CN105555272A - 用于治疗flt3突变型增殖性疾病的crenolanib - Google Patents
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Abstract
本发明涉及使用一种药学可接受盐形式的crenolanib，该药用于治疗组成性激活型突变FLT3驱动的突变FLT3型增殖性疾病。同时本发明涉及一种治疗恒温动物(特别是人类)的方法，其中给予患有所述疾病的动物以有效治疗剂量的crenolanib。
Description
技术领域
本发明涉及使用的一种药学上可接受的crenolanib盐治疗由组成性激活型突变FLT3驱动的增殖性疾病，以及一种治疗恒温动物(特别是人类)的方法，其中给予患有所述疾病或病情的对象有效治疗剂量的crenolanib。
背景技术
在不限制本发明范围的情况下，其背景与FLT3酪氨酸激酶相关。
FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)基因编码了一种膜结合受体的酪氨酸激酶，其影响导致血液疾病和恶性肿瘤的造血过程。请参阅Drexler,HGetal.ExpressionofFLT3receptorandresponsetoFLT3ligandbyleukemiccells.Leukemia.1996；10:588-599；Gilliland,DGandJDGriffin.TherolesofFLT3inhematopoiesisandleukemia.Blood.2002；100:1532-1542；Stirewalt,DLandJPRadich.TheroleofFLT3inhematopoieticmalignancies.NatRevCancer.2003；3:650-665。FLT3配体(FLT3-L)结合FLT3受体可启动激活FLT3受体酪氨酸激酶，这也称作干细胞酪氨酸激酶1(STK-1)和胎儿肝细胞激酶2(flk-2)，其在造血前体和干细胞上表达。
FLT3是造血恶性疾病中最常见的一种突变基因，约30％成人急性髓性白血病(AML)中存在该突变。请参阅NakaoM,SYokotaandTIwai.InternaltandemduplicationoftheFLT3genefoundinacutemyeloidleukemia.Leukemia.1996；10:1911-1918；HKiyoi,MTowatariandSYokota.InternalTandemduplicationoftheFLT3geneisanovelmodalityofelongationmutation,whichcausesconstitutiveactivationoftheproduct.Leukemia.1998；12:1333-1337；PDKottaridis,REGale,etal.ThepresenceofaFLT3internaltandemduplicationinpatientswithacutemyeloidleukemia(AML)addsimportantprognosticinformationtocytogeneticriskgroupandresponsetothefirstcycleofchemotherapy:analysisof854patientsfromtheUnitedKingdomMedicalResearchCouncilAML10and12trials.Blood.2001；98:1742-1759；YamamotoY,KiyoiH,NakanoY.ActivatingmutationofD835withintheactivationloopofFLT3inhumanhematologicmalignancies.Blood.2001；97:2434-2439；ThiedeC,CSteudel,MohrB.AnalysisofFLT3-activatingmutationsin979patientswithacutemyelogenousleukemia:associationwithFABsubtypesandidentificationofsubgroupswithpoorprognosis.Blood.2002；99:4326-4335。
最常见的FLT3突变是内部串联复制(ITD)，这会导致FLT3受体近膜区内的框内插入。目前在15％-35％成人AML患者中已报告存在FLT3-ITD突变。请参阅NakaoM,SYokotaandTIwai.InternaltandemduplicationoftheFLT3genefoundinacutemyeloidleukemia.Leukemia.1996；10:1911-1918；HKiyoi,MTowatariandSYokota.InternalTandemduplicationoftheFLT3geneisanovelmodalityofelongationmutation,whichcausesconstitutiveactivationoftheproduct.Leukemia.1998；12:1333-1337；HKiyoi,TNaoeandSYokota.InternaltandemduplicationofFLT3associatedwithleukocytosisinacutepromyelocyticleukemia.LeukemiaStudyGroupoftheMinistryofHealthandWelfare(Kohseisho).Leukemia.1997；11:1447-1452；SSchnittger,CSchochandMDuga.AnalysisofFLT3lengthmutationsin1003patientswithacutemyeloidleukemia:correlationtocytogenetics,FABsubtype,andprognosisintheAMLCGstudyandusefulnessasamarkerforthedetectionofminimalresidualdisease.Blood.2002；100:59-66。FLT3-ITD突变时一种预测患者预后较差的独立预测因子，并与标准化疗后复发风险增高、无疾病生存期和总生存期下降相关。请参阅FMAbu-Duhier,GoodeveAC,WilsonGA,etal.FLT3internaltandemduplicationmutationsinadultacutemyeloidleukemiadefineahighriskgroup.BritishJournalofHaematology.2000；111:190-195；HKiyoi,TNaoe,YNakano,etal.PrognosticimplicationofFLT3andN-RASgenemutationsinacutemyeloidleukemia.Blood.1999；93:3074-3080。
发生率较低的是FLT3点突变，其主要存在于FLT3受体的活化环区。最常见受影响的密码子是天冬氨酸835(D835)。在约5-10％成人AML患者中存在D835残基的核苷酸替换现象。请参阅DLStirewaltandJPRadich.TheroleofFLT3inhaematopoieticmalignancies.NatureReviewsCancer.2003；3:650-665；YYamamoto,HKiyoiandYNakano,etal.ActivatingmutationofD835withintheactivationloopofFLT3inhumanhematologicmalignancies.Blood.2001；97:2434-2439；CThiede,SteudalC,MohrB,etal.AnalysisofFLT3-activatingmutationsin979patientswithacutemyelogenousleukemia:associationwithFABsubtypesandidentificationofsubgroupswithpoorprognosis.Blood.2002；99:4326-4335；UBacher,HaferlachC,WKern,etal.PrognosticrelevanceofFLT3-TKDmutationsinAML:thecombinationmatters-ananalysisof3082patients.Blood.2008；111:2527-2537。
成人AML患者中组成性激活型FLT3的高突变频率使FLT3基因成为此类肿瘤治疗中的一个具有高度吸引力的药物靶点。目前已经或正在研究数种对该靶点具有不同亲和力和选择性的FLT3抑制剂，并在AML患者中进行试验。请参阅TKindler,LipkaDB,andFischerT.FLT3asatherapeutictargetinAML:stillchallengingafteralltheseyears.Blood.2010；l16:5089-102。目前已知的FLT3抑制剂包括来他替尼(也称作CEP701，之前的KT-555，KyowaHakko，已授权给Cephalon)；CHIR-258(ChironCorp.)；EB10和IMC-EB10(ImCloneSystemsInc.)；Midostaurin(也称作PKC412，NovartisAG)；坦度替尼(也称作MLN-518，之前CORTherapeuticsInc.的CT53518，已授权给MillenniumPharmaceuticalsInc.)；舒尼替尼(也称作SU11248，PfizerUSA)；奎扎替尼(也称作AC220，AmbitBiosciences)；XL999(ExelixisUSA，已授权给SymphonyEvolution,Inc.)；GTP14564(MerckBiosciencesUK)；AG1295和AG1296；CEP-5214和CEP-7055(Cephalon)。以下PCT国际申请和美国专利申请公开了其他激酶调节剂，包括FLT3调节剂：WO2002032861,WO2002092599,WO2003035009,WO2003024931,WO2003037347,WO2003057690,WO2003099771,WO2004005281,WO2004016597,WO2004018419,WO2004039782,WO2004043389,WO2004046120,WO2004058749,WO2004058749,WO2003024969和美国专利申请号20040049032。请参阅LevisM,KFTse,etal.2001"AFLT3tyrosinekinaseinhibitorisselectivelycytotoxictoacutemyeloidleukemiablastsharboringFLT3internaltandemduplicationmutations."Blood98(3):885-887；TseKF,etal.,InhibitionofFLT3-mediatedtransformationbyuseofatyrosinekinaseinhibitor.Leukemia.July2001；15(7):1001-1010；Smith,B.Douglasetal,SingleagentCEP-701,anovelFLT3inhibitor,showsbiologicandclinicalactivityinpatientswithrelapsedorrefractoryacutemyeloidleukemiaBlood,May2004；103:3669-3676；Griswold,IanJ.etal,EffectsofMLN518,ADualFLT3andKITInhibitor,onNormalandMalignantHematopoiesis.Blood,Nov2004；104(9):2912-2918[EpubaheadofprintJul8]；Yee,KevinW.H.etal,SU5416andSU5614inhibitkinaseactivityofwild-typeandmutantFLT3receptortyrosinekinase.Blood,Oct2002；100(8):2941-2949；O'Farrell,Anne-Marieetal,SU11248isanovelFLT3tyrosinekinaseinhibitorwithpotentactivityinvitroandinvivo.Blood,May2003；101(9):3597-3605；Stone,R.Metal,PKC-412FLT3inhibitortherapyinAML:resultsofaphaseIItrials.Ann.Hematol.2004；83Suppll:S89-90；以及Murata,K.etal,SelectivecytotoxicmechanismofGTP-14564,anoveltyrosinekinaseinhibitorinleukemiacellsexpressingaconstitutivelyactiveFms-liketyrosinekinase3(FLT3).JBiolChem.Aug.29,2003；278(35):32892-32898[Epub2003Jun18]；Levis,Marketal,SmallMoleculeFLT3TyrosineKinaseInhibitors.CurrentPharmaceuticalDesign,2004,10,1183-1193。
上述抑制剂目前已在或正在临床前，或I期和II期试验中作为复发性AML的单药治疗研究，或复发性AML的III期联合用药研究。尽管在临床前研究中报告这些化合物成功抑制FLT3，而在临床中携带FLT3突变的AML患者很罕见会获得完全缓解。对于大多数患者，临床疗效非常短暂。AML临床试验的疗效标准是摘自AML国际工作组意见。请参阅Chesonetal.RevisedRecommendationsoftheInternationalWorkingGroupforDiagnosis,StandardizationofResponseCriteria,TreatmentOutcomes,andReportingStandardsforTherapeuticTrialsinAcuteMyeloidLeukemia.JClinOncol.2003；21:4642-4649。有效者是获得完全缓解(CR)、完全缓解但血细胞计数未完全恢复(CRi)或部分缓解(RR)。简言之，标准如下：
1.完全缓解(CR)：
a.外周血细胞计数：
i.无循环的原始细胞
ii.中性粒细胞计数≥1.0x109/L
iii.血小板计数≥100x109/L
b.骨髓穿刺和活检：
i.≤5％的原始细胞
ii.无棒状小体
iii.无髓外白血病
2.完全缓解但血细胞计数未完全恢复(CRi)：
a.外周血细胞计数：
i.无循环的原始细胞
ii.中性粒细胞计数<1.0x109/L，或者
iii.血小板计数<100x109/L
b.骨髓穿刺和活检：
i.<5％的原始细胞
ii.无棒状小体
iii.无髓外白血病
3.部分缓解：
a.如果治疗前异常，适用于所有CR标准，除以下条件之外：
b.骨髓中原始细胞降低≥50％但计数仍>5％
至今，FLT3抑制剂的临床疗效主要限制在清除外周血(PB)原始细胞，其通常会在数周内回复，而骨髓(BM)原始细胞则大部分未受影响。例如，使用舒尼替尼治疗，上述具有针对突变型FLT3活性的多激酶抑制剂，虽然能有效清除外周血原始细胞，但只能中度降低骨髓原始细胞。请参阅GBorthakuretal.PhaseIstudyofsorafenibinpatientswithrefractoryorrelapsedacuteleukemias.Haematologica.Jan2011；96:62-8.骨髓原始细胞百分数在AML诊断和分类中发挥关节作用。骨髓中原始细胞比例高会显著缩短总生存期。请参阅SmallD.FLT3mutations:biologyandtreatment.HematologyAmSocHematolEducProgram.2006:178-84；HMAminetal.Havingahigherblastpercentageincirculationthanbonemarrow:clinicalimplicationsinmyelodysplasiasyndromeandacutelymphoidandmyeloidleukemias.Leukemia.2005；19:1567-72。为有效治疗FLT3突变型AML患者并克服在这类患者人群中尚未满足的需要，一种显著清除外周血和骨髓原始细胞的抑制剂将帮助高危和高强度预治疗的患者进入干细胞移植程序，并降低复发率和提高早期疾病患者的总生存期。本发明将尝试克服先前技术的缺点。
发明内容
在一个实施例中，本方面包括一种用于治疗FLT3突变型增殖性疾病患者的方法，包括给予患者有效治疗剂量的crenolanib或其药学可接受的盐。在一方面，本方法还可以包括发现具有以下至少一种增殖性疾病患者，包括白血病、骨髓瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、中枢神经系统癌、结肠癌、食道癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、子宫癌和血液系统恶性肿瘤。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐的有效治疗剂量为每日50至500mg，每日100至450mg，每日200至400mg，每日300至500mg，每日350至500mg，每日400至500mg。另一方面，可通过连续、间断、全身或局部中的一种给药方法给予crenolanib或其药学可接受的盐。另一方面，突变型FLT3会定义为组成性激活型FLT3突变。另一方面，可通过口服、静脉或腹腔给予crenolanib或其药学可接受的盐。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐包括crenolanib的苯磺酸盐、磷酸盐、乳酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐和琥珀酸盐。另一方面。FLT3至少为FLT3-ITD或FLT3-TKD中的一种。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐的有效治疗剂量可高达每日3倍或更多，只要治疗对象需要治疗增殖性疾病。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐至少序贯或同时与另一种药物联用，治疗一名新近确诊为增殖性疾病的患者或一名复发性/难治性增殖性疾病患者，以维持缓解状态。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐可作为单药或与另一种药物联用，治疗一名确诊为新患增殖性疾病的患者或一名复发性/难治性增殖性疾病患者以维持缓解状态。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐可作为单药或与另一种药物联用，治疗一名新近确诊的增殖性疾病儿童患者或一名复发性/难治性增殖性疾病儿童患者，以维持患者的缓解状态。另一方面，该患者经其他FLT3酪氨酸激酶抑制剂治疗后复发或呈难治状态。
本发明的另一实施例包括一种治疗患有一种增殖性疾病患者的方法，包括：发现需要治疗增殖性疾病的患者；以及给予患者此类治疗所需的crenolanib或其药学可接受的盐，其中细胞增殖性疾病的特点为FLT3受体酪氨酸激酶活性下调，其中增殖性疾病可以为以下至少一种：白血病、骨髓瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、中枢神经系统癌、结肠癌、食道癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、子宫癌和血液系统恶性肿瘤。一方面，可通过口服、静脉或腹腔给予crenolanib或其药学可接受的盐。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐包括crenolanib的苯磺酸盐、磷酸盐、乳酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐和琥珀酸盐。另一方面，FLT3至少为FLT3-ITD或FLT3-TKD中的一种。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐至少序贯或同时与另一种药物联用，治疗一名新近确诊为增殖性疾病的患者或一名复发性/难治性增殖性疾病患者，以维持缓解状态。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐可作为单药或与另一化疗药物联用治疗增殖性疾病的儿童患者。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐作为单药加入至少一种标准诱导后疗法或高剂量诱导疗法，以治疗一名新近确诊为增殖性疾病的患者。crenolanib或其药学可接受的盐可作为单药，治疗对一种化疗药物耐药或经一种化疗药物治疗后复发的增殖性疾病患者。另一方面，该患者对至少一种其他酪氨酸激酶抑制剂耐药。
本发明的另一实施例包括一种治疗白血病患者的方法，包括：获得疑似白血病患者的样本；依据患者样本确定患者FLT3受体酪氨酸激酶活性下降；并给予患者所需有效治疗剂量的Crenolanib或其盐，其中白血病的特征为FLT3受体酪氨酸激酶活性下降。一方面，白血病可以是霍奇金病，以及骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、AML、伴三系骨髓增生异常(AMLITMDS)、混合系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)和多发性骨髓瘤(MM)。
本发明的另一实施例包括一种特异性抑制活性下调的受体酪氨酸激酶的方法，包括：获得一位患者的样本并确定哪些受体酪氨酸激酶活性下调；给予需要这类治疗的哺乳动物以有效治疗剂量的crenolanib或其盐。一方面，给予有效治疗剂量的crenolanib或其盐可降低患者外周血中循环的原始细胞计数。另一方面，给予有效治疗剂量的crenolanib或其盐可降低患者骨髓原始细胞计数。另一方面，所述增殖性疾病包括以下疾病中的至少一种：白血病、骨髓瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、中枢神经系统癌、结肠癌、食道癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、子宫癌和血液系统恶性肿瘤。一方面，可通过口服、静脉或腹腔给予crenolanib或其药学可接受的盐。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐包括crenolanib的苯磺酸盐、磷酸盐、乳酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐和琥珀酸盐。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐的有效治疗剂量为每日50至500mg，每日100至450mg，每日200至400mg，每日300至500mg，每日350至500mg，每日400至500mg。另一方面，可通过连续、间断、全身或局部中的一种给药方法给予crenolanib或其药学可接受的盐。另一方面，突变型FLT3会定义为组成性激活型FLT3突变。另一方面，可通过口服、静脉或腹腔给予crenolanib或其药学可接受的盐。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐包括crenolanib的苯磺酸盐、磷酸盐、乳酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐和琥珀酸盐。另一方面。FLT3至少为FLT3-ITD或FLT3-TKD中的一种。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐的有效治疗剂量可高达每日3倍或更多，只要治疗对象需要治疗增殖性疾病。另一方面，给予患者治疗，其方法还包括以下步骤：获得一份或多份患者样本以确定治疗效果，并继续治疗直至增殖性疾病减轻或消失。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐需至少序贯或同时与另一种药物联用，治疗一名新近确诊为增殖性疾病的患者或一名复发性/难治性增殖性疾病患者，以维持缓解状态。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐可作为单药或与另一种药物联用，治疗一名新确诊患增殖性疾病的患者或一名复发性/难治性增殖性疾病患者，以维持缓解状态。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐可作为单药或与另一种药物联用治疗一名新近确诊的增殖性疾病儿童患者或一名复发性/难治性增殖性疾病儿童患者以维持缓解状态。另一方面，该患者经其他FLT3酪氨酸激酶抑制剂治疗后复发或呈难治状态。增殖性疾病耐药的其他FLT3抑制剂的例子包括但不限于，例如Lestaurtinib(也称作CEP701,Cephalon)；CHIR-258(ChironCorp.)；EB10和IMC-EB10(ImCloneSystemsInc.)；Midostaurin(也称作PKC412,NovartisAG)；坦度替尼(也称作MLN-518,MillenniumPharmaceuticalsInc.)；舒尼替尼(也称作SU11248,PfizerUSA)；奎扎替尼(也称作AC220,AmbitBiosciences)；XL999(SymphonyEvolution,Inc.)；GTP14564(MerckBiosciencesUK)；AG1295和AG1296；CEP-5214和CEP-7055(Cephalon)。
本发明的另一实施例包括治疗增殖性疾病患者的一种方法：包括获得该患者的一份样本；确定该患者是否已对之前的酪氨酸激酶抑制剂耐药；给予有效治疗剂量的Crenolanib或其盐以克服对之前蛋白酪氨酸激酶抑制剂的耐药性。本发明总结不需描述本发明的所有必需特征。
附图说明
无
具体实施方式
当下面详细描述本发明各种实施例的制作和使用，应理解本发明提供了许多适用的发明概念，其可在大量特定条件下实施。本文中讨论的特定实施例仅用作制作和使用本发明具体方式的示例，而不限制本发明的范围。
为了更好地了解本方面，下面将定义一些术语。这里定义的术语为熟悉本发明相关领域的人士通常了解的含义。术语，例如“一个”和“该”并不仅指代单数，还包括一大类，其中所举出的具体例子只用作说明。本文中所用术语描述了本发明的特殊实施例，其用法并不限制本发明，除权利说明书中列出的项目之外。
本发明包括使用本发明中的化合物治疗与治疗对象中FLT3激酶活性或表达相关的疾病，例如FLT3酪氨酸激酶活性下调者。
该化合物为Crenolanib(4-哌啶胺,1-[2-[5-(3-甲基-3-氧杂环丁烷)甲氧基]-l氢-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基])以及其药学可接受的盐，其作为组成性激活型FLT3突变选择性蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括FLT3ITD和FLT3TKD突变。与现有的FLT3抑制剂不同，目前已发现crenolanib的苯磺酸盐可选择有效降低外周血中循环原始细胞的绝对计数以及高剂量预治疗的FLT3突变型AML患者中骨髓原始细胞百分率。
在这方面的一个实施例中，本发明提供了一种降低或抑制治疗对象中FLT3激酶活性的方法，包括给予治疗对象本发明化合物的步骤。
本文所使用的术语“治疗对象”指一种动物，例如哺乳动物或人类，其作为治疗、观察或实验的对象。
在其他实施例中，本方面提供治疗一位突变型FLT3的异常激酶活性驱动的细胞增殖性疾病的治疗对象。在一个例子中，本发明提供治疗与突变型FLT3相关的细胞增殖性疾病方法，包括给予治疗对象有效治疗剂量的含有一种本发明种化合物的药学组分。一旦表现出FLT3驱动的细胞增殖性疾病的症状，即给予治疗药物，例如治疗的一种疾病。
本文所使用的术语“有效治疗剂量”指的是可引发治疗对象生物和医学反应的活性化合物或药学盐类的剂量，该剂量由研究人员、兽医、医生或其他临床人员发现，其包括环节所治疗疾病的症状。目前已知确定含有一种本发明种化合物的药学组分的有效治疗剂量的方法。在以下一个或多个参考文献中描述了使用本发明制备有效剂量形式的技术和成分：Anderson,PhilipO.；Knoben,JamesE.；Troutman,WilliamG,eds.,HandbookofClinicalDrugData,TenthEdition,McGraw-Hill,2002；PrattandTaylor,eds.,PrinciplesofDrugAction,ThirdEdition,ChurchillLivingston,NewYork,1990；Katzung,ed.,BasicandClinicalPharmacology,NinthEdition,McGrawHill,20037ybg；GoodmanandGilman,eds.,ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,TenthEdition,McGrawHill,2001；Remington'sPharmaceuticalSciences,20thEd.,LippincottWilliams&Wilkins.,2000；Martindale,TheExtraPharmacopoeia,Thirty-SecondEdition(ThePharmaceuticalPress,London,1999)；相关部分详见参考文献。
本文所使用的术语“组分”指的是包含特定剂量的特定成分的产品以及任何产品，其可联合特定剂量的特定成分直接或间接获得。在一个例子中，该组分包括治疗一种剂量的足量的crenolanib或其药学可接受盐。
本文中的术语“FLT3突变型增殖性疾病”、“FLT3相关疾病”或“FLT3受体相关疾病”或“FLT3受体酪氨酸激酶相关疾病”、“一种下调的FLT3受体酪氨酸激酶”或“FLT3驱动的细胞增殖性疾病”包括FLT3活性相关或涉及FLT3活性的疾病，例如导致FLT3组成性活化的突变。“FLT3突变型增殖性疾病”的离子包括因FLT3突变所致FLT3过度激活导致的疾病，或因FLT3异常突变含量增高所致FLT3活性异常增高。目前已知FLT3过度激活与许多疾病的病理发生相关，包括下面列出的细胞增殖性疾病、肿瘤和癌症。本发明治疗的增殖性疾病示例不限于：白血病、骨髓瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、中枢神经系统癌、结肠癌、食道癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、子宫癌和血液系统恶性肿瘤。
本文中“增殖性疾病”和“细胞增殖性疾病”指的是在多细胞有机体中一组或多组细胞过度增殖，对多细胞有机体产生有害作用(即不适或寿命减少)。细胞增殖性疾病可发生在多种动物和人体中。本文中“细胞增殖性疾病”包括肿瘤。
本文中“肿瘤疾病”指的是因异常或不受控制的细胞生长所致肿瘤。肿瘤疾病的示例包括但不限于以下疾病，例如：骨髓增生性疾病，如血小板减少、原发性血小板增多症(ET)、特发性髓样化生，骨髓纤维化(MF)、骨髓纤维化伴骨髓外化生(MMM)、慢性特发性骨髓纤维化(UIMF)、以及真性红细胞增多症(PV)、血细胞减少症、癌前病变的骨髓增生异常综合征；癌症如神经胶质瘤癌、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、和血液肿瘤、包括脊骨髓增生异常、多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。恶性血液病的实例包括，例如，白血病、淋巴瘤、霍奇金病和骨髓瘤。同样，急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、AML、伴三系骨髓增生异常(AMLITMDS)、混合系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)和多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施例中，本发明使用足量的crenolanib或药学可接受的盐治疗一种肿瘤疾病。
在本发明的一个实施例中，crenolanib或其药学可接受的盐至少序贯或同时与另一种药物联用，治疗一名新近确诊为增殖性疾病的患者或一名复发性/难治性增殖性疾病患者，从而维持患者的缓解状态。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐可作为单药或与另一化疗药物联用，治疗增殖性疾病的儿童患者。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐作为单药加入至少一种标准诱导后疗法或高剂量诱导疗法，以治疗一名新近确诊为增殖性疾病的患者。crenolanib或其药学可接受的盐可作为单药治疗对一种化疗药物耐药或经一种化疗药物治疗后已方法的增殖性疾病患者。另一方面，该患者对至少一种其他酪氨酸激酶抑制剂耐药。
在其他实施例中，本发明还可与另一种治疗联合，作为治疗或抑制治疗对象体内FLT3相关的细胞增殖性疾病发生的联合疗法。这种联合疗法包括给予有效治疗剂量的本发明中的一种化合物以及一种或多种其他抗细胞增殖性治疗，包括但不限于化疗和放疗。
在本发明的另一实施例中，本发明的化合物可与化疗联用。这里的化疗指的是涉及化疗药物的治疗。可使用各类化疗药物与本发明联用。例如，仅作为示例，紫杉醇化合物，特别是多西他赛可与本发明的一种化合物安全联用，剂量为75mg每平米体表面积(mg/m2)。
熟悉本领域的人士熟知化疗。化疗所选剂量和方案与临床治疗中已采用的类似，其中化疗与其他治疗联用或单用。
在本发明的另一实施例中，本发明的化合物可与放疗联用。这里的“放疗”指的是有需要的治疗对象暴露在辐射下。熟悉本领域的人士熟知放疗。放疗所选剂量和方案与临床治疗中已采用的类似，其中放疗与其他治疗联用或单用。
在本发明的另一实施例中，本发明的化合物可与一种靶向治疗联用。本文中“靶向治疗”指的是一种靶向肿瘤发生或癌症信号转导中涉及的一类蛋白。例如，目前治疗癌症中已使用针对血管表皮生长因子的酪氨酸激酶抑制剂。
本发明还包括使用除本发明中化合物之外的第二种药物，这两种药物可以同时或序贯给予(顺序均可)。
在一个实施例中，本发明是具有化学式I的化合物：
或一种其药学可接受的盐或溶剂化物，以一种治疗或预防有效剂量治疗增殖性疾病，所述增殖性疾病包括以下疾病中的至少一种：白血病、骨髓瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、中枢神经系统癌、结肠癌、食道癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、子宫癌和血液系统恶性肿瘤。药学可接受的盐包括盐酸盐、磷酸盐和乳酸盐的制备方法与苯磺酸盐类似，并已为现有技术人员熟知的。
本发明中的化合物可全身给予治疗对象，例如口服、静脉、皮下、肌内、皮内或胃肠外给药。还可通过局部给药治疗对象本发明中的化合物。
本发明中的化合物可制成缓释或速释剂型，主要保持靶向组织在所需时间范围内接触本发明中的化合物。
适合于口服给药的组分包括固体形式，例如药丸、药片、囊片、胶囊、颗粒和粉末，液体形式，例如溶液、乳剂和混悬液。用于胃肠外给药的剂型包括无菌溶液、乳剂和混悬剂。本发明化合物的每日剂量可在每名成人每日50至500mg范围内。用于口服给药时，优选以含有20至100毫克的片剂形式提供组分。本发明的组分还可每日给予多达3次及以上。优选每日3次。熟悉本领域的人士可确定最佳给药剂量，其随着本发明所使用化合物、给药方式、给药时间、制剂强度和疾病详细信息而改变。需要根据与患者特点相关的因素来调整剂量，例如年龄、体重和饮食。
本发明中化合物的制备方法。一般性合成方法，可参考化学式I中化合物的制备方法，详见美国专利编号5,990,146(1999年11月23日签发)(Warner-LambertCo.)以及PCT公开的申请编号WO99/16755(1999年4月8日公开)(Merck&Co.)WO01/40217(2001年7月7日公开)(Pfizer,Inc.)，美国专利申请编号US2005/0124599(Pfizer,Inc.)以及美国专利编号7,183,414(Pfizer,Inc.)，在本文中以参考文献整合相关部分。
药学可接受的盐，例如盐酸盐、磷酸盐和乳酸盐的制备方法与苯磺酸盐类似，熟悉本领域的人士对此熟知。本发明的下列代表化合物仅作示例，而非限制本发明的范围，包括Crenolanib及Crenolanib的苯磺酸盐、磷酸盐、乳酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐和琥珀酸盐。
示例总结
例1.患者携带一个FLT3-ITD新生突变和获得性FLT3-D835TKD突变。在另一种FLT3抑制剂治疗过程中病情进展，患者在crenolanib苯磺酸盐治疗中获得血液学获益，评为CR，并进入治愈性的异基因干细胞移植。
例2.患者携带一个FLT3-ITD新生突变和获得性FLT3-D835TKD突变。在另一种FLT3抑制剂治疗过程中病情进展，患者在crenolanib苯磺酸盐治疗中获得血液学获益，评为CRi，并进入治愈性的异基因干细胞移植。
例3.患者携带一个FLT-ITD新生突变和获得性FLT3-D835TKD突变。在细胞毒性化疗药物治疗并进行自体干细胞移植后病情进展，患者在crenolanib苯磺酸盐治疗中获得血液学获益，评为CRi，并进入治愈性的异基因干细胞移植。
例4.患者携带一个获得性FLT3-ITD突变。在细胞毒性化疗药物治疗后病情进展，患者在crenolanib苯磺酸盐治疗中获得血液学获益，评为CRi，并进入治愈性的异基因干细胞移植。
例1
Crenolanib苯磺酸盐治疗携带一个FLT3-ITD新生突变和获得性FLT3-D835TKD突变的复发性/难治性AML患者中的疗效：CR并进行移植。一名34岁体重为82.28kg的男性患者于2012年7月确诊为AML。确诊后，化验检查发现外周血和骨髓原始细胞水平升高。该患者携带FLT3-ITD新生突变，被定义为高危AML患者，这与预后较差、累计复发率高和总生存期短相关。该患者最初接受诱导化疗，包括标准剂量的阿糖胞苷连续静脉输注7日以及柔红霉素静脉输注3日。在1个周期的诱导治疗后，该患者骨髓无AML证据并确证缓解。为维持临床缓解状态，完成了2个周期的高剂量阿糖胞苷巩固治疗。约1个月后，骨髓活检显示该患者已缓解。在无其他批准的标准治疗选择时，该患者入组了复发性和难治性AML患者的临床I期试验，该患者口服研究性FLT3酪氨酸激酶抑制剂(FLT3酪氨酸激酶抑制剂Y)每日2次。在FLT3酪氨酸激酶抑制剂Y治疗约3个月后，该患者疾病进展，并从研究性研究中退出。
进一步分析显示，该患者除在开始初始治疗时存在的FLT3-ITD突变外，已获得一个FLT3-TKD突变。同时存在FLT3-ITD和FLT3-TKD突变让这名患者处于较高危险组。由于患者疾病的侵袭性性质增加，他接受了挽救行高剂量阿糖胞苷和羟基脲治疗。尽管给予了挽救性细胞毒方案，患者骨髓中原始细胞计数仍无显著降低。该患者中断了这两种药物治疗。
为克服之前治疗的耐药情况，该患者在携带FLT3-D835TKD突变的复发性或难治性AML患者的临床试验(NCT01522469)中获得了口服单药crenolanib苯磺酸盐。在基线处，该患者骨髓中75％为原始细胞。患者开始每日3次口服100mgcrenolanib。尽管降低crenolanib剂量至80mg，每日3次，在治疗29天后，骨髓活检显示，crenolanib客服了之前FLT3酪氨酸激酶抑制剂的耐药性，并获得了完全缓解(CR)。骨髓中原始细胞的持续清除使该患者可以进行干细胞移植(参加表1)。该患者中断crenolanib治疗并进行了异基因干细胞移植。
表1示crenolanib在治疗仅29天后清除例1患者骨髓中恶性白血病的能力，例1患者是一位携带FLT3-ITD新生突变和FLT3-D835TKD突变的复发性/难治性AML患者
| 研究药物治疗天数 | 骨髓原始细胞百分数(％) |
| 0 | 75 |
| 29 | 0 |
| 57 | 1 |
例2
Crenolanib苯磺酸盐治疗携带一个FLT3-ITD新生突变和获得性FLT3-D835TKD突变的复发性/难治性AML患者中的疗效：CRi并进行移植。一名45岁体重为49.7kg的女性患者于2012年2月确诊为AML。确诊后，化验检查发现外周血和骨髓原始细胞百分率为65％。该患者携带FLT3-ITD新生突变，被定义为高危AML患者，这与预后较差、累计复发率高和总生存期短相关。
该患者最初接受诱导化疗，包括标准剂量的阿糖胞苷连续静脉输注5日以及柔红霉素静脉输注3日。在1个周期的诱导治疗后，该患者获得了临床完全缓解。化验结果显示在第5周时骨髓原始细胞百分率降至1％，为维持临床缓解状态，患者开始了一个周期的巩固治疗，化疗药物为第1、3和5天每12小时给予3g/m2高剂量阿糖胞苷巩固治疗。为准备进行干细胞移植，患者进行了一项观察性骨髓活检。第12周时，骨髓活检显示患者已复发，骨髓原始细胞百分率升高至57％。为实现第二次缓解，该患者接受了挽救性联合化疗，药物包括米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷。在第16周时，骨髓活检提示，患者已获得第二次完全缓解，骨髓原始细胞占3％。为准备进行干细胞移植，患者在第20周时进行了一项观察性骨髓活检。活检结果提示该患者第二次复发，骨髓原始细胞百分率为30％。在无其他批准的标准治疗选择时，该患者入组了一项复发性和难治性AML患者的临床I期试验，该患者每日1次口服研究性FLT3酪氨酸激酶抑制剂(FLT3酪氨酸激酶抑制剂X，剂量水平为1)。在FLT3酪氨酸激酶抑制剂X治疗1个治疗周期后，该患者骨髓原始细胞百分率为38％。进一步分析显示，该患者除在开始初始治疗时存在的FLT3-ITD突变外，已获得一个FLT3-TKD突变。同时存在FLT3-ITD和FLT3-TKD突变让这名患者处于较高危险组。由于患者疾病的侵袭性性质增加，FLT3酪氨酸激酶抑制剂X的每日剂量增加100％至剂量水平2。尽管FLT3酪氨酸激酶抑制剂X剂量增加，该患者的骨髓原始细胞百分率增加至60％。该患者中断了FLT3酪氨酸激酶抑制剂X研究性研究。
为克服之前FLT3酪氨酸激酶抑制剂X治疗的耐药情况，该患者参与了一项针对携带FLT3-D835突变的复发性或难治性AML患者的临床试验(NCT01522469)，获得了口服单药crenolanib苯磺酸盐。在基线处，该患者骨髓中91％为原始细胞，外周血中循环原始细胞绝对计数为4800单位/uL。患者开始每日3次口服80mgcrenolanib。仅在接受crenolanib治疗14天后，该患者获得了外周血恶性白血病原始细胞的完全清除。在65天的治疗疗程结束时，骨髓活检表明，crenolanib客服了之前FLT3酪氨酸激酶抑制剂的耐药性，并获得了但血细胞计数未完全恢复(CRi)。骨髓原始细胞降低至4-5％，这样患者可以进行干细胞移植(参见表1和2)。该患者中断crenolanib治疗并进行了异基因干细胞移植。
表1示crenolanib在治疗仅14天后清除例2患者外周血中恶性白血病的能力，例2患者是一位携带FLT3-ITD新生突变和FLT3-D835TKD突变的复发性/难治性AML患者；
| 研究药物治疗天数 | 外周原始细胞绝对计数(个细胞/uL)11 --> |
| 1 | 4800 |
| 3 | 2747 |
| 4 | 250 |
| 7 | 49 |
| 9 | 35 |
| 14 | 0 |
| 21 | 0 |
| 28 | 0 |
| 37 | 0 |
| 38 | 0 |
| 39 | 0 |
| 40 | 0 |
| 41 | 0 |
| 42 | 0 |
| 43 | 0 |
| 45 | 0 |
| 46 | 0 |
| 47 | 0 |
| 48 | 0 |
| 49 | 0 |
| 50 | 0 |
| 51 | 0 |
| 52 | 0 |
| 69 | 0 |
表2示crenolanib在治疗65天后清除例2患者骨髓中恶性白血病的能力，例2患者是一位携带FLT3-ITD新生突变和FLT3-D835TKD突变的复发性/难治性AML患者，经另一种研究性FLT3抑制剂治疗后即刻复发；
例3
Crenolanib苯磺酸盐治疗一位获得性FLT3-ITD和FLT3-D835TKD突变的复发性/难治性AML患者中的疗效：CRi并进行移植。
一名44岁体重为59.2kg的女性患者于2011年12月确诊为AML。确诊后，患者接受了7+3诱导化疗，接着又接受了1个周期的高剂量阿糖胞苷治疗。5个月后，患者进行了自体干细胞移植，使用依托泊苷和白消安作处理。在移植后无证据表明临床有效。化验检查发现外周血原始细胞在2个月后升高，3个月后其骨髓中原始细胞百分率为42％。此外，医生发现该患者同时携带FLT3-ITD和FLT3-D835TKD突变。考虑到crenolanib在体外FLT3靶向特异性实验中对两种组成性激活型突变均有特异性，该患者开始参与临床II期crenolanib单药临床试验(NCT01522469)。在基线时(第0天)，在开始给予crenolanib苯磺酸盐之前，该患者外周血循环原始细胞绝对计数为196单位/uL，骨髓原始细胞百分率为60-70％。该患者接受每日3次100mgcrenolanib苯磺酸盐治疗。在接受crenolanib治疗仅15天后，该患者外周血中恶性白血病原始细胞已完全清除。在治疗33天后，骨髓活检发现，crenolanib治疗期间，患者获得了完全缓解但血细胞计数未完全恢复(CRi)。骨髓原始细胞百分率降至5％，该患者可接受干细胞移植。该患者中断crenolanib治疗并行异基因干细胞移植处理。该患者中断crenolanib治疗并进行了异基因干细胞移植。
表3示crenolanib在治疗仅15天后清除例3患者外周血中恶性白血病的能力，例3患者是一位携带获得性FLT3-ITD和FLT3-D835TKD突变的重度预治疗的复发性/难治性AML患者；
| 研究药物治疗天数 | 外周原始细胞绝对计数(个细胞/uL) |
| 0 | 196 |
| 14 | 14 |
| 15 | 0 |
| 16 | 0 |
| 17 | 0 |
| 18 | 0 |
| 28 | 0 |
| 29 | 0 |
| 31 | 0 |
| 32 | 0 |
| 33 | 0 |
| 39 | 0 |
| 42 | 0 |
| 44 | 0 |
| 45 | 0 |
| 46 | 0 |
| 47 | 0 |
| 48 | 0 |
| 49 | 0 |
| 50 | 0 |
| 51 | 0 |
| 52 | 0 |
表4示crenolanib在治疗33天后清除例3患者骨髓中恶性白血病的能力，例3患者是一位携带获得性FLT3-ITD和FLT3-D835TKD突变的重度预治疗的复发性/难治性AML患者。
| 研究药物治疗天数 | 骨髓原始细胞百分数(％)13 --> |
| 0 | 60-70 |
| 27 | 10 |
| 33 | 5 |
例4
Crenolanib苯磺酸盐治疗携带一位获得性FLT3-ITD突变的复发性/难治性AML患者中的疗效：CRi并进行移植。
一名51岁体重为60.6kg的女性患者于2012年1月确诊为FLT3阴性的AML。确诊后，患者接受了7+3诱导化疗，获得完全缓解。然后患者接受4个周期的高剂量阿糖胞苷巩固治疗。化验结果发现，该患者在巩固期间病情进展。复发后查出FLT3-ITD获得性突变，该患者参与临床II期crenolanib单药临床试验(NCT01522469)。在基线时(第0天)，在开始给予crenolanib苯磺酸盐之前，该患者外周血循环原始细胞绝对计数为198单位/uL，骨髓原始细胞百分率为76％。该患者接受每日3次100mgcrenolanib苯磺酸盐治疗。在接受crenolanib治疗仅15天后，该患者外周血中恶性白血病原始细胞已完全清除。在治疗15天后，患者获得了外周血恶性白血病原始细胞完全清除。在治疗29天后，骨髓活检发现，在crenolanib治疗期间，该患者获得了完全缓解但血细胞计数未完全恢复(CRi)。骨髓原始细胞百分率维持在1％，该患者可接受干细胞移植。该患者中断crenolanib治疗并进行了异基因干细胞移植。
表3示crenolanib在治疗仅15天后清除例4患者外周血中恶性白血病的能力，例4患者是一位携带获得性FLT3-ITD突变的复发性/难治性AML患者。
| 研究药物治疗天数 | 外周原始细胞绝对计数(个细胞/uL) |
| 0 | 198 |
| 1 | 130 |
| 8 | 19 |
| 15 | 0 |
| 22 | 0 |
| 29 | 0 |
| 58 | 0 |
表4示crenolanib在治疗仅29天后清除例4患者骨髓中恶性白血病的能力，例4患者是一位携带获得性FLT3-ITD突变的复发性/难治性AML患者。
| 研究药物治疗天数 | 骨髓原始细胞百分数(％) |
| 0 | 76 |
| 29 | 1 |
| 58 | 1 |
考虑到本说明书内讨论的任何实施例可参考任何方法、试剂盒、试剂或本发明的组分来实施，反之亦然。而且，本发明的组分可用于实现本发明的方法。
需要理解的是，本专利中所述的特定实施例使以示例的方式来显示，而非限制本发明。可在不偏离本发明范围的情况下，在许多实施例中采用本发明的主要特征。熟悉本领域的人士将认识到，或者可以确保使用不超出传统实验，有无数与本专利中所述特定程序的等效物。此类等效物可被认为是在本方面范围内的，并受此权利要求书覆盖。熟悉本发明相关领域的人士均可理解所有在说明书中提到的出版物和专利申请书。本专利中以参考文献方式相同程度地参考了所有出版物和专利申请书，每一单份出版物和专利申请书均在参考文献中特别地独立列出。
在权利要求书和/或说明书中与术语“包括”联用的词语“一个”可能指的是“一个”，但也可能指的是“一个或多个”、“至少一个”以及“一个或多个”。权利要求书中使用“或”指的是“和/或”，除非明确提示为仅指“或”或者“两者为互斥关系”，虽然本公开文件支持定义为仅替代关系和“和/或”。在本申请书中，术语“大约”指的是，一个数值包括仪器的内在误差编译、所采用确定数值的方法或在研究治疗对象中存在的差异。
在说明书和权利要求书中所使用的词语“包括”(以及任何形式的“包括”)，“具有”(以及任何形式的“具有”)，或“包含”(以及任何形式的“包含”)是包容性或开放性的，而非排除其他未列出的元素或方法步骤。
本专利中使用的术语“或其组合”指的是该术语前所列项目的所有排列和组合。例如，“A,B,C或其组合指的是包括以下至少一种：A,B,C,AB,AC,BC,或ABC”，如果在特定环境中顺序是一个重要因素，也包括BA,CA,CB,CBA,BCA,ACB,BAC,或CAB。继续这一示例，明显包含的是一个或多个项目或术语重复的组合，例如BB,AAA,AB,BBC,AAABCCCC,CBBAAA,CABABB等。熟悉本领域的人士将理解，通常对于任何组合中的项目或术语数量无限制，除非在上下文中明显说明。
本专利中表示近似的词语例如但不限于“大约”、“基本”或“大体上”参考的是一种情况，其中可理解如此修改，而无需精确或绝对，但熟悉本领域的人士能够完全理解以确保指明存在的条件。此描述差别程度将取决于改变程度，熟悉本领域的人士能够认识到修改的特征，并具有所需特征和未修改特征的能力。通常除之前讨论的情况，本专利中所用的数值可修正为近似值，例如“大约”，数值可偏差至少±1,2,3,4,5,6,7,10,12或15％。
依据本公开文件，可在合适操作的情况下制作和执行本专利中公开和保有权利的所有组分和/或方法。当以优选实施例来描述本发明的组成和方法时，熟悉本领域的人士将很容易理解，在不偏离本发明的概念、精神和范围的前提下，可对本专利中所述的组分和/或方法、步骤或方法步骤中的顺序进行改变。所有此种类似的对熟悉本领域人士显而易见的替代物和修改将被认为是在本发明的精神、范围和概念内，如附带的权利要求书中所定义的。
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Claims (41)
1.一种治疗FLT3突变型增殖性疾病患者的方法，包括给予患者一种有效治疗剂量的crenolanib或其药学可接受的盐。
2.根据权利要求1中的方法，其中增殖性疾病为以下至少一种疾病，包括白血病、骨髓瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、中枢神经系统癌、结肠癌、食道癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、子宫癌和血液系统恶性肿瘤。
3.根据权利要求1中的方法，其中crenolanib或其药学可接受的盐的有效治疗剂量为每日50至500mg，每日100至450mg，每日200至400mg，每日300至500mg，每日350至500mg，每日400至500mg。
4.根据权利要求1中的方法，其中crenolanib或其药学可接受的盐的有效治疗剂量可通过连续、间断、全身或局部给药方法中的至少一种方法给予。
5.根据权利要求1中的方法，其中突变型FLT3还定义为组成性激活型突变FLT3。
6.根据权利要求1中的方法，其中crenolanib或其药学可接受的盐的有效治疗剂量可通过口服、静脉或腹腔给药。
7.根据权利要求1中的方法，其中crenolanib为crenolanib的苯磺酸盐、磷酸盐、乳酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐和琥珀酸盐。
8.根据权利要求1中的方法，其中FLT3为FLT3-ITD或FLT-TKD中的至少一种。
9.根据权利要求1中的方法，其中crenolanib或其药学可接受的盐的有效治疗剂量可高达每日3倍或更多，只要治疗对象需要治疗增殖性疾病。
10.根据权利要求1中的方法，其中给予有效治疗剂量crenolanib或其药学可接受的盐，至少序贯或同时与另一种药物联用治疗一名新近确诊为增殖性疾病的患者或一名复发性/难治性增殖性疾病患者，从而维持患者的缓解状态。
11.根据权利要求1中的方法，其中给予有效治疗剂量的crenolanib或其药学可接受的盐作为单药或与另一种药物联用，从而维持一名新近确诊为增殖性疾病的患者或一名复发性/难治性增殖性疾病患者的缓解状态。
12.根据权利要求1中的方法，其中给予有效治疗剂量的crenolanib或其药学可接受的盐作为单药或与另一种药物联用，从而维持一名新近确诊为增殖性疾病的儿童患者或一名复发性/难治性增殖性疾病的儿童患者的缓解状态。
13.根据权利要求1中的方法，其中该患者经其他FLT3酪氨酸激酶抑制剂治疗或另一种化疗后复发/难以治疗。
14.一种治疗患有一种增殖性疾病患者的方法，包括以下步骤：
发现需要治疗增殖性疾病的患者；并且
给予患者此类治疗所需的crenolanib或其药学可接受的盐，其中细胞增殖性疾病的特点为FLT3受体酪氨酸激酶活性下调，其中增殖性疾病可以为以下至少一种：白血病、骨髓瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、中枢神经系统癌、结肠癌、食道癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、子宫癌和血液系统恶性肿瘤。
15.根据权利要求14中的方法，其中可通过口服、静脉或腹腔给予Crenolanib或其药学可接受的盐。
16.根据权利要求14中的方法，其中Crenolanib或其药学可接受的盐至少包括以下一种：Crenolanib的苯磺酸盐、磷酸盐、乳酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐和琥珀酸盐。
17.根据权利要求14中的方法，其中FLT3至少为FLT3-ITD或FLT3-TKD中的一种。
18.根据权利要求14中的方法，其中给予Crenolanib或其盐，至少序贯或同时与另一种药物联用，治疗一名新近确诊为增殖性疾病的患者或一名复发性/难治性增殖性疾病患者，以维持缓解状态。
19.根据权利要求14中的方法，其中Crenolanib或其盐作为单药或与另一种化疗药物联用，治疗一名患有增殖性疾病的儿童患者。
20.根据权利要求14中的方法，其中Crenolanib或其盐作为单药加入至少一种标准诱导后疗法或高剂量诱导疗法，以治疗一名新近确诊为增殖性疾病的患者。
21.根据权利要求14中的方法，其中Crenolanib或其盐作为单药治疗对一种化疗药物耐药或经一种化疗药物治疗后已复发的增殖性疾病患者。
22.根据权利要求14中的方法，其中患者对至少一种其他酪氨酸激酶抑制剂耐药。
23.一种治疗白血病患者的方法，包括：
获得疑似白血病患者的样本；
依据患者样本确定患者FLT3受体酪氨酸激酶活性下降；并
给予患者所需有效治疗剂量的Crenolanib或其盐，其中白血病的特征为FLT3受体酪氨酸激酶活性下降。
24.根据权利要求23中的方法，其中白血病可以是霍奇金病，以及骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、AML、伴三系骨髓增生异常(AMLITMDS)、混合系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)和多发性骨髓瘤(MM)。
25.一种特异性抑制活性下调的受体酪氨酸激酶的方法，包括：
获得一位患者的样本；
确定哪些受体酪氨酸激酶活性下调；并
给予需要这类治疗的哺乳动物以有效治疗剂量的crenolanib或其盐，其中下调的受体酪氨酸激酶为FLT3受体酪氨酸激酶。
26.根据权利要求25中的方法，其中给予有效治疗剂量的crenolanib或其盐可降低患者外周血中循环的原始细胞计数。
27.根据权利要求25中的方法，其中给予有效治疗剂量的crenolanib或其盐可降低患者骨髓中循环的原始细胞计数。
28.根据权利要求25中的方法，其中所述增殖性疾病包括以下疾病中的至少一种：白血病、骨髓瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、中枢神经系统癌、结肠癌、食道癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、子宫癌和血液系统恶性肿瘤。
29.根据权利要求25中的方法，其中crenolanib或其药学可接受的盐的有效治疗剂量为每日50至500mg，每日100至450mg，每日200至400mg，每日300至500mg，每日350至500mg，每日400至500mg。
30.根据权利要求25中的方法，其中可通过连续、间断、全身或局部给药中至少一种方法给予crenolanib或其药学可接受的盐的有效治疗剂量。
31.根据权利要求25中的方法，其中下调的FLT3进一步定义为组成性激活型突变FLT3。
32.根据权利要求25中的方法，其中可通过口服、静脉或腹腔给予crenolanib或其药学可接受的盐的有效治疗剂量。
33.根据权利要求25中的方法，其中Crenolanib为以下至少一种，包括Crenolanib的苯磺酸盐、磷酸盐、乳酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐和琥珀酸盐。
34.根据权利要求25中的方法，其中FLT3为FLT3-ITD或FLT3-TKD中的至少一种。
35.根据权利要求25中的方法，其中只要治疗对象需要治疗增殖性疾病，可给予crenolanib或其药学可接受的盐的有效治疗剂量高达每日3倍或更多。
36.根据权利要求25中的方法，其中给予患者治疗，其方法还包括以下步骤：其中获得一份或多份患者样本以确定治疗效果，并继续治疗直至增殖性疾病减轻或消失。
37.根据权利要求25中的方法，其中有效治疗剂量的crenolanib或其药学可接受的盐需至少序贯或同时与另一种药物联用，治疗一名新近确诊为增殖性疾病的患者或一名复发性/难治性增殖性疾病患者，以维持缓解状态。
38.根据权利要求25中的方法，其中有效治疗剂量的crenolanib或其药学可接受的盐可作为单药或与另一种药物联用治疗一名新确诊患增殖性疾病的患者或一名复发性/难治性增殖性疾病患者以维持缓解状态。
39.根据权利要求25中的方法，其中有效治疗剂量的crenolanib或其药学可接受的盐可作为单药或与另一种药物联用治疗一名新确诊患增殖性疾病的儿童患者或一名复发性/难治性增殖性疾病的儿童患者以维持缓解状态。
40.根据权利要求25中的方法，其中患者对之前使用的酪氨酸激酶抑制剂或另一种化疗耐药。
41.一种治疗患有一种增殖性疾病患者的方法，包括以下步骤：
获得一份患者样本；
确定该患者是否已对之前的酪氨酸激酶抑制剂或化疗耐药；
给予有效治疗剂量的Crenolanib或其盐以克服对之前蛋白酪氨酸激酶抑制剂的耐药性。
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