氟的麻醉剂Ketamine/Xylazine(85/13mg/kg)，大鼠仰卧位，腹部以胶带固定于线圈上，并将门齿悬挂在气管插管工作台的钢丝上，选用敷料镊子将实验动物的舌拉出后，从右侧口角置入喉镜，再把压片移至正中，下压舌体沿舌背弧度将镜片稍向前置入咽部，可见到会厌。将其置入会厌的喉片挑起会厌，以显露声门，从正中弧形直插入口中。使用气溶胶肺部给药系统抽取300μL纳米探针，安装喷雾喷头，将喷头(钝头)对准声门后，轻柔地插入气管内约1cm(隆突位置)并注射本发明的纳米分子成像探针。扫描过程中应用生命监测系统监测体温、氧分压、呼吸频率，并且维持实验动物的氧气供应及体温于37±0.5℃。采用多通道电磁线圈，采用3D超短回波时间(UTE)技术与K空间扫描技术，支持多分辨率、多灵敏度，可同时采集多核影像数据。成像参数：平衡梯度回波(SSFP)序列，补偿振动频率：6328Hz，FOV＝140mm，矩阵＝1123，像素＝1.25mm，α(翻转角)＝30°，射频带宽＝9kHz，像素带宽＝900Hz，TR＝2.0ms，TE＝100μs，FID(自由感应衰减)采样，NSA(平均信号数值)＝10。
使用3D扫描模式，将多核图像数据进行重建，通过修改奈奎斯特加权系数(N＝0.12)在不同的多核信号的水平，以获得信噪比和图像分辨率之间的最佳平衡。在全部的动物图像中应用相同的多核加权，初始的像素尺寸设置为1.25×1.25×1.25mm3，扫描总时间为28分钟。
在健康大鼠体内经呼吸道途径递送本发明的纳米分子成像探针后，磁共振多核融合成像图如图2所示，肺内高亮处为经呼吸道递送本发明的探针后得到的多核成像信号。从该图可以看出本发明的新型经呼吸道递送的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针具有优异的磁共振多核成像能力。
3、纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针在肺癌诊断中的用途
选取肺癌H520原位荷瘤小鼠作为人肺癌原位动物模型。首先使用气溶胶肺部给药系统抽取100μL纳米探针，安装喷雾喷头。实验动物肌肉麻醉，俯卧位固定四肢，并将门齿悬挂在气管插管工作台的钢丝上，选用敷料镊子将实验动物的舌拉出后，从右侧口角置入喉镜，再把压片移至正中，下压舌体沿舌背弧度将镜片稍向前置入咽部，可见到会厌。将其置入会厌的喉片挑起会厌，以显露声门，从正中弧形直插入口中，将喷头(钝头)对准声门后，轻柔地插入气管内约1cm(隆突位置)并注射本发明的纳米分子成像探针，拔出注射器后观察动物呼吸频率及状态。
肺癌H520原位荷瘤小鼠经呼吸道途径递送本发明的纳米1H-19F-23Na探针后不同时间点磁共振T1加权图像如图3所示。从图3结果可以看出经呼吸道递送本发明的纳米1H-19F-23Na探针后，能够在肿瘤部分清晰的显示肿瘤轮廓，减少成像对比剂用量，并且探针在目标靶点处具有延长的作用时间。

Claims (10)

1.一种经呼吸道递送的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针，其特征在于通过以下方法制备得到：
(1)将一种或几种表面活性剂均匀混合，用氯仿或者氯仿与甲醇的混合溶剂进行溶解，将溶解的表面活性剂通过旋转蒸发仪蒸干，之后在40℃真空烘箱中过夜烘干，最后通过机械分散或超声震荡的方式分散于水中，得到表面活性剂的共混物，备用；
其中所述的表面活性剂选自聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸两亲性共聚物，聚苯乙烯-聚丙烯酸嵌段共聚物，磷脂酰胆碱类脂质体，磷脂酰乙醇胺类脂质体，磷脂酰甘油类脂质体，磷脂酰丝氨酸、卵磷脂或胆固醇中的一种或几种的组合；
(2)将全氟化碳、钠盐、甘油均匀分散于步骤(1)得到的表面活性剂的共混物中，在高压匀质机中混合，制成含有1H-19F-23Na纳米粒子的乳液；
(3)步骤(2)得到的乳液采用透析的方式去除掉未有效包覆的组分，得到所述的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针。
2.如权利要求1所述的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针，其特征在于所述的磷脂酰胆碱类脂质体包括：二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二月桂酰磷脂酰胆碱(DLPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二花生酰磷脂酰胆碱(DAPC)以及棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)；所述的磷脂酰乙醇胺类脂质体包括：二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二月桂酰磷脂酰乙醇胺(DLPE)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、1,3-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(1,3-DPPE)、二植酰磷脂酰乙醇胺(DpyPE)以及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)。
3.如权利要求1所述的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针，其特征在于所述的表面活性剂为二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)以及胆固醇的混合物，它们之间的摩尔配比是DPPC：DPPE：DPPG：胆固醇＝75:2:5:18。
4.如权利要求1所述的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针，其特征在于所述的全氟化碳选自溴化全氟辛烷(PFOB)、全氟冠醚(PFCE)、FC-3280(C8F18)以及FC-77(C8F16O)中的至少一种。
5.如权利要求1所述的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针，其特征在于所述的Na盐选自NaCl、Na2HPO4、NaH2PO4以及NaYF4∶Yb3+，Er3+NaGdF4TaOx中的至少一种。
6.如权利要求1所述的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针，其特征在于步骤(2)得到的含有1H-19F-23Na纳米粒子的乳液中全氟化碳、钠盐、甘油共占总质量的10-40％、水占总质量的55-85％，表面活性剂占总质量的1-5％，优选的，全氟化碳、钠盐、甘油共占总质量的20％、水占总质量的78％，表面活性剂占总质量的2％。
7.如权利要求1所述的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针，其特征在于全氟化碳与甘油的质量比为10-20:1，钠盐的用量为全氟化碳质量的20％-60％。
8.如权利要求1所述的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针，其特征在于还包括在所述表面活性剂的表面上螯合Gd以及用于光学成像的组件。
9.如权利要求8所述的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针，其特征在于所述的光学成像的组件包括各种荧光染料。
10.权利要求1-9任一项所述的纳米1H-19F-23Na多核磁共振分子成像探针在制备用于肺癌分型及诊断的成像对比剂中的用途。
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