CN101485890A - 一种氟碳化合物纳米载药系统及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种氟碳化合物纳米载药系统,包含有超顺磁性全氟炭核心和载药脂质层,脂质层包被有糖皮质类抗炎药、磁共振造影剂和连接有生物素的磷脂酰乙醇胺,全氟炭占纳米载药系统中的重量百分比为26%~32%,脂质层占纳米载药系统中的重量百分比为6.8%~7.2%,余量为水,在脂质层中,糖皮质类抗炎药重量百分比浓度为1.5%~3%,磁共振造影剂重量百分浓度为62%~68%,连接有生物素的磷脂酰乙醇胺重量百分比浓度为0.5%~1%,余量为脂质材料。纳米颗粒通过生物素-亲和素系统连接特异抗体与靶细胞抗原表位结合,纳米表面脂质层与细胞表面以脂质交换方式达到药物缓释,全氟炭核心可以增强载体表面顺磁性造影剂磁共振检测信号强度,通过靶向分子定位显示疾病的病理机制,能对疾病进行早期诊断。
Description
技术领域:
本发明涉及化学领域,尤其涉及药物制备方法,特别是一种氟碳化合物纳米载药系统及其制备方法。
背景技术:
血管腔内成形术、自体静脉或人工血管旁路转流术是治疗动脉闭塞性疾病的主要方法,但血管内膜增厚导致再狭窄是影响血管重建术远期通畅率的主要原因。血管内膜增生涉及血管平滑肌细胞增殖及向内膜移行、细胞外基质合成和血管重塑。目前认为,抑制平滑肌增殖是治疗和防止再狭窄的主要策略。最近,许多基于支架的抗增生药物传输系统通过局部给药方式,取得了很好的抑制血管内膜增生效果。在药物支架释放系统中,经典的糖皮质类抗炎药地塞米松是其中代表性药物。地塞米松在损伤部位局部使用可以减少长期全身使用带来的不良反应,如脂肪沉积部位改变、肌肉萎缩、影响伤口愈合和血浆脂质水平升高等。但最近研究发现,即使局部使用,地塞米松仍可产生一些副作用如:血管中膜萎缩、平滑肌和胶原含量减少、细胞凋亡数量增加和内弹力层断裂等,导致血管完整性丧失。支架药物释放系统是基于机械输送的方法,对于不适合血管腔内治疗病人,也需要寻找更好的药物靶向治疗系统,可以直接将药物作用于平滑肌细胞,减少局部高浓度药物向周围正常组织弥散导致的副作用。
发明内容:
本发明的目的在于提供一种氟碳化合物纳米载药系统及其制备方法,所述的这种氟碳化合物纳米载药系统要解决现有技术中对于不适合血管腔内治疗病人,没有合适的药物靶向治疗系统的技术问题。
本发明提供了一种氟碳化合物纳米载药系统,所述的这种氟碳化合物纳米载药系统包含有全氟碳核心和载药脂质层,所述的脂质层包含有糖皮质类抗炎药、磁共振造影剂和连接有生物素的磷脂酰乙醇胺,其中,所述的氟碳化合物在所述的纳米载药系统中的重量百分比为26%~32%,所述的脂质层在所述的纳米载药系统中的重量百分比为6.8%~7.2%,余量为水,在所述的脂质层中,所述的糖皮质类抗炎药在所述的脂质层中的重量百分比为1.5%~3%,所述的磁共振造影剂在所述的脂质层中的重量百分比为62%~68%,所述的连接有生物素的磷脂酰乙醇胺在所述的脂质层中的重量百分比为0.5%~1%,余量为脂质材料。
进一步的,所述的脂质材料为胆固醇、卵磷脂和红花油的混合物,其中胆固醇在所述的脂质材料中的重量百分比为20%~30%,卵磷脂在所述的脂质材料中的重量百分比为40%~60%,余量为红花油。具体的,所述的红花油为1ml。
进一步的,所述的糖皮质类抗炎药为地塞米松或其盐。
进一步的,所述的磁共振造影剂为釓或其盐。
进一步的,所述的载药系统的直径在200~300纳米之间。
进一步的,所述的载药系统的包封率在65%~90%之间。
本发明还提供了一种制备上述氟碳化合物纳米载药系统的方法,其中,首先按照比例称取各成分,在糖皮质类抗炎药中加入磁共振造影剂、胆固醇、卵磷脂、生物素化磷脂酰乙醇胺,溶于三氯甲烷中,通风厨内充分振荡溶解后,旋转蒸发制成药物膜,然后依次加入全氟碳溶液和红花油,加去离子水定容至,细胞破碎仪内超声振荡制成微乳,然后置入高压均质机内,低压循环2~4次,高压循环3~7次,即所述的氟碳化合物纳米载药系统。(三氯甲烷在本发明的氟碳化合物纳米载药系统的制备过程中最后都会蒸发完,所以最后的氟碳化合物纳米载药系统中不含有三氯甲烷成份。)
具体的,秤取90~110mg醋酸地塞米松药粉或秤取18~25mg地塞米松磷酸钠溶液,分别加入钆喷酸葡胺4~6ml、胆固醇0.4g~0.8g、卵磷脂1.0g~1.6g、生物素化磷脂酰乙醇胺18~24mg,溶于29~36ml三氯甲烷,通风厨内充分振荡溶解后,旋转蒸发制成药物膜,然后依次加入全氟碳溶液和1ml红花油,加去离子水定容至100ml,细胞破碎仪内超声振荡制成微乳,然后置入高压均质机内,在600~900帕的压力下循环2~4次,在1400~1800帕的压力下循环3~7次,即所述的氟碳化合物纳米载药系统。
本发明还提供了上述的氟碳化合物纳米载药系统作为磁共振造影剂的用途。
本发明的技术原理是:本发明采用高压均质方法构建一种新型纳米载体,以全氟碳(Perfluorocarbon,PFC)为核心,包被抗内膜增生药物地塞米松(Dexamethasone)和磁共振造影剂(Gd~DTPA),携带抗组织因子抗体(anti~TF Ab)作为分子探针,是一种具有靶向治疗和分子影像功能的纳米载体。高压均质方法,利用高压均质设备,在高压(1400千帕以上)将微粉化药物和表面活性剂溶液通过孔隙挤出,产生气穴现象和爆裂,这种爆破力足以使药物微粉进一步崩碎,经多次循环,可得到粒径在100~1000nm之间的纳米微乳。纳米微乳以全氟碳为核心,外层脂质作为载药基质,由于脂质层中包含有表面活性成分红花油等,可以保证纳米系统在循环中保持形态和功能的稳定性。在一个纳米载体系统中,同时包含有治疗药物、造影剂和与作用部位结合的特定配体。纳米颗粒结合到靶向细胞抗原表位后,通过一种“接触辅助药物传输方式”输送药物:纳米颗粒与靶细胞膜表面紧密结合后,纳米颗粒表面脂质单分子层与靶细胞膜表面进行脂质交换,这一过程促进亲脂质药物对流至纳米颗粒脂质外层,然后通过交换进入靶细胞,使药物释放时间延长,局部靶向作用更确切。由于纳米载体同时包被有顺磁性磁共振造影剂,超顺磁性的全氟炭核性可以提高常规磁共振造影剂的信号强度,通过生物素-亲和素系统连接的特异抗体可以使纳米载体与靶细胞结合,进而使常规磁共振设备可以定位疾病的显微病理机制,是一种新的分子影像诊断技术。
本发明和已有的诊断和治疗技术相比,其效果是积极和明显的。本发明在一个纳米药物载体系统中,同时包含有治疗药物、造影剂和与作用部位结合的特定配体。纳米颗粒结合到靶向细胞抗原表位后,通过一种“接触辅助药物传输方式”输送药物,纳米载体同时包含有对比显影剂,通过成像设备不仅可以观察疾病对周围正常组织的影响,还能通过靶向分子定位显示疾病的显微病理机制,通过分子影像诊断进行疾病早期诊断。
附图说明:
图1是本发明氟碳化合物纳米载药系统的结构示意图。
图2是采用激光粒度仪分析20%全氟碳纳米颗粒荷载地塞米松磷酸钠粒径的分析图像。
图3是20%全氟碳纳米颗粒荷载醋酸地塞米松zeta电位测定图。
图4是本发明的纳米颗粒扫描电镜图。
图5显示了全氟碳载药纳米颗粒对血管平滑肌细胞生长影响。
图6显示了全氟碳纳米载药颗粒与游离药物对血管平滑肌迁移的影响。
图7显示了全氟碳载药纳米和游离药物对血管平滑肌细胞凋亡的影响。
图8是通过HPLC测定醋酸地塞米松标准曲线。
图9是醋酸地塞米松标准品HPLC色谱图,药物保留时间10.41min。
图10是醋酸地塞米松PFC纳米颗粒溶出标本HPLC色谱图,药物保留时间10.41min,与其他峰型无干扰,分离度较好。
图11是不同浓度全氟碳纳米颗粒醋酸地塞米松溶出结果图。
图12是磁共振观察各造影剂信号强度影像图。
图13是本发明的作用示意图。
图14是兔球囊损伤主动脉磁共振全氟碳纳米分子影像剂血管增强影像图,箭头方向是腹主动脉,可见主动脉内膜偏心型增厚粗糙,管径缩小。
图15是兔球囊损伤主动脉模型,采用传统血池造影剂可见血管增强影像,但动脉管壁增强不明显。
具体实施方式:
实施例1:
精密秤取100mg醋酸地塞米松药粉或取20ml地塞米松磷酸钠溶液,分别加入钆喷酸葡胺5ml、胆固醇0.6g、卵磷脂1.2g、生物素化磷脂酰乙醇胺20mg,溶于约30ml三氯甲烷,通风厨内充分振荡溶解后加入旋转蒸发仪,制成药膜,然后分别加入20ml全氟碳溶液和1ml红花油,加去离子水定容至100ml,细胞破碎仪内超声振荡制成微乳,然后置入高压均质机内,低压(700帕)3次循环,高压(1500帕)5次循环,即获得本发明。
图1是本发明的结构示意图,1为全氟碳,2为脂质层,3为造影剂,4为糖皮质类抗炎药,5为生物素化磷脂酰乙醇胺。
纳米高压均质完成后,即刻进行纳米表征分析,测定粒径和zeta电位,显示数据见图2和图3。图2是激光粒度仪分析20%全氟碳纳米颗粒荷载地塞米松磷酸钠粒径分析图像,显示纳米颗粒成单峰样分布,平均粒径为220.0nm,卡方值(chi squared)<3(1.95)符合高斯分布。图3是20%全氟碳纳米颗粒荷载醋酸地塞米松zeta电位测定结果,图谱显示Zeta电位数值呈同一水平,表明测定数据稳定。纳米颗粒扫描电镜观察显示(如图4所示),纳米颗粒成球状,颗粒大小较为均匀,纳米表面光整,没有药物结晶。
实施例2:
一、全氟碳载药纳米粒细胞抑制试验
取4代SMC培养细胞,经胰酶消化后加入离心管,离心1000rpm,5min;弃上清液,加入含10%胎牛血清培养液,调整细胞密度为10000/ml;取96孔板,每孔接种100ul细胞悬液(n=5),外圈为PBS对照,37℃ 5%CO2培养箱孵育1d;吸尽培养液,加入无血清培养液100ul/孔,37℃ 5%CO2培养箱孵育1d;吸尽培养液,加入10%FBS DMEM含100ul地塞米松(浓度10ug/ml)、全氟碳载药纳米(5%,v/v)、PFC(1.5%,v/v);37℃ 5%CO2培养箱孵育,3d后取出培养板,每孔加入cck~8 10ul孵育3h;酶标仪450nm波长检测吸光值;吸光值采用均数±标准差,采用spss12.0软件包单因数方差分析检验(见表1)。如图5所示,全氟碳载药纳米颗粒造成平滑肌细胞形态破坏,胞浆疏松,核浓聚(A),肌丝断裂(C);对照游离药物组(B、D)细胞形态无明显破坏,肌丝完整。
表1 全氟碳载药纳米颗粒(实施例1产品)、地塞米松和PFC对血管平滑肌细胞生长影响(n=4)
*全氟碳载药纳米颗粒对平滑肌细胞生长有明显抑制作用,与其他各组相比差异有统计学意(p<0.01)。PFC组吸光度和对照组相似,表明PFC对平滑肌细胞生长无明显影响。
二、细胞移行试验
取孔径8um Transwell培养板,上室加200ul,下室加600ul 10%FBSDMEM,孵育3h后,吸尽培养液;取4代SMC培养细胞,胰酶消化后,0.5%FBS DMEM重悬细胞于5×105/ml;取200ul细胞悬液置于上室,37℃ 5%CO2培养箱孵育2h;将上室重置于Transwell系统,下室条件培养液分3组(n=4),分别在20%FBS DMEM中加入DXP(浓度10ug/ml)和DX~NP(5%,v/v),另设对照为10%FBS DMEM,所有条件培养液含VEGF 50ng/ml、bFGF 10ng/ml,37℃ 5%CO2培养箱孵育12h;弃培养液,上室内层擦净,PBS清洗5min×2次,上室外层4℃ 95%酒精固定,苏木精染色后光镜观察(400X),记录每视野内迁移细胞数;所得数值为均数+标准差,spss 12.0统计软件分析。如图6所示,全氟碳纳米载药颗粒与游离药物对血管平滑肌迁移的影响。在纳米载药组(C),迁移细胞数量较对照组(A)和游离药物组(B)明显减少。图中蓝色梭形细胞为从Transwell上室微孔中迁出的SMC
三、细胞凋亡试验
取4代SMC培养细胞,胰酶消化后加入6孔板贴壁培养至>90%融合;加入无血清DMEM饥饿培养细胞24h;加入2ml 20%FBS DMEM含DXP(10ug/ml)、NP~DXP(5%,v/v),n=3。37℃ 5%CO2培养箱孵育1天;胰酶消化后收集细胞,PBS洗涤细胞2次(1000rpm,5min);用去离子水按1:4稀释结合缓冲液(20ml结合缓冲液+60ml去离子水);用250ul结合缓冲液重新悬浮细胞并使其浓度为5×105/ml;取195ul细胞悬液加入5ulAnnexin V/FITC;混匀后于室温避光孵育10分钟;加入10ul 20ug/ml的碘化丙锭溶液,室温避光孵育5分钟,流式细胞仪分析;流式细胞仪激光波长488nm,测定结果由计算机自带软件处理,直接给出流式细胞图谱(图7)和凋亡比率,凋亡比率为103细胞所占比率(见表2)。图7是全氟碳载药纳米和游离药物对血管平滑肌细胞凋亡的影响(流式图谱)。其中左下象限代表正常细胞(An-/PI-),右下象限代表早期凋亡细胞(An+/PI-),右上象限代表晚期凋亡和死亡细胞(An+/PI+)。A为对照;B、C、D为DXP处理细胞组;E、F、G为全氟碳载药纳米处理细胞组。
表2 全氟碳载药纳米和游离药物对血管平滑肌细胞凋亡的影响
说明:全氟碳载药纳米颗粒与单纯药物处理血管平滑肌细胞1d造成平滑肌细胞凋亡的比率大致相同,但载药纳米引起SMC晚期凋亡比率比单纯药物要高近3.5倍,表明载药纳米药物作用的不可逆性。
综上所述,离体实验发现,荷载有地塞米松磷酸钠的纳米粒可以有效抑制平滑肌细胞增殖、抑制平滑肌细胞移行,并有促进平滑肌细胞凋亡作用。
实施例4:
在体外释放系统中,荷载醋酸地塞米松的纳米颗粒具有很好的缓释性。精密量取5ml载有醋酸地塞米松的纳米乳液(n=3)置入半透膜中,两端锁扣夹紧。半透膜放入200ml浓度为0.5mg/ml人体白蛋白生理盐水中,恒温摇床设定为20℃,60rpm,定时提取、补充溶液,提取的溶液标本-20℃冻存。标本处理:取0.5ml标本溶液,加入0.5ml甲醇,充分振荡后离心(10000rpm,10min)上清HPLC检测,色谱条件为C18柱(diamonsil),检测波长240nm,流动相:甲醇/水,74:26,流动相速度均为1ml/min,药物保留时间为10.41min。
醋酸地塞米标准品浓度线性结果显示醋酸地塞米松在1.75ug/ml~56ug/ml范围内,浓度与峰面积成线性关系(r2=0.9991),回归方程如下:C=2.2416×10~5S~0.005789,醋酸地塞米松标准曲线见图8。图9是醋酸地塞米松标准品HPLC色谱图,显示药物保留时间10.41min。图10是醋酸地塞米松PFC纳米颗粒溶出标本HPLC色谱图,显示药物保留时间10.41min,与其他峰型无干扰,分离度较好。图11是不同浓度全氟碳纳米颗粒醋酸地塞米松溶出结果,图11说明全氟碳载药纳米粒中醋酸地塞米松早期突释程度较轻,10%,20%和30%浓度PFC载药纳米粒,首日溶出比率分别为26.3%,23.6%和18.9%,以后逐日溶出比率接近线性关系,但较低PFC浓度纳米粒荷载药物释放速率较快,7天后三种药物溶出比率分别达到78.6%,59.8%和40.7%。
实施例5:造影剂磁共振信号比较
取10个直径10cm聚丙烯培养皿,分别加入2%琼脂糖溶液20ml。10个培养皿2个一组分成5组,分别加入5μl G~DTPA、30μlPFC、5μl Gd~DTPA+30μlPFC和100μl生物素化全氟碳纳米颗粒(30%PFC v/v,0.2%BPEw/v,5%Gd~DTPA v/v),另一组为空白对照,不加任何药物。10个培养皿同时采用Philips 3.0T磁共振检测,设置参数为:TR 500ms,TE 10ms。观察影像同时记录波谱信号强度。
在磁共振影像实验中,我们发现不同浓度的氟碳化合物与一定量钆剂混合可以出现一种最佳的信号增强效应。生物素化的纳米颗粒与亲合素化抗组织因子混合后,注入球囊损伤6w后的兔主动脉模型,可以通过磁共振发现血管壁增强影像,显示增生内膜。
图12是磁共振观察各造影剂信号强度影像从上至下第1、2条带为空白对照,第3、4条带是钆喷酸葡胺,第5、6条带是全氟碳,第7、8条带是全氟碳载药纳米粒,第9、10条带是钆喷酸葡胺+全氟碳。磁共振记录各造影剂波谱信号强度(均值)依次为:对照组630,钆喷酸葡胺1375,全氟碳590,全氟碳载药纳米颗粒1600,钆喷酸葡胺+全氟碳1385。全氟碳载药纳米颗粒信号强度是对照组的2.5倍,比单纯钆喷酸葡胺信号强度增加16%。钆喷酸葡胺中简单混合全氟碳并不能增加信号强度。
图13是本发明的作用示意图,C代表本发明全氟碳纳米载体,其表面为药物和可被磁共振信号探测器检测的造影剂,T代表靶细胞表面特异性抗原,L为载体携带的能与特异性抗原结合的配体。
实施例6:球囊损伤动脉内膜增生模型磁共振检测
实验兔于喂养6w周后进行磁共振检测。球囊损伤组又随机分成3组,每组6只,经耳缘静脉分别给予普通造影剂(钆喷酸葡胺)1ml、携带抗组织因子抗体全氟碳载药纳米乳液1ml,另一组不予任何造影剂。阴性对照随机分为2组,每组3只,分别给予普通造影剂和携带抗组织因子抗体全氟碳载药纳米乳液。实验动物2%戊巴比妥耳缘静脉麻醉,胸腹部剃除毛发后再用脱毛膏将毛发除尽,连接心电门控(R波触发),采用颈动脉线圈,所有实验动物均采用相同Philips 3.0T磁共振,参数为TR600ms,TE7.8ms,FOV120mm,矩阵400 x 512,层厚3mm,观察兔主动脉内膜变化。图14显示了兔球囊损伤主动脉磁共振全氟碳纳米分子影像剂血管增强影像,箭头方向是腹主动脉,可见主动脉内膜偏心型增厚粗糙,管径缩小。图15是兔球囊损伤主动脉模型,采用传统血池造影剂可见血管增强影像,但动脉管壁增强不明显。
Claims (10)
1.一种氟碳化合物纳米载药系统,其特征在于:所述的氟碳化合物纳米载药系统包含有全氟碳核心和载药脂质层,所述的脂质层包被糖皮质类抗炎药、磁共振造影剂和连接有生物素的磷脂酰乙醇胺,其中,所述的氟碳化合物在所述的纳米载药系统中的重量百分比为26%~32%,所述的脂质层在所述的纳米载药系统中的重量百分比为6.8%~7.2%,余量为水,在所述的脂质层中,所述的糖皮质类抗炎药在所述的脂质层中的重量百分比为1.5%~3%,所述的磁共振造影剂在所述的脂质层中的重量百分比为62%~68%,所述的连接有生物素的磷脂酰乙醇胺在所述的脂质层中的重量百分比为0.5%~1%,余量为脂质材料。
2.如权利要求1所述的氟碳化合物纳米载药系统,其特征在于:所述的脂质材料为胆固醇、卵磷脂和红花油的混合物,其中胆固醇在所述的脂质材料中的重量百分比为20%~30%,卵磷脂在所述的脂质材料中的重量百分比为40%~60%,余量为红花油。
3.如权利要求2所述的氟碳化合物纳米载药系统,其特征在于:所述的红花油的体积为1ml。
4.如权利要求1所述的氟碳化合物纳米载药系统,其特征在于:所述的糖皮质类抗炎药为地塞米松或其盐。
5.如权利要求1所述的氟碳化合物纳米载药系统,其特征在于:所述的磁共振造影剂为釓或其盐。
6.如权利要求1所述的氟碳化合物纳米载药系统,其特征在于:所述的载药系统的直径在200~300纳米之间。
7.如权利要求1所述的氟碳化合物纳米载药系统,其特征在于:所述的载药系统的包封率在65%~90%之间。
8.一种制备如权利要求1所述的氟碳化合物纳米载药系统的方法,其特征在于:首先按照比例称取各成分,在糖皮质类抗炎药中加入磁共振造影剂、胆固醇、卵磷脂、生物素化磷脂酰乙醇胺,溶于三氯甲烷中,通风厨内充分振荡溶解后,旋转蒸发制成药物膜,然后依次加入全氟碳溶液和红花油,加去离子水定容,细胞破碎仪内超声振荡制成微乳,然后置入高压均质机内,低压循环2~4次,高压循环3~7次,即所述的氟碳化合物纳米载药系统。
9.如权利要求8所述的氟碳化合物纳米载药系统的制备方法,其特征在于:秤取90~110mg醋酸地塞米松药粉或秤取18~25mg地塞米松磷酸钠溶液,分别加入钆喷酸葡胺4~6ml、胆固醇0.4g~0.8g、卵磷脂1.0g~1.6g、生物素化磷脂酰乙醇胺18~24mg,溶于29~36ml三氯甲烷,通风厨内充分振荡溶解后,旋转蒸发制成药物膜,然后依次加入全氟碳溶液和1ml红花油,加去离子水定容至100ml,细胞破碎仪内超声振荡制成微乳,然后置入高压均质机内,在600~900帕的压力下循环2~4次,在1400~1800帕的压力下循环3~7次,即获得所述的氟碳化合物纳米载药系统。
10.权利要求1所述的氟碳化合物纳米载药系统作为磁共振造影剂的用途。
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PB01 | Publication | ||
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C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090722 |