CN105617400B - 抑制胰腺癌细胞增殖的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制胰腺癌细胞增殖的药物组合物。具体而言，本发明涉及含有ZD55‑TIS和SNS‑032的组合对胰腺癌或胰腺癌细胞的增殖具有协同的治疗或者抑制作用，进而为治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞的增殖提供了新的组合物或药盒。

Description

抑制胰腺癌细胞增殖的药物组合物
技术领域
本发明属于生物制药领域，具体涉及一种用于抑制胰腺癌细胞恶性增殖的药物组合物。
背景技术
胰腺癌是恶性程度很高的消化系统肿瘤，近年来其发病率在我国呈现逐年升高的趋势。胰腺癌临床表现隐匿，发展迅速，具有高度侵袭性，预后极差。近几十年来，国内外学者利用不断提高的外科手术技能和现代医疗手段，不断扩大手术切除范围和加大淋巴结清除的彻底性，以期达到根治的目的。尽管胰腺癌的切除率有所提高，但5年生存期仍低于3％，主要原因是大多数胰腺癌难以早期发现，确诊时多数已属中晚期，失去了根治性手术切除的最佳时机。同时对化疗、放疗等综合治疗的敏感性较差也是导致胰腺癌患者高死亡率的重要因素。因此，发展新型安全有效的治疗方法以提高胰腺癌患者生存期具有非常重要的意义。
溶瘤腺病毒(Oncolytic Adenovirus)是近年来发展起来的一种肿瘤治疗新方法，其优点在于能特异性识别肿瘤细胞，而对正常组织细胞不会产生影响。2005年,溶瘤腺病毒H101在国内获得治疗头颈部肿瘤的上市批准,从而使中国成为世界上首个批准将溶瘤腺病毒正式用于肿瘤临床治疗的国家。然而,尽管在体外实验和动物实验中取得了令人振奋的结果,在临床研究中,大多数溶瘤腺病毒的疗效却不理想。原因是多方面的,包括肿瘤、微环境、病毒和宿主免疫反应及其之间的交互作用。因此，设计安全有效的药物组合方案，提高溶瘤腺病毒抗胰腺癌的作用效应，是当前亟待解决的问题。
细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent-kinase，CDK)是参与细胞周期调控和基因转录的关键分子之一。CDK是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包括CDK2、CDK4、CDK6、CDK7和CDK9等一系列重要的细胞周期调控蛋白，该酶通过与细胞周期蛋白相结合产生活性，促进细胞周期中G1期到S期和G2期到M期的转变，是细胞周期启动、形成和结束 的主导力量。由于CDK在调控恶性肿瘤细胞的增殖与凋亡中起关键性作用，理论上来讲，对其进行抑制可导致肺瘤细胞的增殖受到抑制，进而诱导细胞调亡。与正常细胞不一样，肺瘤细胞中常有活性异常，因此可以作为恶性肿瘤治疗的新点。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)在调控细胞周期和基因转录中起重要作用,胰腺癌常有CDK活性异常增高,因此CDK抑制剂可能在治疗胰腺癌中发挥重要作用。SNS-032是一种新型选择性CDK2抑制剂，可抑制调控RNA转录的CDK2，同时抑制CDK7和CDK9的活性。已有研究表明SNS-032对多种恶性肿瘤有显著抗肿瘤作用。
发明内容
为了更好的治愈胰腺癌，提高患者的预后或者生活质量，本发明的发明人经过大量、坚持不懈的筛选，发现ZD55-TIS和SNS-032的组合对胰腺癌或胰腺癌细胞的增殖具有协同的治疗或者抑制作用，进而为治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞的增殖提供了新的疗法或手段。
本发明采用ZD55-TIS和SNS-032联合抑制胰腺癌细胞增殖作用影响进行体外实验，结果显示在(1～16)MOI ZD55-TIS：(5～80)ng/ml SNS-032的选定剂量范围内，两者联合应用具有协同抑制骨髓瘤细胞增殖的作用，随着作用浓度的增高，协同抑制胰腺癌细胞增殖的作用逐渐增强。
本发明对ZD55-TIS和SNS-032联合应用药物组合抑制胰腺癌增殖进行相关作用机理研究，结果显示该组合药物能显著抑制胰腺癌细胞BxPC-3抗凋亡蛋白Mcl-1、XIAP和Bcl-2的表达水平，上调线粒体凋亡通路标记蛋白剪切型Caspase 9(半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶9)、Caspase 3(半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶9)和PARP的表达水平。因此，ZD55-TIS和SNS-032组合物能有效诱导胰腺癌线粒体凋亡发生，在制备抑制胰腺癌增殖药物中具有广阔的应用开发前途。
本发明所述的ZD55-TIS(Wang SB,Tan Y,Lei W,Wang YG,Zhou XM,Jia XY,LiuXY,Qian WB.Complete eradication of xenograft hepatoma by oncolytic adenovirusZD55harboring TRAIL-IETD-Smac gene with broad antitumor effect.Hum GeneTher.2012；23(9):992-1002.)为同时携带抗癌基因TRAIL和Smac的复制型溶瘤腺病毒，具有肿瘤复制特异性，并对正常细胞无毒性。ZD55-TIS和SNS-032结构式或基因组结构 见图4。
因此，本发明一方面提供了一种用于在受试者中治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖的药物组合，其包含ZD55-TIS和SNS-032。任选地，所述的药物组合还含有用于治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖的其他药物活性成分，例如吉西他滨、普乐沙福(AMD3100)或紫杉醇等。
本发明另一方面提供了用于在受试者中治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖的药物组合物，其包含ZD55-TIS和SNS-032。任选地，所述的药物组合物还含有用于治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖的其他药物活性成分，例如吉西他滨、普乐沙福(AMD3100)或紫杉醇等。
本发明另一方面提供了用于在受试者中治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖的药盒，其包含ZD55-TIS和SNS-032，其中ZD55-TIS和SNS-032在分开的容器中存放。任选地，本发明的药盒还含有用于治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖的其他药物活性成分，例如吉西他滨、普乐沙福(AMD3100)或紫杉醇等。
本发明还提供了ZD55-TIS和SNS-032在制备用于在受试者中治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖的药物组合物或药盒中的用途，任选地，所述药物组合物或药盒还含有用于治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖的其他药物活性成分，例如吉西他滨、普乐沙福(AMD3100)或紫杉醇等。任选地，所述的药物组合物或药盒中的ZD55-TIS和SNS-032分别在分开的容器中存放或者ZD55-TIS和SNS-032在同一容器中存放。
本发明还提供了ZD55-TIS和SNS-032在制备用于在受试者中上调胰腺癌细胞中的剪切型caspase3、caspase9和PARP的表达水平和/或在受试者中下调胰腺癌细胞中的抑凋亡蛋白Mcl-1、XIAP和Bcl-2的蛋白表达水平的药物组合物或药盒中的用途，任选地，所述药物组合物或药盒还含有用于治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖的其他药物活性成分，例如吉西他滨、普乐沙福(AMD3100)或紫杉醇等。任选地，所述的药物组合物或药盒中的ZD55-TIS和SNS-032分别在分开的容器中存放或者ZD55-TIS和SNS-032在同一容器中存放。
本发明提供了在受试者中治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖的方法，其包括向所述受试者同时或依次施用ZD55-TIS和SNS-032。任选地，在本发明的方法中，可以同时或者依次施用其他的治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖的药物活性成分，例如吉西他滨、普乐沙福(AMD3100)或紫 杉醇等。
对于本发明所述的受试者，其优选为哺乳动物，更优选为人。
对于本发明的ZD55-TIS和SNS-032，本领域技术人员可以对其作出任何修饰，前体是所述修饰不负面影响其活性。例如，可以对化合物进行修饰或装载在其他载体上，以提高其在体内的半衰期；或者可以与已知的穿透肽连接，以促进本发明化合物的透皮吸收或者越过血脑屏障等。总之，本领域技术人员可对本发明的化合物进行各种修饰以提高递送效率或用于其他目的并保持其活性。对于病毒的修饰，例如，本领域技术人员可以进行基因修饰，以使其表达其他的抵抗癌症的活性成分。这类修饰也是在本发明的范围之内的。
本发明的作为活性成分的ZD55-TIS和SNS-032可以连同药学上可接受的载体一起使用。除活性成分外，本发明的方法、用途和产品还可以包含合适的药学上可接受的载体，包括促进活性成分加工成制剂(例如适于注射或输注的制剂)的赋形剂和助剂。
适于注射或输注的制剂可包括水性和非水性无菌注射液和水性和非水性无菌混悬剂，所述无菌注射液可任选地包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和能使制剂与目的接收者的血液等压的溶质，所述无菌混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。所述制剂可存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿，并且可以保存在冻结干燥的(冻干)条件，在立即使用前仅需要加入无菌液体载体，例如注射用水。
本发明的活性成分任选地可与固体赋形剂相组合，且任选地磨碎所得到的混合物，并且需要时，在加入合适的助剂后，加工颗粒的混合物，以获得所需剂型。合适的赋形剂特别是填充剂例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素或淀粉制剂、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。需要时，可以加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐例如海藻酸钠。
在本发明中施用ZD55-TIS和SNS-032的量可为能协同治疗受试者中胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖的任何量，其可以是相当于约0.1-15mg SNS-032，优选0.01-20mg SNS-032和1-100MOIZD55-TIS的剂量。更优 选地，剂量单位包括约1-4mg的SNS-032和5-80MOIZD55-TIS。最优选地，剂量单位包括约2-3mg的SNS-032和10-60MOIZD55-TIS。有效量的测定在本领域技术人员的能力内，特别是根据本文提供的公开内容的启示下。
根据本发明，本发明的药学产品(药物、药剂)或药物组合物可以以任意有效剂量施用给药受试者。优选地，本发明的药学产品(药物、药剂或药盒)或药物组合物可以以多次剂量给药，例如从约2至约15次剂量，更优选从约4-10次剂量，最优选约6次剂量。在特别优选的实施方案，在给药过程中，以每三周给药约一次的频率将本发明的药学产品(药物、药剂)或药物组合物给药至受试者，例如注射、输注或口服。在特别优选的实施方案，给药为通过静脉注射施用SNS-032，通过腹腔注射ZD55-TIS。
应当理解本发明的药学产品(药物、药剂或药盒)或药物组合物可以按用于通过任意适宜的途径给药的任意适宜的方式配制。
本发明的药学产品(药物、药剂)或药物组合物的剂量单位是基于常规进行给药受试者。例如，剂量单位可以给药多于每日一次、每周一次、每月一次等。剂量单位可以是以两次/周为基础给药，即每周两次，例如每三天一次。
如本文所使用的，“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，并且是包括在内的或开放性的，并且不排除另外的未陈述的元件或方法步骤。术语“包含”在本文中的任何表述，特别是在描述本发明的方法、用途或产品时，应理解为包括基本上由所述组分或元件或步骤组成和由所述组分或元件或步骤组成的那些产品、方法和用途。本文示例性描述的本发明适当地可以在不存在本文未具体公开的任何一种或多种元件、一种或多种限制的情况下进行实践。
本发明的药学产品(例如药物组合物或药盒)中可包含涉及该药学产品的说明书，且该说明书可以含有如下内容：适应症(例如胰腺癌)、施用剂量(例如上述所示例性说明的)以及可能产生的副作用等等。
本文已采用的术语和表述用作描述性而不是限制性术语，并且在此种术语和表述的使用中不预期排除所示和所述特征或其部分的任何等价 物，但应认识到各种修饰在请求保护的本发明的范围内是可能的。因此，应当理解尽管本发明已通过优选实施方案和任选特征具体公开，但本领域技术人员可以采用本文公开的概念的修饰和变化，并且此类修饰和变化被视为在如由附加权利要求定义的本发明的范围内。
为更清楚地说明本发明，现结合如下实施例进行详细说明，但这些实施例仅仅是对本发明的示例性描述，并不能解释为对本申请的限制。
附图说明
图1是ZD55-TIS和SNS-032单独应用或联合应用对胰腺癌细胞BxPC-3的抑制率。
图2是ZD55-TIS和SNS-032单独应用或联合应用对胰腺癌细胞PANC-1的抑制率。
图3是ZD55-TIS和SNS-032体外联合应用对胰腺癌细胞BxPC-3凋亡标记蛋白的影响。
图4是ZD55-TIS和SNS-032结构式或基因组结构。
具体实施方式
本发明结合附图和实施例作进一步的说明。
实施例1：ZD55-TIS和SNS-032联合应用对胰腺癌细胞BxPC-3增殖活性的影响。
胰腺癌细胞BxPC-3(购自中国科学院细胞库)在含10％胎牛血清(FBS)的DMEM(购自Gibco)中培养(37℃、5％CO2、饱和湿度)，取第四代细胞按1×104的浓度接种100ul于96孔培养板。设定对照组、ZD55-TIS组、SNS-032组、二者合用组及溶剂二甲基亚砜(DMSO)空白对照组，每组均做3复孔。待细胞生长密度达60-70％，分别加入ZD55-TIS(1、2、4、8或16MOI，根据Wang SB等人构建)、SNS-032(5、10、20、40或80ng/ml，购自SELLECK公司)以及ZD55-TIS和SNS-032的联合应用组，继续培养48小时后，加入5mg/ml的四甲基偶氮唑盐(MTT)20μl溶液，继续培养4小时后，终止培养，去除培养液，每孔加入150ul DMSO，振荡l0min 后，在Thermo Varioskan Flash全自动酶标仪上选择波长490nm测定各孔吸光值(A值)，上述实验重复3次。其中ZD55-TIS的构建过程如下：
①利用融合PCR方法分别将TRAIL基因、IETD连接子、Smac基因的序列插入复制型溶瘤腺病毒Ad-EASY系统穿梭质粒pZD55-CMV中，得到pZD55-TRAIL-IETD-Smac；
②将pZD55-TRAIL-IETD-Smac和重组骨架质粒pAdEasy在BJ5183细菌中重组获得pAdEasy-TRAIL-IETD-Smac质粒；和
③Pac I线性化pAdEasy-TRAIL-IETD-Smac后在HEK293细胞中包装生产表达TRAIL-IETD-Smac的具有可遗传自矿化能力的溶瘤腺病毒ZD55-TRAIL-IETD-Smac(简称ZD55-TIS)。
根据A值计算细胞抑制率，计算公式为：细胞抑制率(％)＝(阴性对照组A值-加药组A值)/阴性对照组A值×100％。结果如图1所示，(1～16)MOI ZD55-TIS：(5～80)ng/mlSNS-032的选定剂量范围内，两者联合应用具有协同抑制胰腺癌细胞BxPC-3增殖的作用，且随着浓度的增高，协同抑制胰腺癌细胞增殖的作用逐渐增强。
实施例2：ZD55-TIS和SNS-032联合应用对胰腺癌细胞PANC-1增殖活性的影响。
胰腺癌细胞PANC-1(购自中国科学院细胞库)在含10％胎牛血清(FBS)的DMEM(购自Gibco)中培养(37℃、5％CO2、饱和湿度)，取第四代细胞按1×104的浓度接种100ul于96孔培养板。设定对照组、ZD55-TIS组、SNS-032组、二者合用组及溶剂二甲基亚砜(DMSO)空白对照组，每组均做3复孔。待细胞生长密度达60-70％，分别加入ZD55-TIS(1、2、4、8或16MOI)、SNS-032(5、10、20、40或80ng/ml)以及ZD55-TIS和SNS-032的联合应用组，继续培养48小时后，加入5mg/ml的四甲基偶氮唑盐(MTT)20μl溶液，继续培养4小时后，终止培养，去除培养液， 每孔加入150ul DMSO，振荡l0min后，在Thermo Varioskan Flash全自动酶标仪上选择波长490nm测定各孔吸光值(A值)，上述实验重复3次。根据A值计算细胞抑制率，计算公式为：细胞抑制率(％)＝(阴性对照组A值-加药组A值)/阴性对照组A值×100％。结果如图2所示，(1～16)MOI ZD55-TIS：(5～80)ng/ml SNS-032的选定剂量范围内，两者联合应用具有协同抑制胰腺癌细胞PANC-1增殖的作用，且随着浓度的增高，协同抑制胰腺癌细胞增殖的作用逐渐增强。
实施例3：ZD55-TIS和SNS-032体外联合应用对胰腺癌细胞BxPC-3凋亡标记蛋白的影响
取对数生长期细胞，配制成单细胞悬液，计数1×105/瓶加入5mL培养瓶中，待生长至对数生长期后加入ZD55-TIS(8MOI)、SNS-032(40ng/ml)或两者的联合应用，48h后收集细胞样本，按照标准Western Blot操作方法用蛋白裂解液预处理细胞并收集细胞及其上清于1.5ml离心管中。-20℃保存或定量后直接使用。将蛋白样品用BCA蛋白定量试剂盒定量后，每孔加入10μg总蛋白进行SDS-PAGE电泳，电泳结束后按半干法将电泳产物转印到NC膜上。5％BSA室温封闭3h，加一抗(1比1000稀释)，室温孵育2h，TBST洗膜10min×3次后，加荧光二抗(1比15000稀释)，室温孵育1h，TBST洗膜10min×3次后，红外扫描仪(Odessay InfraredImaging Syetem)扫描目的蛋白的表达。结果见图3，ZD55-TIS和SNS-032联合应用caspase3、caspase9和PARP的酶原蛋白表达水平降低，而剪切型caspase3、caspase9和PARP的表达水平明显上调，该结果表明ZD55-TIS和SNS-032联合应用可显著协同诱导胰腺癌细胞BxPC-3凋亡的发生。
实施例5：ZD55-TIS和SNS-032联合应用对胰腺癌细胞BxPC-3抗凋亡蛋白Mcl-1、XIAP和Bcl-2表达水平的影响
取对数生长期细胞，配制成单细胞悬液，计数1×105/瓶加入5mL培养瓶中，待生长至对数生长期后加入ZD55-TIS(8MOI)、SNS-032(40ng/ml)或两者的联合应用，48h后收集细胞样本，按照标准Western Blot操作方法用蛋白裂解液预处理细胞并收集细胞及其上清于1.5ml离心管中。-20℃保存或定量后直接使用。将蛋白样品用BCA蛋白定量试剂盒定量后，每孔加入10μg总蛋白进行SDS-PAGE电泳，电泳结束后按半干法将电泳产物转印到NC膜上。5％BSA室温封闭3h，加一抗(1比1000稀释)，室温孵育2h，TBST洗膜10min×3次后，加荧光二抗(1比15000稀释)，室温孵育1h，TBST洗膜10min×3次后，红外扫描仪(Odessay InfraredImaging Syetem)扫描目的蛋白的表达。ZD55-TIS和SNS-032联合应用后胰腺癌细胞BxPC-3抑凋亡蛋白Mcl-1、XIAP和Bcl-2的蛋白表达水平明显下降。
虽然用上述实施方式描述了本发明，应当理解的是，在不背离本发明的精神的前提下，本发明可进行进一步的修饰和变动，且这些修饰和变动均属于本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.用于在受试者中治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖的药物组合物，其包含ZD55-TRAIL-IETD-Smac(简称ZD55-TIS)和SNS-032以及，任选地，所述药物组合物还含有用于治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖的其他药物活性成分或药学上可接受的载体，其中ZD55-TIS和SNS-032的剂量范围是：1～16MOI ZD55-TIS；5～80ng/ml SNS-032。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的其他药物活性成分是吉西他滨、普乐沙福或紫杉醇。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述的受试者为人。
4.用于在受试者中治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖的药盒，其包含ZD55-TIS和SNS-032，其中ZD55-TIS和SNS-032在分开的容器或同一容器中存放，其中ZD55-TIS和SNS-032的剂量范围是：1～16MOI ZD55-TIS；5～80ng/ml SNS-032。
5.根据权利要求4所述的药盒，其还含有用于治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖的其他药物活性成分。
6.根据权利要求5所述的药盒，其中所述的其他活性成分是吉西他滨、普乐沙福或紫杉醇。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的药盒，其中所述受试者为人。
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