CN101637612A - 呼吸道磁共振喷雾造影剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种呼吸道磁共振喷雾造影剂，是钆造影剂与脂质形成的钆-脂质复合物，复合物的平均直径小于1000nm，复合物的Zeta电位平均值大于40mv。其中的脂质成分选自磷脂、糖脂、甾醇、阳离子脂质、表面活性剂、双亲性聚合物中的至少一种或者几种的组合，并至少包含一种正电荷脂质成分。本发明还提供了呼吸道磁共振喷雾造影剂的制备方法。本发明经雾化吸入后，利用复合物所带的正电荷与呼吸道粘膜表面负电荷的静电作用，使钆有效的分布到远端呼吸道粘膜表面，并借助脂质的表面活性作用，提高雾滴在粘膜表面分布的均匀性，从而解决钆水溶液剂喷雾后钆仅分布在近端呼吸道、易聚集，流向呼吸道低处的问题，完整、清晰地显示整个呼吸道粘膜表面。
Description
技术领域
本发明涉及人类生活用品，尤其涉及医用制剂，特别涉及造影剂，具体的是一种呼吸道磁共振(MRI)喷雾型造影剂其制备方法。
背景技术
呼吸道病变种类繁多，如炎性病变、外压性病变、先天变异、肺气肿等良性病变以及气道肿瘤等恶性病变。良性病变发病率虽不高，但气道形态改变较复杂。气道恶性肿瘤以肺癌发生率最高，世界许多国家和地区原发性肺癌的发病率和死亡率呈上升趋势。2000年我国肺癌的抽样调查结果显示，男性死亡率为40.1/10万，女性为13.48/10万比20世纪90年代初有了明显的增长。近年来，酗酒、长期应用糖皮质激素、免疫抑制剂及广谱抗生素等治疗，增加了呼吸道机会性病原微生物感染的机会，如细菌、病毒、真菌、原虫和分支杆菌等。其临床症状往往不典型，胸部X线征象等也不典型，更增加了鉴别诊断的困难。
目前对肺癌的检出在临床上主要通过纤维支气管内镜(FOB)检查。FOB作为一项重要的检查手段，能直接观察粘膜，同时获得病理资料；但作为有创性检查，可能引起气胸、大咯血、心跳骤停等严重并发症，死亡率为0.08％～1.5％，且年老体弱者禁忌，检查时患者不适感强。此外，FOB无法通过高度狭窄的管腔，不能从病灶的两端及管腔内外同时分析和观察病灶。在影像学上包括X线、计算机辅助断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)等来完成。传统X线检查由于组织结构相互重叠容易造成误诊和漏诊。CT平扫检查对呼吸道腔壁的改变欠理想，CT增强扫描对早期病变难以进行CT值的测量，有些患者因碘造影剂过敏而不能行增强检查；另外，呼吸道的早期阻塞往往原发病灶隐匿而继发反复的阻塞性肺炎，如反复接受CT检查则X线的辐射吸收量将大大增加。碘造影剂的肾毒性也限制了一定的应用范围。这些因素促使研究者们努力寻找新的低辐射或无辐射成像方法。
和CT相比，MRI无射线辐射，已广泛应用于几乎全身各系统疾病诊断。但肺部低的质子密度所导致的低的信噪比，广泛的气体-组织界面导致的磁敏感性伪影等均影响MRI的成像质量，大大限制了临床上MRI在呼吸道疾病诊断中的应用。也有研究尝试将临床常用的钆螯合物水溶液造影剂，如钆喷葡胺注射剂(马根维显，广州先灵制药有限公司))，钆贝葡胺注射剂(Multihance莫迪司，上海信谊博莱科制药有限公司)通过雾化吸入的方式输送到呼吸道，希望通过将造影剂均匀涂布在呼吸道粘膜表面，增强对比，提高呼吸道的磁共振成像质量。但是，钆造影剂雾滴进入呼吸道后，由于与粘膜表面没有明显的结合作用，主要依据距离分布：在离喷雾口近的呼吸道粘膜部位分布多，而远端呼吸道深处几乎没有分布。同时，粘膜表面的雾滴迅速聚集，在重力作用下流向低处。造成近端呼吸道局部产生明显亮信号，而远端呼吸道仍无法显示，呼吸道整体显示不完整、不清晰。近年来采用惰性气体(氙气、氦气)激光增强核自旋极化技术进行呼吸道成像，由于设备及材料极其昂贵、操作环节复杂，尚不能进入临床常规应用。因此，目前迫切需要研究一种可用于诊断呼吸道早期形态改变的MRI呼吸道造影剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种呼吸道磁共振喷雾型造影剂，所述的这种呼吸道磁共振喷雾型造影剂要解决现有技术中磁共振采用的钆造影剂显示效果不理想的技术问题。
本发明的这种呼吸道磁共振喷雾造影剂，是钆造影剂与脂质形成的钆-脂质复合物，所述的钆-脂质复合物的平均直径小于1000nm，所述的钆-脂质复合物的Zeta电位平均值大于40mv，在所述的钆造影剂与脂质形成的钆-脂质复合物中，所述的钆造影剂的浓度为5～20毫克/毫升。
进一步的，所述的脂质成分选自磷脂、或者糖脂、或者甾醇、或者阳离子脂质、或者表面活性剂、或者双亲性聚合物、或者阳离子多聚物，或者选自磷脂、糖脂、甾醇、阳离子脂质、表面活性剂、和双亲性聚合物和阳离子多聚物的任意组合，并至少包含一种正电荷脂质成分。。
进一步的，所述的阳离子脂质选自1，2-二油酰-3-三甲铵基丙烷、或者双十八烷基甘氨酰精胺(dioctadecylamidoglycyl spermine、DOGS)、或者十八烷基胺。
进一步的，所述的阳离子多聚物选自多聚乙酰亚胺。
进一步的，所述的钆造影剂是为钆螯合物水溶液。
进一步的，所述的钆螯合物水溶液为钆喷葡胺或者钆贝葡胺。
本发明还提供了制备上述呼吸道磁共振喷雾造影剂的制备方法，所述的制备方法包括一个将脂质溶解于有机溶剂中的步骤，然后利用物理方法除去有机溶剂，得到脂质薄膜，还包括一个配制钆造影剂水溶液的步骤，将配制好的钆造影剂溶液加入脂质薄膜中水合，得到钆-脂质复合物。
进一步的，通过旋转蒸发方法除去有机溶剂。
进一步的，还包括一个均质的步骤，在均质的步骤中，采用高压或过膜方法均质。
本发明还提供了制备上述呼吸道磁共振喷雾造影剂的另一种方法，该方法中包括一个将脂质溶解在与水混溶的有机溶剂中的步骤，包括一个配制钆造影剂溶液的步骤，在含有脂质的有机溶剂中加入钆造影剂溶液，混合均匀，得到澄明溶液，然后采用物理方法除去溶剂，加水水合，得到钆-脂质复合物。
进一步的，所述的有机溶剂为叔丁醇。
进一步的，采用冻干的方法除去溶剂。
进一步的，还包括一个均质的步骤，在均质的步骤中，采用高压或过膜方法均质。
本发明的工作原理是：钆造影剂通过静电力等作用，与脂质形成复合物。造影剂雾化吸入后，可通过载体中的正电荷组分与带负电荷的呼吸道粘膜表面的结合作用，将携带的钆同时输送到近端和远端呼吸道粘膜表面，并提高钆在粘膜表面分布的均匀性，从而完整显示呼吸道粘膜，提高MRI对早期呼吸道粘膜表面和气道内病变诊断的灵敏度和特异度，为临床诊断和治疗提供可靠的影像学依据。同时，该造影剂安全，稳定，使用方便。本发明还可通过改变阳离子脂质的用量，可改变复合物的Zeta电位。
本发明和现有技术中的钆造影剂水溶液相比，其技术进步是显而易见的。本发明所制备的钆-脂质复合物造影剂可通过复合物表面正电荷与呼吸道粘膜表面负电荷的静电结合作用，使携带的钆更为有效的分布到远端呼吸道粘膜表面，并借助脂质的表面活性作用，提高雾滴在粘膜表面分布的均匀性。从而解决钆水溶液剂雾滴仅分布在近端呼吸道，并且易聚集，流向呼吸道低处的问题，完整、清晰地显示整个呼吸道粘膜表面，大大提高呼吸道粘膜及腔内疾病诊断的灵敏度和特异性，对于呼吸道炎症、呼吸道异物及呼吸道恶性肿瘤的及早准确诊断具有重要的意义。同时，该造影剂制备方法简便易行，适于大规模制备。
附图说明：
图1是离体猪气管及喉部采用本发明的造影剂喷雾前后对照图，其中图1A是喷雾前的磁共振图，图1B是喷雾后的磁共振图。
图2是钆造影剂气管分布实验取样及编号示意图。
图3是离体猪气管喉部采用本发明的造影剂喷雾前后对照图，其中图3A是喷雾前的磁共振图，图3B是喷雾后的磁共振图。
图4是离体猪气管造影剂采用本发明的造影剂喷雾前后对照图，其中图4A是喷雾前的磁共振图，图4B是喷雾后的磁共振图。
图5是离体猪气管及喉部采用本发明的造影剂喷雾前后对照图，其中图5A是喷雾前的磁共振图，图5B是喷雾后的磁共振图。
具体实施方式
实施例1
以卵磷脂，胆固醇和阳离子脂质DOTAP(1，2-二油酰-3-三甲铵基丙烷)为原料，制备钆-脂质复合物。将540毫克卵磷脂，180毫克胆固醇和180毫克DOTAP溶解于10毫升氯仿中，旋转蒸发，得到脂质薄膜，加入浓度为12毫克/毫升的钆喷葡胺水溶液30毫升(取钆喷葡胺注射剂加水稀释到所需浓度)，水合，超声，过400nm膜挤出，得到浓度为12毫克/毫升的钆-脂质复合物。PCS测定，该复合物平均粒径为400nm，zeta电位为70mv。将得到的复合物超声雾化，测定雾滴平均直径D50为5um，D90为8um(Spraytec，英国马尔文公司)。
钆-脂质复合物造影剂的体外气道成像研究：取新鲜离体猪气管一段(包括完整的喉部，气管部分长度为15～20cm，预先清理外部的血污)。将气管水平放置，超声雾化器的出口对准喉部，喷雾2-3min。保持喷雾时的水平状态，进行MRI扫描，并比较喷雾前后喉部和气管的成像情况。以同样浓度的马根维显水溶液为对照，同样条件下超声雾化和扫描，观察喉部和气管MRI成像。结果表明：钆水溶液对照组喷雾后，喉部狭窄处以及离喉部近的气管部分图像明亮，并且在狭窄处和近端气管的下半部分(水平放置时的低处)有明显钆造影剂沉积。而气管上半部分，尤其是远端上半部分增强很弱。钆-脂质复合物喷雾后，喉部和气管整体显示较清晰，完整，没有明显的因距离和位置上下而导致的增强效果差异，表现出均匀的增强效果，见腔内明显均匀高信号影(图1A，1B)。
钆-脂质复合物造影剂的体外气道分布研究：将MRI扫描后的气管按照离喉部的距离远近以及水平放置时的位置，分别在气管上半部分和下半部分的近端、中端和远端各取1cm2粘膜组织样品(图2)，匀浆后取上清液，用电感耦合等离子发射光谱法测定其钆浓度。得到复合物造影剂在气管不同部位的分布。结果表明：对照组钆主要分布在气管下半部分。气管上半部分分布明显少于下半部分。其中，离喉部近的近端下部浓度最高，并随离喉部距离的增加而逐渐降低；钆-脂质复合物造影剂在气管上半部分和下半部分分布差异明显小于钆水溶液。同时，近端、中端和远端的浓度差异也较小。表明复合物造影剂大大提高了钆在气管粘膜表面分布的均匀性，避免了雾滴主要分布在喷雾口近端，并聚集沉积到近端气管下半部分的问题。
实施例2
以豆磷脂，胆固醇和多阳离子脂质dioctadecylamidoglycyl spermine(DOGS)为原料，制备钆-脂质复合物。将540毫克豆磷脂，180毫克胆固醇和90毫克DOGS溶解于10毫升氯仿中，旋转蒸发，得到脂质薄膜，加入浓度为5毫克/毫升的钆贝葡胺水溶液30毫升(取钆贝葡胺注射剂加水稀释到所需浓度)，水合，超声，高压均质，得到浓度为5毫克/毫升的钆-脂质复合物。PCS测定，该复合物平均粒径为600nm，Zeta电位为90mv。将得到的复合物超声雾化，测定雾滴平均直径D50为4um，D90为9um(Spraytec，英国马尔文公司)。MRI成像结果和钆分布测定结果表明，该复合物造影剂可均匀分布在喉部和气管粘膜表面，喷雾后见腔内明显均匀高信号影，成像清晰，完整(图3A、B)。
实施例3
以DSPC(二硬脂酰磷脂酰胆碱)，胆固醇和十八烷基胺为原料，制备钆-脂质复合物。将600毫克豆磷脂，300毫克胆固醇和120毫克十八烷基胺溶解于20毫升叔丁醇中，加入5ml浓度为90毫克/毫升的钆喷葡胺水溶液(取钆喷葡胺注射剂加水稀释到所需浓度)，混合均匀，得到澄明溶液。冻干72hr，取出加入30ml水，水合，超声，高压均质。得到浓度为15毫克/毫升的钆-脂质复合物。PCS测定，该复合物平均粒径为800nm，Zeta电位为50mv。将得到的复合物超声雾化，测定雾滴平均直径D50为5.5um，D90为10um(Spraytec，英国马尔文公司)。MRI成像结果和钆分布测定结果表明，该复合物造影剂可均匀分布在喉部和气管粘膜表面，喷雾后见腔内明显均匀高信号影，成像清晰，完整(图4A、B)。
实施例4
以DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)和PEI(多聚乙酰亚胺)为原料，制备钆-脂质复合物。将500毫克DPPC和60毫克PEI溶解于30毫升叔丁醇中，加入10ml浓度为60毫克/毫升的钆贝葡胺水溶液(取钆贝葡胺注射剂加水稀释到所需浓度)，混合均匀，得到澄明溶液。冻干72hr，取出，加入30ml水，水合，超声，高压均质。得到浓度为20毫克/毫升的钆-脂质复合物。PCS测定，该复合物平均粒径为850nm，Zeta电位为100mv。将得到的复合物超声雾化，测定雾滴平均直径D50为6um，D90为12um(Spraytec，英国马尔文公司)。MRI成像结果和钆分布测定结果表明，该复合物造影剂可均匀分布在喉部和气管粘膜表面，喷雾后见腔内明显均匀高信号影，成像清晰，完整(图5A、B)。
Claims (13)
1.一种呼吸道磁共振喷雾造影剂，其特征在于：所述的造影剂是钆造影剂与脂质形成的钆-脂质复合物，所述的钆-脂质复合物的平均颗粒直径小于1000nm，钆-脂质复合物的Zeta电位平均值大于40mv，在钆-脂质复合物中，所述的钆造影剂的浓度为5～20毫克/毫升。
2.如权利要求1所述的呼吸道磁共振喷雾造影剂，其特征在于：所述的脂质成分选自磷脂、或者糖脂、或者甾醇、或者阳离子脂质、或者表面活性剂、或者双亲性聚合物、或者阳离子多聚物，或者选自磷脂、糖脂、甾醇、阳离子脂质、表面活性剂、和双亲性聚合物和阳离子多聚物的任意组合，并至少包含一种正电荷脂质成分。
3.如权利要求1所述的呼吸道磁共振喷雾造影剂，其特征在于：所述的阳离子脂质选自1，2-二油酰-3-三甲铵基丙烷、或者双十八烷基甘氨酰精胺、或者十八烷基胺。
4.如权利要求1所述的呼吸道磁共振喷雾造影剂，其特征在于：所述的阳离子多聚物选自多聚乙酰亚胺。
5.如权利要求1所述的呼吸道磁共振喷雾造影剂，其特征在于：所述的钆造影剂是钆螯合物水溶液。
6.如权利要求5所述的呼吸道磁共振喷雾造影剂，其特征在于：所述的钆螯合物水溶液是钆喷葡胺、或者钆贝葡胺。
7.一种制备如权利要求1所述的呼吸道磁共振喷雾造影剂的方法，其特征在于：所述的制备方法中包括一个将脂质溶解于有机溶剂中的步骤、一个利用物理方法除去所述的有机溶剂得到脂质薄膜的步骤、一个配制钆造影剂水溶液的步骤、和一个将配制好的钆造影剂溶液加入脂质薄膜中水合的步骤。
8.如权利要求7所述的呼吸道磁共振喷雾造影剂的制备方法，其特征在于：通过旋转蒸发方法除去有机溶剂。
9.如权利要求7所述的呼吸道磁共振喷雾造影剂的制备方法，其特征在于：所述的制备方法中包括一个均质的步骤，在均质的步骤中，采用高压或过膜方法均质。
10.一种制备如权利要求1所述的呼吸道磁共振喷雾造影剂的制备方法，其特征在于：所述的制备方法中包括一个将脂质溶解在与水混溶的有机溶剂中的步骤，包括一个配制钆造影剂溶液的步骤，包括一个在含有脂质的有机溶剂中加入钆造影剂溶液并混合均匀的步骤，包括一个用物理方法除去有机溶剂并加水水合的步骤。
11.如权利要求10所述的呼吸道磁共振喷雾造影剂的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为叔丁醇。
12.如权利要求10所述的呼吸道磁共振喷雾造影剂的制备方法，其特征在于：采用冻干的方法除去有机溶剂。
13.如权利要求10所述的呼吸道磁共振喷雾造影剂的制备方法，其特征在于：所述的制备方法中还包括一个均质的步骤，在均质的步骤中，采用高压或过膜方法均质。
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