CN105579040A

CN105579040A - 经口紫外线抗性提高剂

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Publication number: CN105579040A
Application number: CN201480038305.XA
Authority: CN
Inventors: 桑野哲矢; 加川大治; 村瀬孝利
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 2013-07-05
Filing date: 2014-07-02
Publication date: 2016-05-11
Also published as: WO2015002239A1; US20160136130A1; JP2015027996A; JP6417120B2

Abstract

本发明提供一种通过经口摄取能够提高皮肤对紫外线的抵抗力，并且减轻或抑制由暴露于紫外线产生的皮肤的损伤的紫外线抗性提高剂。所述经口紫外线抗性提高剂以葡萄糖酸-δ-内酯作为有效成分。

Description

经口紫外线抗性提高剂

技术领域

本发明涉及通过经口摄取来使皮肤的紫外线抗性提高的经口紫外线抗性提高剂。

背景技术

近年来，臭氧层的减少成为一个主要因素，由增加的紫外线造成的皮肤病成为问题。例如，暴露于紫外线会引起皮肤的红斑或浮肿的产生、色素沉淀的形成、黄褐斑或雀斑的恶化、角质层水分量的减少、皮肤屏障机能的降低、皮肤弹性的降低或者伴随于此的皱纹的形成、光线性弹力纤维病或颈部菱形皮肤等的光老化，进一步还会引起皮肤肿瘤。

对于这些由紫外线造成的皮肤病，尝试不用现有的外用剂进行治疗或预防，而是通过原材料的经口摄取来提高皮肤对紫外线的抵抗力。例如，报告了在将乳杆菌属菌经口摄取的情况下会抑制由紫外线照射而造成的皮肤屏障机能的损伤(专利文献1)。另外，报告了在经口摄取在类胡萝卜素中配合弹性蛋白或神经酰胺而成的组合物的情况下，能够有效地抑制由紫外线诱发的皮肤的红斑(专利文献2)。

作为葡萄糖酸酐的葡萄糖酸-δ-内酯(GDL)是将葡萄糖的1位的羟基取代为酮的糖内酯。葡萄糖酸-δ-内酯在生物体内通过葡萄糖-1-脱氢酶的作用由葡萄糖转化的，并且其6-磷酸衍生物也是磷酸戊糖循环的代谢中间体。葡萄糖酸-δ-内酯以及葡萄糖酸在我国都被指定为医药品、食品添加物，可以作为稳定化剂、矫味剂、pH调节剂、粘结剂、酸味料、膨胀剂、豆腐的凝固剂等使用。

另外，近年来，报告了通过将葡萄糖酸涂抹于皮肤上，从而促进IGF-1分泌，并且发挥生发促进、皮肤的皱纹、松弛的减轻等效果(专利文献3)。另外，报告了通过将葡萄糖酸-δ-内酯涂抹于小鼠皮肤上，使皮肤表面倾向于酸性侧，强化了角质层结构，并且提高了屏障机能等(非专利文献1)。

然而，一直以来还未知在将葡萄糖酸-δ-内酯经口摄取的情况下对于由紫外线造成的皮肤病有怎样的效果。

[专利文献1]日本特开2008-179601号公报

[专利文献2]日本特开2004-229611号公报

[专利文献3]日本特开2008-100943号公报

[非专利文献1]Journalofinvestigativedermatology2010；130:500-510

发明内容

本发明涉及以下的1)～4)。

1)一种经口紫外线抗性提高剂，其中，以葡萄糖酸-δ-内酯为有效成分。

2)一种非治疗性紫外线抗性提高方法，其中，将有效量的葡萄糖酸-δ-内酯经口给药或摄取。

3)葡萄糖酸-δ-内酯在用于制造经口紫外线抗性提高剂中的用途。

4)一种紫外线抗性提高方法，其中，将有效量的葡萄糖酸-δ-内酯经口给药或摄取。

附图说明

图1是表示葡萄糖酸-δ-内酯的紫外线诱导红斑和色素沉淀抑制效果的图。

图2是表示葡萄糖酸-δ-内酯的抗炎症(炎症性细胞因子抑制)效果的图。

图3是表示葡萄糖酸-δ-内酯的抗炎症(淋巴细胞浸润有关的粘附因子抑制)效果的图。

图4是表示葡萄糖酸-δ-内酯的黑色素合成相关分子抑制效果。

图5是表示葡萄糖酸-δ-内酯的增殖相关分子抑制效果的图。

图6是表示葡萄糖酸-δ-内酯的真皮变性相关分子抑制效果的图。

图7是表示葡萄糖酸-δ-内酯的色素沉淀抑制效果的图。

图8是表示葡萄糖酸-δ-内酯的皮肤屏障机能降低抑制效果的图。

图9是表示葡萄糖酸-δ-内酯的角质层水分量降低抑制效果的图。

图10是表示葡萄糖酸-δ-内酯的皮肤弹性降低抑制效果的图。

图11是表示人体试验中葡萄糖酸-δ-内酯的紫外线抗性提高、UVB诱导红斑以及色素沉淀抑制效果的图。

图12是表示人体试验中葡萄糖酸-δ-内酯和维生素剂组合的配方的紫外线抗性提高、紫外线诱导红斑以及色素沉淀抑制效果的图。

具体实施方式

本发明涉及提供一种通过经口摄取能够提高皮肤对紫外线抵抗力、并且能够减轻或抑制由暴露于紫外线而产生的皮肤的损伤的经口紫外线抗性提高剂。进一步，涉及提供一种非治疗性紫外线抗性提高方法，其中，将该紫外线抗性提高剂经口给药或摄取。

本发明者们对于提高皮肤的紫外线抗性的能够经口摄取的原材料进行了研究。其结果发现，在将葡萄糖酸-δ-内酯经口摄取的情况下，可以抑制由暴露于紫外线造成的皮肤红斑的发病以及表皮肥厚。进一步，发现可以抑制由该紫外线而表达诱导的炎症相关分子、黑色素合成相关分子、增殖相关分子、以及真皮变性相关因子的表达，并且葡萄糖酸-δ-内酯作为经口紫外线抗性提高剂有用。

本发明的紫外线抗性提高剂等通过经口摄取，对例如紫外线暴露于皮肤而产生的红斑或浮肿等皮肤的炎症、色素沉淀的形成、黄褐斑或雀斑的恶化、角质层水分量的减少、皮肤屏障机能的降低、皮肤弹性的降低或者伴随于其的皱纹的形成、光线性弹力纤维病或颈部菱形皮肤、皮肤肿瘤等各种皮肤病、光老化的减轻或抑制有效。

在本发明的紫外线抗性提高剂中使用的葡萄糖酸-δ-内酯(葡萄糖酸-1,5-内酯)是从葡萄糖酸中脱去1分子的水而成的分子内酯。如果将葡萄糖酸-δ-内酯溶解于水中，则慢慢变化为葡萄糖酸，达成葡萄糖酸-δ-内酯和葡萄糖酸的平衡状态。因此，在本发明中，优选为葡萄糖酸-δ-内酯，但是也可以使用葡萄糖酸。在使用葡萄糖酸的情况下，可以使用葡萄糖酸的非毒性盐，作为这样的盐，例如可以列举与钠和钾这样的碱金属的盐、与钙和镁这样的碱土金属的盐。

葡萄糖酸-δ-内酯或者葡萄糖酸可以通过公知的方法，例如在有机溶剂存在下使用钯催化剂使葡萄糖与分子状氧一起进行反应来进行制作(日本特开昭55-40606号公报)。另外，可以利用某种的霉(Penicilliumluteumpurpurogenum、产黄青霉(Penicilliumchrysogenum)、黑曲霉(Aspergillusniger)等)或者细菌(Bacteriumsuboxydans、Bacteriumpuridum)使葡萄糖发酵氧化由此制造葡萄糖酸液，通过将该葡萄糖酸液减压浓缩可以制造葡萄糖酸-δ-内酯(第8版食品添加物法定书解说书(广川书店))。进一步，葡萄糖酸-δ-内酯或者葡萄糖酸可以购入作为医药品添加物、食品添加物等流通的市售品来使用。

如后述实施例所示，在人经口摄取葡萄糖酸-δ-内酯之后，对皮肤照射紫外线的情况下，可以抑制由该紫外线照射引起的皮肤红斑的发病以及色素沉淀。另外，在小鼠经口摄取葡萄糖酸-δ-内酯之后，对皮肤进行紫外线照射的情况下，可以抑制由该紫外线引起的表达诱导的炎症相关分子(IL-1β、IL-6、GM-CSF、TNFα、COX-2、TLR3、SOCS3、VCAM-1、ICAM-1、内皮细胞选择素(E-selectin))、黑色素合成相关分子(EDN1、c-Kit、LIF、FGF2、HGF)、增殖相关分子(PCNA或CyclinD)、真皮变性相关因子(胶原酶(MMP13)、明胶酶(MMP2、MMP9)、膜型MMP(MMP14))的表达。

如果对皮肤照射紫外线，则IL-1β或IL-6、TNFα等炎症性细胞因子的表达上升，诱导了COX-2的表达。其结果，产生了前列腺素E2(PGE2)，血管扩张，血流增加，由此在皮肤上出现红斑。另外，与炎症性细胞因子一起由于紫外线照射由角质形成细胞产生了内皮素(EDN1)或SCF、LIF、FGF2、HGF、GM-CFS等，与黑素细胞的细胞膜上的受体(例如，c-Kit：SCF受体)结合，促进了黑色素合成(PigmentCellResearch.2004；18:2-12、TheFASEBJournal.2007；21:976-994)。这样由于照射紫外线而促进了黑色素合成的结果，在皮肤上引起色素沉淀。另外，由于紫外线照射还诱导了PCNA或细胞周期蛋白D1(CyclinD1)等与DNA合成或细胞周期相关的增殖相关分子的表达，激活了细胞增殖，引起表皮的肥厚。伴随于此，引起皮肤屏障机能的降低或角质层水分量的降低。另一方面，由于紫外线照射而诱导的MMP(基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase))分解胶原蛋白或弹性蛋白等真皮基质。由此，由于慢性的紫外线照射会引起皮肤弹性的降低或伴随于此的皱纹的形成等所谓的光老化。进一步，由于紫外线会诱导DNA损伤，如果该修复没有正常地进行而发生细胞增殖，则导致皮肤肿瘤。

因此，通过葡萄糖酸-δ-内酯的经口摄取，从而抑制了所述炎症相关分子、黑色素合成相关分子、增殖相关分子以及真皮变性相关分子的表达，这显示了葡萄糖酸-δ-内酯对减轻或抑制由暴露于紫外线而诱发的皮肤的红斑或浮肿等皮肤的炎症、色素沉淀、皮肤屏障机能的降低、角质层机能的减少、皮肤屏障机能的降低、皮肤弹性的降低或者伴随于此的皱纹的形成、皮肤弹性的降低等皮肤老化或皮肤劣化等皮肤病有效。

这样，葡萄糖酸-δ-内酯可以用于提高皮肤对紫外线的抵抗力，即葡萄糖酸-δ-内酯可以用作紫外线抗性提高剂。或者，葡萄糖酸-δ-内酯可以用于制造该紫外线抗性提高剂。另外，该紫外线抗性提高剂的用途可以是对人或非人动物的用途(经口给药或摄取)，另外，可以是治疗性用途，也可以是非治疗性用途。在此，“非治疗性”是不包括医疗行为的概念，即，是不包括对人进行手术、治疗或者诊断的方法的概念，更具体地说，是不包括医生或接受了医生的指示的人对人实施手术、治疗或诊断的方法的概念。

因此，含有本发明的经口紫外线抗性提高剂的组合物成为用于提高皮肤对紫外线的抵抗性的经口医药品、医药部外品、营养品或食品，即，经口紫外线抗性提高剂作为用于配合于经口医药品、医药部外品、营养品或食品中的原材料或制剂有用。进一步，含有本发明的经口紫外线抗性提高剂的组合物成为用于减轻或抑制由暴露于紫外线诱发的皮肤的红斑或浮肿等皮肤的炎症、色素沉淀的形成、黄褐斑或雀斑的恶化、角质层机能的降低、皮肤屏障机能的降低、皮肤弹性的降低或者伴随于此的皱纹的形成、光线性弹力纤维病或颈部菱形皮肤、皮肤肿瘤等皮肤病或光老化的经口医药品、准医药品、营养品或食品，即，经口紫外线抗性提高剂作为用于配合于经口医药品、准医药品、营养品或者食品中的原材料或制剂有用。

上述医药品、准医药品或者营养品的剂型可以是固体制剂或液体制剂的任一种，具体来说，可以列举片剂、包覆片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、粉剂、缓释性制剂、悬浊液、乳液剂、内服液、糖衣片、丸剂、细粒剂、糖浆剂、酏剂等。

在上述制剂中可以配合药学上容许的载体。作为这样的载体，例如可以列举赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、渗透压调节剂、流动性促进剂、吸收助剂、pH调节剂、乳化剂、防腐剂、稳定化剂、抗氧化剂、着色剂、湿润剂、增粘剂、光泽剂、活性增强剂、抗炎症剂、杀菌剂、矫味剂、矫臭剂、增量剂、表面活性剂、分散剂、缓冲剂、保存剂、粘着剂、香料、被膜剂等。另外，在该制剂中也可以适当配合公知的药效成分。作为这样的成分，例如可以列举各种维生素类(优选为维生素B、维生素C或者维生素E、或者它们的组合(例如，维生素C和E等))、氨基酸或肽及其衍生物、核酸及其衍生物、糖类及其衍生物，除此以外，可以列举类胡萝卜素、大豆异黄酮、儿茶素类、绿原酸等抗氧化剂等。

上述制剂中的葡萄糖酸-δ-内酯的含量通常为制剂总质量的0.01质量％以上，优选为0.1质量％以上，进一步优选为0.5质量％以上，更加优选为1质量％以上，而且，为90质量％以下，优选为60质量％以下。例如可以列举0.01～90质量％，优选为0.1～60质量％，进一步优选为0.5～60质量％，更加优选为1～60质量％。

另外，在上述食品中，除了通常的饮食品以外，包含以减轻或抑制由紫外线产生的皮肤的红斑或浮肿等皮肤的炎症、色素沉淀的形成、黄褐斑或雀斑的恶化、角质层机能的降低、皮肤屏障机能的降低、皮肤弹性的降低或者伴随于此的皱纹的形成、光线性弹力纤维病或颈部菱形皮肤等皮肤病或光老化为概念，并且根据需要表示了该宗旨的患者用食品、营养机能食品、保健食品或者特定保健用食品等功能性食品。这些功能性食品根据标识是与一般的食品相区别的食品。

食品的形态可以是固体、半固体或者液状。作为食品的例子，可以列举面包类、面类、饼干等点心类、果冻类、乳制品、冷冻食品、即食食品、淀粉加工制品、加工肉制品、其它加工食品、碳酸饮料、果汁饮料、茶类饮料、清凉饮料、蔬菜饮料、咖啡饮料等的饮料、汤类、调味料、营养辅助食品等、以及这些的原料。另外，与上述的经口给药制剂同样地也可以是片剂形态、丸剂形态、胶囊形态、液剂形态、糖浆形态、粉末形态、颗粒形态等。

所述食品可以将任意的饮食品材料或溶剂、软化剂、油、乳化剂、防腐剂、香料、稳定剂、着色剂、抗氧化剂、保湿剂、增粘剂、固着剂、分散剂、湿润剂等适当组合配合来调制。

另外，也可以适当配合各种维生素类(优选为维生素B、维生素C或者维生素E、或者它们的组合(例如，维生素C和E等))、氨基酸或肽及其衍生物、核酸及其衍生物、糖类及其衍生物，此外类胡萝卜素、大豆异黄酮、儿茶素类、绿原酸等抗氧化剂等。

上述饮食品中的葡萄糖酸-δ-内酯的含量根据其使用形态而不同，通常为0.01质量％以上，优选为0.1质量％以上，进一步优选为0.2质量％以上，更加优选为0.4质量％以上，而且为50质量％以下，优选为20质量％以下，更加优选为10质量％以下。例如可以列举0.01～50质量％，优选为0.1～10质量％，进一步优选为0.2～10质量％，更加优选为0.4～10质量％。

在将本发明的经口紫外线抗性提高剂作为医药品、或者配合于医药品或食品中使用的情况下的给药量或摄取量可以根据人的状态、体重、性别、年龄或其它要素而变动，但是经口给药的情况下的每1个成人一天的给药量通常以葡萄糖酸-δ-内酯计为0.01g以上，优选为0.05g以上，进一步优选为1g以上，更加优选为2g以上，而且为10g以下，优选为5g以下。每1个成人一天的给药量例如可以列举0.01～10g，优选为0.05～10g，进一步优选为1g～10g，更加优选为2g～5g。

另外，上述制剂可以按照任意的给药计划来给药，优选从一天一次～一天分数次，并且持续给药数周～数月时间。例如，优选从一天一次到一天分十次并且持续给药或摄取1周以上。更加优选从一天一次到一天分五次并且持续给药或摄取2周以上。

另外，作为给药或者摄取对象，只要是需要其或者希望其的动物就没有特别地限定，可以列举需要或者希望减轻或抑制由暴露于紫外线诱发的皮肤病或光老化，例如皮肤的红斑或浮肿等皮肤的炎症、色素沉淀的形成、黄褐斑或雀斑的恶化、角质层机能的降低、皮肤屏障机能的降低、皮肤弹性的降低或者伴随于此的皱纹的形成、光线性弹力纤维病或颈部菱形皮肤、皮肤肿瘤的人。

关于上述实施方式，本发明中进一步公开了以下的实施方式。

<1>一种经口紫外线抗性提高剂，其中，以葡萄糖酸-δ-内酯作为有效成分。

<2>葡萄糖酸-δ-内酯在用于制造经口紫外线抗性提高剂中的用途。

<3>用于提高经口紫外线抗性的葡萄糖酸-δ-内酯。

<4>一种紫外线抗性提高方法，其中，将有效量的葡萄糖酸-δ-内酯经口给药或摄取。

<5>上述<1>～<4>中，紫外线抗性提高是减轻或抑制由暴露于紫外线诱发的皮肤病。

<6>上述<5>中，由暴露于紫外线诱发的皮肤病是皮肤的炎症或皮肤光老化。

<7>上述<5>中，由暴露于紫外线诱发的皮肤病是选自皮肤的红斑、浮肿等皮肤的炎症、色素沉淀、黄褐斑或雀斑的恶化、角质层机能的降低、皮肤屏障机能的降低、皮肤弹性的降低、光线性弹力纤维病、颈部菱形皮肤以及皮肤肿瘤中的1种以上。

<8>上述<3>中，用途是非治疗性用途。

<9>如<8>所述的非治疗性用途，其中，所述用途是作为患者用食品、营养机能食品、保健食品或特定保健用食品的用途。

<10>上述<4>中，方法是非治疗性方法。

<11>如<10>所述的非治疗性方法，其中，经口给药或摄取为患者用食品、营养机能食品、保健食品或特定保健用食品的经口给药或摄取。

<12>上述<4>中，给药或摄取的对象为需要或者希望减轻或抑制由暴露于紫外线诱发的皮肤病，例如皮肤的红斑或浮肿等皮肤的炎症、色素沉淀、黄褐斑或雀斑的恶化、角质层机能的降低、皮肤屏障机能的降低、皮肤弹性的降低、光线性弹力纤维病、颈部菱形皮肤或皮肤肿瘤的动物，优选为人。

<13>上述<4>中，给药或摄取的对象为不喜欢涂抹防晒外用剂的人、皮肤不适合防晒外用剂的体质的人、对紫外线感受性高的人。

<14>如<1>或<2>所述的经口紫外线抗性提高剂，其中，使每1个成人一天的给药量或摄取量以葡萄糖酸-δ-内酯计为0.01g以上，优选为0.05g以上，进一步优选为1g以上，更加优选为2g以上，而且为10g以下，优选为5g以下来使用。

<15>如<3>和<5>～<9>中任一项所述的用途，或者<4>～<7>和<10>～<13>中任一项所述的方法，其中，每1个成人一天的给药量或摄取量以葡萄糖酸-δ-内酯计为0.01g以上，优选为0.05g以上，进一步优选为1g以上，更加优选为2g以上，而且为10g以下，优选为5g以下。

<16>如<1>、<2>和<5>～<7>中任一项所述的经口紫外线抗性提高剂，其中，葡萄糖酸-δ-内酯的含量为制剂总质量的0.01质量％以上，优选为0.1质量％以上，进一步优选为0.5质量％以上，更加优选为1质量％以上，而且，为90质量％以下，优选为60质量％以下。

<17>一种用途或方法，在上述<9>或<11>所述的食品中，葡萄糖酸-δ-内酯的含量为0.01质量％以上，优选为0.1质量％以上，进一步优选为0.2质量％以上，更加优选为0.4质量％以上，而且为50质量％以下，优选为20质量％以下，更加优选为10质量％以下。

<18>如<15>和<17>中任一项所述的用途或方法，其中，从一天一次到一天分五次进行给药或摄取，并且持续给药或摄取2周以上。

<19>葡萄糖酸-δ-内酯在用于调节皮肤的紫外线抗性的保健食品中的用途。

<20>葡萄糖酸-δ-内酯在制造用于调节皮肤的紫外线抗性的保健食品中的用途。

实施例

实施例1紫外线诱导红斑和表皮肥厚抑制效果

1)方法

对HR-1无毛小鼠(雌性，8周龄)(日本SLC)在试验期间中使其自由摄取饲料和水，在温度为23±1℃、湿度为50±1％、照明时间为7:00-19:00的条件下饲养。1周的预备饲养之后，分为对照组、0.5％葡萄糖酸-δ-内酯混合饲料组(0.5％GDL组)、1.0％葡萄糖酸-δ-内酯混合饲料组(1％GDL组)，分别给予表1记载的组成的饲料2周。摄取2周之后，在戊巴比妥麻醉下在小鼠背部上设定2处(照射部位和未照射部位)接近1.5cm×1.0cm的部位，对照射部位以1mW/cm²的UVB辐射剂量照射40秒(40mJ/cm²)。通过对照射2天后的红斑的程度使用分光式色差计SE-6000(日本电色工业)测定皮肤色(a*值)来进行评价。a*值是表示皮肤颜色的红色的指标，a*值越大则皮肤越变化为红色，即可以说红斑产生。

测定后，在深度麻醉下进行心脏采血，采集UVB未照射部位和照射部位的皮肤之后，制作HE染色标本，用显微镜进行观察。对于表皮厚度，每1组织中将任意的15处的表皮厚度的平均值作为该组织的表皮厚度。得到的值用Ave.±S.D.、n＝8表示，多组间的统计学显著性差异检验通过Dunnett的多重比较检验来进行(*p<0.05,**p<0.01(vsGDL(-)UVB(+))。

[表1]

2)结果

将结果示于图1中。在GDL组中发现了浓度依赖地抑制了UVB照射造成的a*值的上升，1％GDL组的照射部位中发现了与对照组的照射部位相比显著的a*值的抑制。另外，与对照组的照射部位相比较GDL组的照射部位显著地抑制了表皮肥厚。根据以上可以明确，GDL具有紫外线抗性提高作用。

实施例2紫外线诱导炎症相关分子、黑色素合成相关分子、增殖相关分子以及真皮变性因子的表达抑制效果

1)方法

对HR-1无毛小鼠(雌性，8周龄)(日本SLC)在试验期间中使其自由摄取饲料和水，在温度为23±1℃、湿度为50±1％、照明时间为7:00-19:00的条件下饲养。1周的预备饲养之后，分为对照组、1.0％GDL组，分别给予表1记载的组成的饲料2周。摄取2周之后，在戊巴比妥麻醉下在小鼠背部上设定2处(照射部位和未照射部位)接近1.5cm×1.0cm的部位，对照射部位以1mW/cm²的UVB辐射剂量照射40秒(40mJ/cm²)。照射24小时之后，进行心脏采血，采集UVB未照射部位和照射部位的皮肤，提取RNA。从提取的RNA中通过qRT-PCR定量下述所示的分子的基因表达量。特异性地检测目标基因的TaqManGeneExpressionAssay(AppliedBiosystems)探针使用Il-1b(Mm01336189_m1；IL-1b)、Il-6(Mm00446190_m1；IL-6)、Gm-csf(Mm01290062_m1；GM-CSF)、Tnf(Mm00443258_m1；TNFa)、Ptgs2(Mm01307329_m1；COX-2)、Tlr3(Mm01207404_m1；TLR3)、Socs3(Mm00545913_s1；SOCS3)、Vcam1(Mm01320970_m1；VCAM-1)、Icam1(Mm00516023_m1；ICAM-1)、Sele(Mm00441278_m1；E-selectin)、Edn1(Mm00438656_m1；EDN1)、Kitl(Mm00442972_m1；SCF)、C-kit(Mm00445212_m1；c-Kit)、Lif(Mm00434761_m1；LIF)、Fgf2(Mm00433287_m1；FGF2)、Hgf(Mm01135185_m1；HGF)、Pcna(Mm00448100_g1；PCNA)、Ccnd1(Mm00432359_m1；CyclinD1)、Mmp13(Mm00439491_m1；MMP13)、Mmp2(Mm00439506_m1；MMP2)、Mmp9(Mm00442991_m1；MMP9)、Mmp14(Mm00485054_m1；MMP14)。目标基因表达量以内部标准基因Rplp0(Mm01974474_gH；RPLP0)的表达量进行校正。分析中使用了7500FastReal-TimePCRSystem(AppliedBiosystems)。得到的值用Ave.±S.D.、n＝10表示，多组间的统计学显著性差异检验通过Dunnett的多重比较检验来进行(*p<0.05,**p<0.01(vsContUVB+))。

IL-1β：白细胞介素-1β(Interleukin-1β)

IL-6：白细胞介素-6(Interleukin-6)

GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(Granulocytemacrophagecolony-stimulatingfactor)

TNFα：肿瘤坏死因子α(Tumornecrosisfactorα)

COX-2：环氧合酶-2(Cyclooxygenase-2)

TLR3：Toll样受体3(Toll-likereceptor3)

SOCS3：细胞因子信号转导抑制因子3(Suppressorofcytokinesignaling3)

VCAM-1：血管细胞粘附分子-1(Vascularcelladhesionmolecule-1)

ICAM-1：细胞间粘附分子-1(Intercellularadhesionmolecule-1)

内皮细胞选择素(E-selectin)

EDN1：内皮素1(Endothelin1)

SCF：干细胞因子(Stemcellfactor)(试剂盒-配体(kit-ligand))

c-Kit

LIF：白血病抑制因子(Leukemiainhibitoryfactor)

FGF2：成纤维细胞生长因子2(Fibroblastgrowthfactor2)(碱性)

HGF：肝细胞生长因子(Hepatocytegrowthfactor)

PCNA：增殖细胞核抗原(Proliferatingcellnuclearantigen)

细胞周期蛋白D1(CyclinD1)

MMP13：基质金属蛋白酶13(Matrixmetallopeptidase13)(胶原酶3(Collagenase3))

MMP2：基质金属蛋白酶2(Matrixmetallopeptidase2)(白明胶酶A(GelatinaseA))

MMP9：基质金属蛋白酶9(Matrixmetallopeptidase9)(白明胶酶B(GelatinaseB))

MMP14：基质金属蛋白酶14(Matrixmetallopeptidase14)(膜插入(membrane-inserted))

2)结果

将结果示于图2～6中。由UVB照射导致IL-1β、IL-6、GM-CSF、TNFα、COX-2、TLR3、SOCS3的基因表达上升。明确了，GDL组的照射部位与对照组的照射部位相比，显著地抑制了这些炎症相关基因的表达。另外，发现了在GDL组中还表达抑制了炎症时诱导的粘着因子VCAM-1、ICAM-1、内皮细胞选择素。对黑色素合金相关分子也同样地进行了表达分析，结果明确了，EDN1、c-Kit、LIF、FGF2、HGF的表达由于UVB而上升，在GDL组中显著地降低。进一步，也抑制了作为细胞的增殖标记的PCNA或细胞周期蛋白D1的表达。GDL摄取组也发现了暗示与真皮变性相关的胶原酶(MMP13)、明胶酶(MMP2、MMP9)、膜型MMP(MMP14)的表达的抑制。

实施例3由紫外线产生的色素沉淀、皮肤角质层机能降低、皮肤弹性降低的抑制效果

1)方法

使用HRM-2无毛小鼠(雄性，6周龄)(日本SLC)，以体重、明度(L*值)、红色度(a*值)、经皮水分蒸发量(TEWL值)、角质层水分量(电容(Capacitance))成为均等的方式分组，成为对照未照射组(Cont)、对照UVB照射组(Cont(UVB+))、2.0％GDLUVB照射组(GDL(UVB+))这3组。使其摄取试验样品3周之后，对UVB照射组照射1天1次20周时间的UVB。由于连续照射而带来紫外线抗性，因此，UVB照射强度阶段性地上升为40至130mJ/cm²(照射0～1周；40mJ/cm²、照射2～4周；54mJ/cm²、照射5～7周；72mJ/cm²、照射8～12周；108mJ/cm²、照射13～14周；120mJ/cm²、照射15～20周；130mJ/cm²)。另外，UVB照射期间中也使其摄取试验样品。分组时，在照射第0、4、8、12、16、20周用色差计测定L*值，用皮肤水分流失测试仪(Tewameter)测定TEWL值，用皮肤水分测试仪(Corneometer)测定角质层水分量(电容值)。另外，在照射第20周用皮肤弹性测试仪(Cutometer)测定皮肤物性参数。得到的值用Ave.±S.D.、n＝10-11表示，进行通过Tukey-Kramer的多重比较检验。

2)结果

将结果示于图7～10中。在UV照射第8周或第12周以后，通过摄取GDL，抑制了由UVB照射造成的L*值降低、TEWL值上升、角质层水分量(电容值)降低。进一步，抑制了皮肤的弹性(Uv/Ue)的降低。根据以上明确了，GDL抑制由长期反复紫外线照射产生的各种皮肤病。

实施例4人的紫外线诱导红斑和色素沉淀抑制效果1

1)方法

将健康男性10名(20～40多岁)作为对象，对同一个试验参加者进行改变时期连续摄取4周含有葡萄糖酸-δ-内酯的胶囊剂(一天的摄取量为葡萄糖酸-δ-内酯2000mg)和安慰胶囊剂的交叉试验。在交叉前半期和后半期之间设置4周的摄取暂停期。作为被试品的葡萄糖酸-δ-内酯是食品添加物(扶桑化学工业)，分为一天二次摄取各摄取量。在摄取3周后，在上臂内侧部以1mW/cm²的UVB强度分配7个照射时间进行照射(每1个部位的照射面积为0.6cm×1.0cm)。UVB照射24小时之后，通过目视判定MED值(最小红斑量)。

另外，摄取3周之后，在上臂内侧部以1.5cm×1.5cm的范围以1mW/cm²的UVB强度照射2MED相当的辐射量。UVB照射24小时之后，使用色差计测定Δa*值(红斑强度；与未照射部位的差)。进一步，在UVB照射1周之后，对于各照射部位，使用色差计测定ΔL*值(色素沉淀度；与未照射部位的差)。得到的值用Ave.±S.D.、n＝10表示，2组间的统计学显著性差异检验进行双样本t-检验(*p<0.05,**p<0.01)。

2)结果

将结果示于图11中。明确了GDL组与安慰剂组相比，MED值显著高，紫外线抗性提高。实际上，UVB照射24小时后的Δa*值与安慰剂组相比，GDL组中发生了显著地降低，抑制了紫外线诱导性的红斑形成。另外，明确了UVB照射1周时间后的ΔL*值也同样地，与安慰剂组相比较，GDL组中发生了显著地降低，抑制了色素沉淀。

实施例5人的紫外线诱导红斑和色素沉淀抑制效果2

1)方法

将健康男性10名(20～40多岁)作为对象，对同一个试验参加者进行改变时期连续摄取4周含有葡萄糖酸-δ-内酯、维生素类的胶囊剂(一天的摄取量为葡萄糖酸-δ-内酯2000mg、d-α-生育酚200mg、L-抗坏血酸666mg)和安慰胶囊剂的交叉试验。在交叉前半期和后半期之间设置4周的摄取暂停期。作为被试品的葡萄糖酸-δ-内酯是食品添加物(扶桑化学工业)，分为一天二次摄取各摄取量。在摄取3周后，在上臂内侧部以1mW/cm²的UVB强度分配7个照射时间进行照射(每1个部位的照射面积为0.6cm×1.0cm)。

UVB照射24小时之后，通过目视判定MED值(最小红斑量)，对于各照射部位，使用照片拍摄和色差计测定Δa*值(红斑强度；与未照射部位的差)。进一步，在UVB照射1周之后，对于各照射部位，使用照片拍摄和色差计测定ΔL*值(色素沉淀度；与未照射部位的差)。Δa*值和ΔL*值表示在各被试者摄取安慰剂时规定为1MED的UV辐射量的结果。得到的值用Ave.±S.D.、n＝10表示，2组间的统计学显著性差异检验进行双样本t-检验(*p<0.05,**p<0.01)。

2)结果

将结果示于图12中。明确了GDL组与安慰剂组相比，MED值显著高，紫外线抗性提高。实际上，UVB照射24小时后的Δa*值与安慰剂组相比，GDL组中发生了显著地降低，抑制了紫外线诱导性的红斑形成。另外，明确了UVB照射1周时间后的ΔL*值也同样地，与安慰剂组相比较，GDL组中发生了显著地降低，抑制了色素沉淀。

Claims

1.一种经口紫外线抗性提高剂，其中，

以葡萄糖酸-δ-内酯作为有效成分。

2.如权利要求1所述的经口紫外线抗性提高剂，其中，

减轻或抑制由暴露于紫外线诱发的皮肤病。

3.如权利要求2所述的经口紫外线抗性提高剂，其中，

由暴露于紫外线诱发的皮肤病是皮肤的炎症或皮肤老化。

4.如权利要求2所述的经口紫外线抗性提高剂，其中，

由暴露于紫外线诱发的皮肤病是选自皮肤的红斑、浮肿等的炎症、色素沉淀、黄褐斑或雀斑的恶化、角质层机能的降低、皮肤屏障机能的降低、皮肤弹性的降低、光线性弹力纤维病以及皮肤肿瘤中的1种以上。

5.一种非治疗性紫外线抗性提高方法，其中，

将有效量的葡萄糖酸-δ-内酯经口给药或摄取。

6.如权利要求5所述的非治疗性紫外线抗性提高方法，其中，

减轻或抑制由暴露于紫外线诱发的皮肤病。

7.如权利要求6所述的非治疗性紫外线抗性提高方法，其中，

由暴露于紫外线而诱发的皮肤病是皮肤的炎症或皮肤老化。

8.如权利要求6所述的非治疗性紫外线抗性提高方法，其中，

由暴露于紫外线而诱发的皮肤病是选自皮肤的红斑、浮肿等的炎症、色素沉淀、黄褐斑或雀斑的恶化、角质层机能的降低、皮肤屏障机能的降低、皮肤弹性的降低、光线性弹力纤维病以及皮肤肿瘤中的1种以上。

9.葡萄糖酸-δ-内酯在用于制造经口紫外线抗性提高剂中的用途。

10.如权利要求9所述的用途，其中，

经口紫外线抗性提高剂减轻或抑制由暴露于紫外线诱发的皮肤病。

11.如权利要求10所述的用途，其中，

由暴露于紫外线而诱发的皮肤病是皮肤的炎症或皮肤老化。

12.如权利要求10所述的用途，其中，

13.一种紫外线抗性提高方法，其中，

将有效量的葡萄糖酸-δ-内酯经口给药或摄取。

14.如权利要求13所述的方法，其中，

紫外线抗性提高方法减轻或抑制由暴露于紫外线诱发的皮肤病。

15.如权利要求14所述的方法，其中，

由暴露于紫外线诱发的皮肤病是皮肤的炎症或皮肤老化。

16.如权利要求14所述的方法，其中，