CN110393810A - 一种靶向egfr的全氟化碳纳米探针19f磁共振成像及其制备方法和应用 - Google Patents

一种靶向egfr的全氟化碳纳米探针19f磁共振成像及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医学检查领域，即一种靶向EGFR的全氟化碳纳米探针19F磁共振成像及其制备方法和应用。1、将一种或几种磷脂类表面活性剂均匀混合，用氯仿或者氯仿与甲醇的混合溶剂进行溶解，烘干后分散于水中，得到磷脂类表面活性剂的共混物；2、将全氟化碳、甘油、水均匀分散于表面活性剂的共混物中；3、加入表皮生长因子受体‑靶向亲合体的溶解液，分离纯化，得到能靶向表皮生长因子受体的多核磁共振成像纳米探针。选用的表皮生长因子受体‑靶向亲合体具有分子量小，肿瘤靶向性强，血浆及非靶组织清除率高，理化稳定性好，可修饰，能靶向EGFR高表达型肺癌进行FLI／１９F‑MRI成像，可应用于肺癌的早期诊断。

Description

一种靶向EGFR的全氟化碳纳米探针19F磁共振成像及其制备方 法和应用
技术领域
本发明涉及医学检查领域，即一种靶向EGFR的全氟化碳纳米探针19F磁共振成像及其制备方法和应用。
背景技术
在现有技术中，1）磁共振成像（MRI）已被广泛用于包括癌症在内的多种疾病的临床诊断，具有无辐射、分辨率高等优点，并且具有良好的软组织分辨力，目前MRI通常利用氢核（1H）进行成像。近年来，由于MR成像仪器、19F/1H 线圈以及超高速脉冲序列的发展，利用氟核进行成像的19F-MRI（氟磁共振成像）逐渐成为磁共振成像研究的热点，尤其是利用全氟化碳(Perfluorocarbon ,PFC)作为氟来源的分子成像技术，呈爆发式发展。由于19F在生物体软组织中是不存在的，只存在于骨骼和牙齿中，并且这些19F的短自旋–自旋弛豫时间(T2)使其在传统磁共振（MR）技术中几乎显现不出来。因此，外源性含氟分子成像探针在靶点的聚集为19F-MRI提供了高噪声比(CNR)和定量成像的可行性。此外，与软组织中55-75 %的水可提供大量的1H信号不同，几乎可以忽略的19F背景信号避免了连续采样及造影剂使用前后的图像差异的比较。2）荧光成像技术具有成像速度快，选择性好，灵敏度及分辨率高等优点，在细胞及组织显微分析方面有着重要的应用。然而，由于光在组织中的穿透深度限制和组织自发荧光的干扰，荧光成像很难获得机体深部组织的准确信息。将FLI（荧光成像）、19F-MRI（氟磁共振成像）两项技术联合使用有望克服各自技术的局限，提高成像的空间分辨率、对比度和灵敏度，具有较高的临床应用潜力。3）表皮生长因子受体（epithelial growthfactor receptor，EGFR）在恶性肿瘤的进展中发挥着重要的作用，高表达水平的表皮生长因子受体（EGFR）往往反映了肿瘤的高侵袭力和高转移性及预后不良。在非小细胞肺癌中，有45～70%存在表皮生长因子受体（EGFR）的过表达，因此表皮生长因子受体（EGFR）是肺癌靶向治疗的关键靶点之一，然而，目前尚未有靶向表皮生长因子受体（EGFR）的可用于19F-MRI成像的纳米探针。
发明内容
本发明的目的是针对上述不足而提供一种靶向EGFR的全氟化碳纳米探针19F磁共振成像及其制备方法和应用，发展生物相容性高，对表皮生长因子受体（EGFR）高表达型肺癌进行靶向FLI／19F-MRI成像，可应用于肺癌的表皮生长因子受体（EGFR）表达水平监测并指导肺癌分型及治疗的新型纳米探针。
本发明的技术解决方案是：一种靶向EGFR的全氟化碳纳米探针制备方法，其特征在于在连接有罗丹明荧光染料的全氟化碳（PFC）的表面用表皮生长因子受体-靶向亲合体（EGFR-Affibody,即ZEGFR）进行修饰，得到能靶向表皮生长因子受体（EGFR)的纳米分子成像探针，其具体步骤如下：
（1）脂质（lipid）的制备：将一种或几种的磷脂类表面活性剂均匀混合，用氯仿或者氯仿与甲醇的混合溶剂进行溶解，加入罗丹明和羧基-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（carboxy-PEG-DSPE）后，将得到的表面活性剂通过旋转蒸发仪蒸干，并在40℃真空烤箱中过夜烘干，最后通过机械分散或超声震荡的方式分散于水中，得到磷脂类表面活性剂的共混物。
其中所述的磷脂类表面活性剂选自磷脂酰胆碱类脂质体，磷脂酰乙醇胺类脂质体，磷脂酰甘油类脂质体，磷脂酰丝氨酸或卵磷脂中的一种或几种的组合。
所述的磷脂酰胆碱类脂质体包括：二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二月桂酰磷脂酰胆碱(DLPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰胆碱(D0PC) 、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二花生酰磷脂酰胆碱(DAPC) 或棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(P0PC)；所述的磷脂酰乙醇胺类脂质体包括：二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二月桂酰磷脂酰乙醇胺(DLPE)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、1 ，3_二棕榈酰磷脂酰乙醇胺（1,3-DPPE)、二植酰磷脂酰乙醇胺(DpyPE) 或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)；所述的磷脂酰甘油类脂质体包括二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)。
（2）全氟化碳纳米乳液（emulsion）的制备：将全氟化碳（PFC）、脂质（lipid）、甘油、水按照一定比例用探头超声混合均匀，Avanti迷你挤出机挤出，制成全氟化碳（PFC）纳米乳液。
（3）步骤（2）所述的全氟化碳（PFC）选自溴化全氟辛烷(PF0B) 、全氟-15-冠醚-5(PFCE)、FC-3280 (C8F18) 以及FC-77 (C8F16O) 中的至少一种。
（4）分别称量 N-羟基硫代琥珀酰亚胺（Sulfo-NHS）, 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺（EDC），溶于2-（N-吗啉）乙磺酸缓冲液（ MES buffer）中，混匀。
（5）将步骤（4）得到溶液加入步骤（2）得到的纳米乳液中，定时混匀。
（6）称取表皮生长因子受体-靶向亲合体（EGFR-Affibody,即ZEGFR）,用磷酸缓冲液（PBS）进行溶解。
（7）将步骤（6）得到的溶液加入步骤（5）得到的溶液，放到三维旋转混匀器上室温定时混匀。
（8）在步骤(7)得到的溶液中加入终止剂乙二胺（Etheleneamine）。
（9）将步骤（8）得到的乳液采用透析的方式去除未包覆的组分，得到能够靶向表皮生长因子受体（EGFR）的19F磁共振纳米分子成像探针。
（10）测量尺寸及电位。用于19F磁共振成像。
靶向EGFR的全氟化碳纳米探针在制备19F磁共振成像显影剂中应用。
本发明的优点是：1、发展生物相容性高，对表皮生长因子受体（EGFR）高表达型肺癌进行靶向FLI／19F-MRI成像，可应用于肺癌的表皮生长因子受体（EGFR）表达水平监测并指导肺癌分型及治疗的新型纳米探针。2、选用的表皮生长因子受体-靶向亲合体（EGFR-Affibody,即ZEGFR）具有分子量小（７ｄａ），肿瘤靶向性强，血浆及非靶组织清除率高，理化稳定性好，可修饰等，并且表皮生长因子受体-靶向亲合体（EGFR-Affibody,即ZEGFR）通过噬菌体展示技术进行体外筛选即可获得，可大量制备 。在连接有罗丹明荧光染料的全氟化碳的表面用表皮生长因子受体-靶向亲合体（EGFR-Affibody,即ZEGFR）进行修饰，此方法简单方便，成本低，可重复性高，能靶向表皮生长因子受体（EGFR）高表达型肺癌进行FLI／１９F-MRI成像，可应用于肺癌表皮生长因子受体（EGFR）表达水平的监测。可应用于肺癌的早期诊断。
以下结合附图和具体实施例，对本发明作进一步说明。
附图说明
图1是细胞摄取实验成像。
图2是探针MR成像。
图3是荷瘤鼠在体19F MR成像。
具体实施方式
实施例
一种靶向EGFR的全氟化碳纳米探针19F磁共振成像制备方法，步骤如下：
（1）脂质（lipid）的制备：将一种或几种的磷脂类表面活性剂均匀混合，用氯仿或者氯仿与甲醇的混合溶剂进行溶解，加入罗丹明和羧基-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（carboxy-PEG-DSPE）后，将得到的表面活性剂通过旋转蒸发仪蒸干，并在40℃真空烤箱中过夜烘干，最后通过机械分散或超声震荡的方式分散于水中，得到磷脂类表面活性剂的共混物；
其中所述的磷脂类表面活性剂是：胆固醇、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、卵磷脂、羧基-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（carboxy-PEG-DSPE）的混合物，它们之间的摩尔配比是胆固醇：二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE):卵磷脂:羧基-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺:罗丹明=10:1:88.4:0.5:0.1。
（2）全氟化碳纳米乳液（emulsion）的制备：将全氟化碳（PFC）、脂质（lipid）、甘油、水按体积比为10：1：1：40用探头超声混合均匀，Avanti迷你挤出机挤出，制成带有荧光的全氟化碳（PFC）纳米乳液。其中全氟化碳、脂质、甘油共占总质量的40％，水占总质量的60％。
（3）步骤（2）所述的全氟化碳（PFC）为全氟-15-冠醚-5(PFCE)。
（4）分别称量9mg N-羟基硫代琥珀酰亚胺（Sulfo-NHS）,6mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺（EDC），溶于100uL 2-（N-吗啉）乙磺酸缓冲液（ MES buffer）中，混匀。
（5）取步骤（2）得到的纳米乳液3mL加入步骤（4）得到的溶液，定时混匀10min。
（6）称取20mg表皮生长因子受体-靶向亲合体（EGFR-Affibody,即ZEGFR）,用400uL磷酸缓冲液（PBS）进行溶解。
（7）将步骤（6）得到的溶液加入步骤（5）得到的溶液，手动晃动混匀1h，然后放到三维旋转混匀器室温定时混匀。
(8)在步骤(7)得到的溶液中加入4滴（如150uL）终止剂乙二胺（Etheleneamine）。
（9）将步骤（8）得到的乳液采用透析的方式去除未包覆的组分，得到能够靶向表皮生长因子受体（EGFR）的19F磁共振分子成像纳米探针。
（11）测量size为147（d.nm），zeta为-29.4(mV)。
实验例1－细胞摄取实验
HCC827和H520与PFCE-ZEGFR纳米探针共孵育4h和12h共聚焦成像（见图1）。
选取EGFR高表达的HCC827人肺癌细胞系及EGFR阴性表达的H520人肺癌细胞系进行探针的细胞摄取实验，在细胞与探针共孵育4h、12h后PBS洗3次，染DAPI，利用荧光共聚焦成像仪进行成像。共聚焦成像显示，靶向探针对EGFR表达呈高水平的HCC827细胞系有明显靶向性，在EGFR表达呈阴性的H520细胞系几乎看不到探针靶向细胞
实验例2－探针MR成像
PFCE-ZEGFR探针Phantom 19F成像（见图2）
探针合成后，用1.7%凝胶制成phantom 进行19F磁共振成像，统计探针浓度与19F信号强度的相关性，由此证明合成的探针可进行19F磁共振定量成像，且19F浓度与磁共振19F信号强度呈正相关。
实验例3－荷瘤鼠在体MR成像
EGFR高表达细胞系HCC827皮下荷瘤鼠 19F MR成像 （见图3）
EGFR高表达细胞系HCC827 皮下荷瘤鼠19F MR成像结果：从图3中可以看到，随时间延长，肿瘤内探针聚集逐渐增多，到24小时达峰值。通过在体成像，初步验证了探针的肿瘤靶向性，实现了在体EGFR的19F磁共振成像。
具体扫描参数如下：扫描序列：19F-RARE；FOV：38.4×38.4 mm2, TE:100 msec,TR:2000 msec, 层厚: 3mm, 翻转角：90°, 总扫描时间: 8min32sec。
上面描述，只是本发明的具体实施方式，各种举例说明不对本发明的实质内容构成限制。

Claims (5)

1.一种靶向EGFR的全氟化碳纳米探针制备方法，其特征在于在连接有罗丹明荧光染料的全氟化碳的表面用表皮生长因子受体-靶向亲合体进行修饰，得到能靶向表皮生长因子受体的纳米分子成像探针，其具体步骤如下：
（1）脂质的制备：将一种或几种的磷脂类表面活性剂均匀混合，用氯仿或者氯仿与甲醇的混合溶剂进行溶解，加入罗丹明和羧基-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺后，将得到的表面活性剂通过旋转蒸发仪蒸干，并在40℃真空烤箱中过夜烘干，最后通过机械分散或超声震荡的方式分散于水中，得到磷脂类表面活性剂的共混物；
（2）全氟化碳纳米乳液的制备：将全氟化碳、脂质、甘油、水按照一定比例用探头超声混合均匀，Avanti迷你挤出机挤出，制成全氟化碳纳米乳液；
（3）分别称量 N-羟基硫代琥珀酰亚胺, 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺（EDC），溶于2-（N-吗啉）乙磺酸缓冲液中，混匀；
（4）将步骤（3）得到溶液加入步骤（2）得到的纳米乳液中，定时混匀；
（5）称取表皮生长因子受体-靶向亲合体,用磷酸缓冲液进行溶解；
（6）将步骤（5）得到的溶液加入步骤（4）得到的溶液，放到三维旋转混匀器上室温定时混匀；
（7）在步骤(6)得到的溶液中加入终止剂乙二胺；
（8）将步骤（7）得到的乳液采用透析的方式去除未包覆的组分，得到能够靶向表皮生长因子受体的19F磁共振纳米分子成像探针；
（10）测量尺寸及电位；
步骤（2）所述的全氟化碳（PFC）选自溴化全氟辛烷(PF0B) 、全氟-15-冠醚-5(PFCE)、FC-3280 (C8F18) 以及FC-77 (C8F16O) 中的至少一种；
其中所述的磷脂类表面活性剂选自磷脂酰胆碱类脂质体，磷脂酰乙醇胺类脂质体，磷脂酰甘油类脂质体，磷脂酰丝氨酸或卵磷脂中的一种或几种的组合；
所述的磷脂酰胆碱类脂质体包括：二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二月桂酰磷脂酰胆碱(DLPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰胆碱(D0PC) 、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二花生酰磷脂酰胆碱(DAPC) 或棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(P0PC)；所述的磷脂酰乙醇胺类脂质体包括：二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二月桂酰磷脂酰乙醇胺(DLPE)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、1 ，3_二棕榈酰磷脂酰乙醇胺（1,3-DPPE)、二植酰磷脂酰乙醇胺(DpyPE) 或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)；所述的磷脂酰甘油类脂质体包括二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)。
2.按照权利要求1所述的一种靶向EGFR的全氟化碳纳米探针制备方法，其特征在于所述的磷脂类表面活性剂是：胆固醇、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、卵磷脂、羧基-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（carboxy-PEG-DSPE）的混合物，它们之间的摩尔配比是胆固醇：二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE):卵磷脂:羧基-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺:罗丹明=10:1:88.4:0.5:0.1。
3.按照权利要求1所述的一种靶向EGFR的全氟化碳纳米探针制备方法，其特征在于所述的全氟化碳、脂质、甘油、水体积比为10：1：1：40。
4.按照权利要求1所述的一种靶向EGFR的全氟化碳纳米探针制备方法，其特征在于步骤（2）所述的全氟化碳为全氟-15-冠醚-5。
5.一种靶向EGFR的全氟化碳纳米探针在制备19F磁共振成像显影剂中应用。
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