CN105585582A - 一锅法制备头孢他啶的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种一锅法制备头孢他啶的方法，包括步骤：称取7-氨基头孢烷酸、头孢他啶侧链酰氯盐酸盐和吡啶，置于超声波反应器中，-18～-15℃，750～1000W超声振荡2～3小时，调节pH至4.1～4.2，往反应液中加入丙酮，析出白色固体，0～5℃冷水洗涤，干燥即得。在本发明中，吡啶既是酰氯和氨基反应的缚酸剂催化剂，又作为反应物，还作为反应溶剂，不再添加其他试剂，大大减少了新药研究后期杂质研究的工作量。通过绿色环保的超声波振荡，反应结束后处理过程简单，避免了漫长的养晶过程，同时避免了先冷水洗涤后丙酮洗涤可能带来的丙酮残余量对产品品质的影响。本发明的收率高纯度高，适于工业化生产。

Description

一锅法制备头孢他啶的方法
技术领域
本发明涉及一种制备方法，具体涉及一种一锅法制备头孢他啶的方法。属于医药技术领域。
背景技术
头孢他啶为半合成的第三代头孢菌素。制品为游离酸(五水化合物)，并加有一定量的无水碳酸钠，制成注射剂供用。适用于敏感革兰氏阴性杆菌所至的败血症、下呼吸系感染、腹腔胆系感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染。
头孢他啶于1978年被发现。1983年，英国葛兰素公司首先将其开发上市。1992年，头孢他啶在我国首次上市，1993年被正式列入我国基本药物目录。经过10多年的临床应用验证，头孢他啶具有抗菌谱广、耐酶等特点，它对铜绿假单胞菌的抗菌活性强，被广泛用于治疗各种中、重度感染，是治疗感染革兰阴性菌危重患者的首选药物。头孢他啶的抗菌作用机制为影响细菌细胞壁的合成。与其它头孢菌素类药相似，该品能抑制转肽酶在细胞壁合成的最后一步交叉连接中的转肽作用，使交叉连接不能形成，从而影响细胞壁合成，导致细菌溶菌死亡。其结构式如下：
文献报道制备头孢他啶有2种不同的方法。第一种方法是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始母核，在三甲基碘硅烷(TMSI)的作用下与吡啶反应，得到7-APCA二盐酸盐，该二盐酸盐与头孢他啶侧链酸活性酯反应，得到头孢他啶叔丁酯，该叔丁酯再经水解等步骤得到头孢他啶五水合物，五水合物与碳酸钠混合制成针剂原料药。第二种方法是以7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始母核，与碘化钾反应，得到头孢他啶中间体7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯，该中间体与吡啶进行亲和取代等一系列反应得到目标产物。
专利申请CN104892638A公开了一种一锅法制备头孢他啶的方法，该方法以7-氨基头孢烷酸为原料，经过硅烷化反应、碘代反应、与吡啶反应，上述料液不经分离直接加入头孢他啶侧链酰氯盐酸盐进行酰化反应得到头孢他啶的碘盐，之后将料液加入浓盐酸与水的混合液中脱保护，萃取分层，水相经碱性溶液调节pH得到头孢他啶。该方法虽然简化了工艺流程，但是产品收率并不理想，收率在80％以下，而其纯度最高仅能达到99.3％，这样的纯度对药品来讲还是远远不够的。另外，其中仍旧涉及官能团的保护和脱保护步骤，必然会延长整个合成过程所需时间，也就增加了生产成本。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种一锅法制备头孢他啶的方法，制备步骤简单，可高收率得到高纯度的产品。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一锅法制备头孢他啶的方法，包括步骤：称取7-氨基头孢烷酸(7-ACA，化合物Ⅰ)、头孢他啶侧链酰氯盐酸盐(化合物Ⅱ)和吡啶，置于超声波反应器中，-18～-15℃，750～1000W超声振荡2～3小时，调节pH至4.1～4.2，往反应液中加入丙酮，析出白色固体，0～5℃冷水洗涤，干燥即得；其中，7-氨基头孢烷酸、头孢他啶侧链酰氯盐酸盐和吡啶的物质的量之比为1：1～1.2：12～14，7-氨基头孢烷酸与丙酮的质量比为1：0.6～0.8；其反应式如下：
优选的，反应条件为-16℃，800W超声振荡2小时。
优选的，7-氨基头孢烷酸、头孢他啶侧链酰氯盐酸盐和吡啶的物质的量之比为1：1.1：13。
优选的，7-氨基头孢烷酸与丙酮的质量比为1：0.7。
优选的，所述干燥为40～50℃条件下真空干燥。
进一步优选的，干燥时间为4～6小时。
本发明的有益效果：
在本发明中，吡啶既是酰氯和氨基反应的缚酸剂催化剂，又作为反应物，还作为反应溶剂，不再添加其他试剂，大大减少了新药研究后期杂质研究的工作量。氨基比羟基活泼，控制酰氯的量就可以避免羟基参与反应生成酯。通过绿色环保的超声波振荡，反应结束后调节pH至酸性，往反应液中加入丙酮析出产物，之后冷水洗涤即可得五水合物，处理过程简单，避免了漫长的养晶过程，同时避免了先冷水洗涤后丙酮洗涤可能带来的丙酮残余量对产品品质的影响。本发明的收率高纯度高，适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
本发明的反应路线如下：
实施例1：
本发明一锅法制备头孢他啶的方法，包括步骤：称取2.72g7-氨基头孢烷酸(7-ACA，化合物Ⅰ，MW272，0.01mol)、3.28g头孢他啶侧链酰氯盐酸盐(化合物Ⅱ，MW328，0.01mol)和9.48g吡啶(MW79，0.12mol)，置于超声波反应器中，-18℃，750W超声振荡2小时2小时，调节pH至4.1，往反应液中加入1.632g丙酮，析出白色固体，0℃冷水洗涤，40℃真空干燥4小时即得6.22g头孢他啶(MW636)，产率97.8％，纯度99.9％以上，单杂小于0.01％，丙酮残留量小于0.01％。
实施例2：
本发明一锅法制备头孢他啶的方法，包括步骤：称取2.72g7-氨基头孢烷酸(7-ACA，化合物Ⅰ，MW272，0.01mol)、3.936g头孢他啶侧链酰氯盐酸盐(化合物Ⅱ，MW328，0.012mol)和11.06g吡啶(MW79，0.14mol)，置于超声波反应器中，-15℃，1000W超声振荡3小时，调节pH至4.2，往反应液中加入2.176g丙酮，析出白色固体，5℃冷水洗涤，50℃真空干燥6小时即得6.24g头孢他啶(MW636)，产率98.1％，纯度99.9％以上，单杂小于0.01％，丙酮残留量小于0.01％。
实施例3：
本发明一锅法制备头孢他啶的方法，包括步骤：称取2.72g7-氨基头孢烷酸(7-ACA，化合物Ⅰ，MW272，0.01mol)、3.608g头孢他啶侧链酰氯盐酸盐(化合物Ⅱ，MW328，0.011mol)和10.27g吡啶(MW79，0.13mol)，置于超声波反应器中，-16℃，800W超声振荡2小时，调节pH至4.2，往反应液中加入1.904g丙酮，析出白色固体，5℃冷水洗涤，50℃真空干燥5小时即得6.28g头孢他啶(MW636)，产率98.7％，纯度99.9％以上，单杂小于0.01％，丙酮残留量小于0.01％。
实施例4：
本发明一锅法制备头孢他啶的方法，包括步骤：称取272g7-氨基头孢烷酸(7-ACA，化合物Ⅰ，MW272，1mol)、360.8g头孢他啶侧链酰氯盐酸盐(化合物Ⅱ，MW328，1.1mol)和1027g吡啶(MW79，13mol)，置于超声波反应器中，-16℃，800W超声振荡2小时，调节pH至4.2，往反应液中加入190.4g丙酮，析出白色固体，5℃冷水洗涤，50℃真空干燥5小时即得627g头孢他啶(MW636)，产率98.6％，纯度99.9％以上，单杂小于0.01％，丙酮残留量小于0.01％。
实施例5：
本发明一锅法制备头孢他啶的方法，包括步骤：称取2.72kg7-氨基头孢烷酸(7-ACA，化合物Ⅰ，MW272，10mol)、3608g头孢他啶侧链酰氯盐酸盐(化合物Ⅱ，MW328，11mol)和10.27kg吡啶(MW79，130mol)，置于超声波反应器中，-16℃，800W超声振荡2小时，调节pH至4.2，往反应液中加入1.904kg丙酮，析出白色固体，5℃冷水洗涤，50℃真空干燥5小时即得6.28kg头孢他啶(MW636)，产率98.7％，纯度99.9％以上，单杂小于0.01％，丙酮残留量小于0.01％。
实施例6：
本发明一锅法制备头孢他啶的方法，包括步骤：称取272kg7-氨基头孢烷酸(7-ACA，化合物Ⅰ，MW272，1000mol)、360.8kg头孢他啶侧链酰氯盐酸盐(化合物Ⅱ，MW328，1100mol)和1027kg吡啶(MW79，13000mol)，置于超声波反应器中，-16℃，800W超声振荡2小时，调节pH至4.2，往反应液中加入190.4kg丙酮，析出白色固体，5℃冷水洗涤，50℃真空干燥5小时即得629kg头孢他啶(MW636)，产率98.9％，纯度99.9％以上，单杂小于0.01％，丙酮残留量小于0.01％。
从实施例4～6可以看出，放大反应后，获得产品的收率和纯度仍旧非常理想，说明没有放大效应，适用于工业化生产。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (6)

1.一锅法制备头孢他啶的方法，其特征在于，包括步骤：称取7-氨基头孢烷酸(7-ACA，化合物Ⅰ)、头孢他啶侧链酰氯盐酸盐(化合物Ⅱ)和吡啶，置于超声波反应器中，-18～-15℃，750～1000W超声振荡2～3小时，调节pH至4.1～4.2，往反应液中加入丙酮，析出白色固体，0～5℃冷水洗涤，干燥即得；其中，7-氨基头孢烷酸、头孢他啶侧链酰氯盐酸盐和吡啶的物质的量之比为1：1～1.2：12～14，7-氨基头孢烷酸与丙酮的质量比为1：0.6～0.8；其反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一锅法制备头孢他啶的方法，其特征在于，反应条件为-16℃，800W超声振荡2小时。
3.根据权利要求1所述的一锅法制备头孢他啶的方法，其特征在于，7-氨基头孢烷酸、头孢他啶侧链酰氯盐酸盐和吡啶的物质的量之比为1：1.1：13。
4.根据权利要求1所述的一锅法制备头孢他啶的方法，其特征在于，7-氨基头孢烷酸与丙酮的质量比为1：0.7。
5.根据权利要求1所述的一锅法制备头孢他啶的方法，其特征在于，所述干燥为40～50℃条件下真空干燥。
6.根据权利要求1所述的一锅法制备头孢他啶的方法，其特征在于，干燥时间为4～6小时。
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