KR20150141930A - Flt3 돌연변이된 증식성 장애 치료용 크레노라니브 - Google Patents

Flt3 돌연변이된 증식성 장애 치료용 크레노라니브 Download PDF

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Abstract

본 발명은 구성적으로 활성화된 돌연변이체 FLT3에 의해 유도되는 FLT3 돌연변이된 증식성 장애들의 치료를 위하여 약제학적으로 허용되는 염 형태에서 크레노라니브(crenolanib)의 용도, 및 온혈 동물들, 바람직하게는 인간의 치료 방법에 관한 것이며, 이때 치료요법적으로 효과적인 투여분량의 크레노라니브가 상기 질환 또는 상태를 앓고 있는 동물에게 투여된다.

Description

FLT3 돌연변이된 증식성 장애 치료용 크레노라니브{CRENOLANIB FOR TREATING FLT3 MUTATED PROLIFERATIVE DISORDERS}
본 발명은 구성적으로 활성화된 돌연변이체 FLT3에 의해 유도되는 FLT3 돌연변이된 증식성 장애(들)의 치료를 위하여 약제학적으로 허용되는 염 형태의 크레노라니브(crenolanib)의 용도, 그리고 온혈 동물들, 바람직하게는 인간의 치료 방법에 관한 것이며, 이때 치료요법적으로 효과적인 투여분량의 크레노라니브는 상기 질환 또는 상태를 앓고 있는 피험자에게 투여된다.
본 발명의 범위 제한없이, 본 발명의 배경은 FLT3 티로신 키나제와 관련되어 설명된다.
FMS-유사 티로신 키나제 3 (FLT3) 유전자는 혈액학적 장애들과 악성종양으로 이어지는 조혈에 영향을 미치는 막 결합된 수용체 티로신 키나제를 인코딩한다. Drexler, HG 외 공저. Expression of FLT3 receptor and response to FLT3 ligand by leukemic cells. Leukemia. 1996; 10:588-599; Gilliland, DG and JD Griffin. The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia. Blood. 2002; 100: 1532-1542; Stirewalt, DL and JP Radich. The role of FLT3 in hematopoietic malignancies. Nat Rev Cancer. 2003;3 :650-665 참고. FLT3 수용체 티로신 키나제들의 활성화는 FLT3 수용체-줄기 세포 티로신 키나제-1 (STK-1) 및 태아 간 키나제-2 (flk-2)로도 또한 공지됨-에 FLT3 리간드 (FLT3-L)의 결합을 통하여 개시되는데, 상기 수용체는 조혈 선조(progenitor ) 세포 및 줄기 세포들에서 발현된다.
FLT3은 성인 급성 골수성 백혈병 (AML)의 대략적으로 30%에 이르는 혈액학적 악성종양에서 가장 빈번하게 돌연변이되는 유전자들중 하나다. Nakao M, S Yokota and T Iwai. Internal tandem duplication of the FLT3 gene found in acute myeloid leukemia. Leukemia. 1996; 10: 191 1-1918; H Kiyoi, M Towatari and S Yokota 참고. Tandem duplication of the FLT3 gene is a novel modality of elongation mutation, which causes constitutive activation of the product. Leukemia. 1998; 12: 1333-1337; PD Kottaridis, RE Gale, 외 공저, 참고. The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials. Blood. 2001 ;98: 1742-1759; Yamamoto Y, Kiyoi H, Nakano Y. Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 in human hematologic malignancies. Blood. 2001 ;97:2434-2439; Thiede C, C Steudel, Mohr B. Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. Blood. 2002;99:4326-4335. 가장 흔한 FLT3 돌연변이는 FLT3 수용체의 막근접(juxtamembrane) 도메인 안에 틀내(in-frame) 삽입으로 이어지는 유전자내 직렬 중복 (ITDs)이다. FLT3-ITD 돌연변이는 성인 AML 환자의 15-35%에서 보고되고 있다. Nakao M, S Yokota and T Iwai. Internal tandem duplication of the FLT3 gene found in acute myeloid leukemia. 1996; 10: 191 1-1918; H Kiyoi, M Towatari and S YokotaInternal Tandem duplication of the FLT3 gene is a novel modality of elongation mutation, which causes constitutive activation of the product. Leukemia. 1998; 12: 1333-1337; H Kiyoi, T Naoe and S Yokota. Internal tandem duplication of FLT3 associated with leukocytosis in acute promyelocytic leukemia. Leukemia Study Group of the Ministry of Health and Welfare (Kohseisho). Leukemia. 1997; 11 : 1447-1452; S Schnittger, C Schoch and M Duga. Analysis of FLT3 length mutations in 1003 patients with acute myeloid leukemia: correlation to cytogenetics, FAB subtype, and prognosis in the AMLCG study and usefulness as a marker for the detection of minimal residual disease. Blood. 2002; 100:59-66. FLT3-ITD 돌연변이는 환자의 불량한 예후의 독립적 예측변수이며, 표준 화학요법 후 재발 위험의 증가, 무병(disease free) 및 전체적인 생존의 감소와 연관된다. FM Abu-Duhier, Goodeve AC, Wilson GA, 외 공저. FLT3 internal tandem duplication mutations in adult acute myeloid leukemia define a high risk group. British Journal of Haematology. 2000; 11 1 : 190-195; H Kiyoi, T Naoe, Y Nakano, 외 공저. Prognostic implication of FLT3 and N-RAS gene mutations in acute myeloid leukemia. Blood. 1999;93:3074-3080 참고.
FLT3 수용체의 활성화 루프에서 발생되는 FLT3 점 돌연변이는 덜 빈번하다. 가장 흔히 영향을 받는 코돈은 아스파르테이트 835 (D835)이다. D835 잔기의 뉴클레오티드 치환이 성인 AML 환자의 대략적으로 5-10%에서 발생된다. DL Stirewalt and JP Radich. The role of FLT3 in haematopoietic malignancies. Nature Reviews Cancer. 2003;3 :650-665 ;Y Yamamoto, H Kiyoi and Y Nakano, et al. Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 in human hematologic malignancies. Blood. 2001;97:2434-2439; C Thiede, Steudal C, Mohr B외 공저 참고. Analysis of FLT3 -activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. Blood. 2002;99:4326-4335;U Bacher, Haferlach C, W Kern, et al. Prognostic relevance of FLT3-TKD mutations in AML: the combination matters-an analysis of 3082 patients. Blood. 2008; 111 :2527-2537.
성인 AML에서 구성적으로 활성화된 돌연변이체 FLT3의 고조된 빈도는 이러한 종양 유형에서 FLT3 유전자를 매우 매력적인 약물 표적으로 만들었다. AML 환자에서 상기 표적에 대한 다양한 수준의 효능과 선택성을 가진 몇 가지 FLT3 저해제들이 조사 및 검사되었거나 또는 현재 조사 및 검사되고 있다. T Kindler, Lipka DB, and Fischer T. FLT3 as a therapeutic target in AML: still challenging after all these years. Blood.2010;116:5089-102. 당분야에 공지된 FLT3 저해제들은 레스타우르티니브(Lestaurtinib) (CEP 701으로도 또한 공지됨, 기존 KT-555, Kyowa Hakko, Cephalon에서 라이센스를 가짐); CHIR-258 (Chiron Corp.); EB10 및 IMC-EB10 (ImClone Systems Inc.); 미도스타우린(Midostaurin) (PKC412로도 알려짐, Novartis AG); 탄두티니브(Tandutinib)(MLN-518로도 알려짐, 기존 CT53518, COR Therapeutics Inc., Millennium Pharmaceuticals Inc.에서 라이센스를 가짐); 수니티니브(Sunitinib) (SU11248로도 또한 알려짐, Pfizer USA); 퀴니자르티니브(Quizartinib) (AC220으로도 또한 알려짐, Ambit Biosciences); XL 999 (Exelixis USA, Symphony Evolution, Inc.에서 라이센스를 가짐); GTP 14564 (Merck Biosciences UK); AG1295 및 AG1296; CEP-5214 및 CEP-7055 (Cephalon)을 포함한다. 다음의 PCT 국제 출원 및 U.S. 특허 출원은 FLT3의 조절물질들이 포함된 추가 키나제 조절물질들을 공개한다: WO 2002032861, WO 2002092599, WO 2003035009, WO 2003024931, WO 2003037347, WO 2003057690, WO 2003099771, WO 2004005281, WO 2004016597, WO 2004018419, WO 2004039782, WO 2004043389, WO 2004046120, WO 2004058749, WO 2004058749, WO 2003024969 및 U.S 특허 출원 번호, 20040049032. Levis M, KF Tse, 외 공저. 2001 "A FLT3 tyrosine kinase inhibitor is selectively cytotoxic to acute myeloid leukemia blasts harboring FLT3 internal tandem duplication mutations." Blood 98(3): 885-887; Tse K F, et al., Inhibition of FLT3-mediated transformation by use of a tyrosine kinase inhibitor. Leukemia. July 2001; 15 (7): 1001-1010; Smith, B. Douglas 외 공저, Single agent CEP-701, a novel FLT3 inhibitor, shows biologic and clinical activity in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood, May 2004; 103: 3669-3676; Griswold, Ian J. 외 공저, Effects of MLN518, A Dual FLT3 and KIT Inhibitor, on Normal and Malignant Hematopoiesis. Blood, Nov 2004; 104 (9): 2912-2918 [Epub ahead of print Jul 8]; Yee, Kevin W.H. 외 공저, SU5416 and SU5614 inhibit kinase activity of wild-type and mutant FLT3 receptor tyrosine kinase. Blood, Oct 2002; 100(8): 2941-2949. O'Farrell, Anne-Marie 외 공저, SU11248 is a novel FLT3 tyrosine kinase inhibitor with potent activity in vitro and in vivo. Blood, May 2003; 101(9): 3597-3605; Stone, R. M 외 공저, PKC-412 FLT3 inhibitor therapy in AML: results of a Phase II Trials. Ann. Hematol. 2004; 83 Suppl l:S89-90; and Murata, K. 외 공저, Selective cytotoxic mechanism of GTP-14564, a novel tyrosine kinase inhibitor in leukemia cells expressing a constitutively active Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3). J Biol Chem. Aug. 29, 2003; 278 (35): 32892-32898 [Epub 2003 Jun 18]; Levis, Mark 외 공저, Small Molecule FLT3 Tyrosine Kinase Inhibitors. Current Pharmaceutical Design, 2004, 10, 1183-1193.
전술한 저해제들은 전임상 환경, 또는 재발된 AML에서 단일 요법으로 단계 I 및 II 시험에서, 또는 재발된 AML에서 단계 III 조합 연구에서 조사되었거나 또는 현재 조사중이다. 전임상 연구에서 이들 화합물에 의한 FLT3의 성공적인 저해와 관련된 보고에도 불구하고, 임상 환경에서 FLT3 돌연변이체 AML 환자에서 완전한 관해(remission)은 좀처럼 이루어지지 않고 있다. 환자들의 대부분에서 임상 반응은 일시적이다. AML 임상 시험에서 반응 기준은 AML에 대한 국제실무단(International Working Group)으로부터 채택된다. Cheson 외 공저. Revised Recommendations of the International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2003; 21 : 4642-4649 참고. 반응자는 완전한 반응 (CR), 불완전한 혈구 수 회복과 함께 완전한 반응 (CRi), 또는 부분적 관해 (PR)을 얻은 환자들이다. 간략하게 설명하자면, 기준은 다음과 같다:
1. 완전한 관해 (CR):
a. 말초 혈구 수(count):
i. 순환 모세포(blasts) 없음
ii. 호중구 수 > 1.0 x 109/L
iii. 혈소판 수 > 100 x 109/L
b. 골수 흡출물 및 생검:
i. <5% 모세포
ii. 오이어 소체(Auer Rods) 없음
iii. 골수외 백혈병 없음
2. 불완전한 혈구 수 회복과 함께 완전한 관해 (CRi):
a. 말초 혈구 수:
i. 순환 모세포(blasts) 없음
ii. 호중구 수 <1.0 x 109/L, 또는
iii. 혈소판 수 <100 x 109/L
b. 골수 흡출물 및 생검
i. < 5 % 모세포
ii. 오이어 소체(Auer Rods) 없음
iii. 골수외 백혈병 없음
3. 부분적 관해:
a. 처리전 비정상인 경우가 제외되면 모두 CR 기준:
b. 골수 모세포에서 >50% 감소이지만 여전히 >5%
현재까지, FLT3 저해제들에 대한 임상 반응은 말초 혈액 (PB) 모세포의 제거에 주로 한정되었는데, 이는 몇 주안에 빈번하게 복귀되며, 한편 골수 (BM) 모세포가 대부분 영향을 받지 않고 유지된다. 예를 들면, 돌연변이체 FLT3에 대한 활성을 갖는 이전에 언급된 다중-키나제 저해제인 소라페니브(sorafenib)를 이용한 치료는 PB 모세포의 제거에는 효과적이지만, 단지 중간수준의 BM 모세포 감소만을 초래하였다. G Borthakur 외 공저. Phase I study of sorafenib in patients with refractory or relapsed acute leukemias. Haematologica. Jan 201 1; 96: 62-8 참고. BM 모세포 백분율은 AML의 진단 및 분류에서 중심 역할을 한다. BM에서 모세포의 비율이 고조되어 있다는 것은 전체 생존율이 상당히 더 짧아지는 것과 연관되어 있다. Small D. FLT3 mutations: biology and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006: 178-84; HM Amin 외 공저 참고. Having a higher blast percentage in circulation than bone marrow: clinical implications in myelodysplasia syndrome and acute lymphoid and myeloid leukemias. Leukemia. 2005; 19: 1567-72.
FLT3 돌연변이된 AML 환자를 효과적으로 치료하고, 이 환자 집단에서 상당한 충족되지 못한 요구를 극복하기 위하여, PB 및 BM 모세포 둘 다를 상당히 고갈시키는 저해제는 고위험의 그리고 집중(heavily) 사전치료를 받은 환자를 줄기 세포 이식으로 연계시키고, 초기 단계 질환 환자들에서 재발율을 감소시키고, 전체 생존율을 증가시키는데 도움을 줄 수 있다. 본 발명은 종래 기술의 단점들을 극복하는 것을 추구한다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 환자의 FLT3 돌연변이된 증식성 장애를 치료하는 방법을 포함하는데, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 한 측면에서, 상기 방법은 백혈병, 골수종, 골수 증식성 질환, 골수 이형성 증후군, 특발성 과다호산구증후군 (HES), 방광암, 유방암, 자궁 경부암, CNS 암, 결장암, 식도암, 두경부암, 간암, 폐암, 비인두암, 신경내분비암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 타액선암, 소세포폐암, 피부암, 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 및 혈액학적 악성 종양 중 최소한 하나로부터 선택된 증식성 장애를 가진 환자를 식별해내는 단계를 또한 포함할 수 있다. 또다른 측면에서, 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료요법적으로 효과량은 일일 약 50 내지 500 mg, 100 내지 450 mg, 200 내지 400 mg, 300 내지 500 mg, 350 내지 500 mg, 또는 400 내지 500 mg이다. 또다른 측면에서, 상기 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 지속적으로, 간헐적으로, 전신으로, 또는 국소로의 경로 중 최소한 하나를 통하여 투여된다. 또다른 측면에서, 상기 돌연변이된 FLT3은 구성적으로 활성 FLT3 돌연변이체로서 더 특정된다. 또다른 측면에서, 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경구로, 정맥내로, 또는 복강내로 투여된다. 또다른 측면에서, 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 크레노라니브 베실레이트, 크레노라니브 인산염, 크레노라니브 젖산염, 크레노라니브 염산염, 크레노라니브 구연산염, 크레노라니브 아세트산염, 크레노라니브 톨루엔술폰산염 및 크레노라니브 숙신산염이다. 또다른 측면에서, FLT3은 FLT3-ITD 또는 FLT3-TKD중 최소한 하나다. 또다른 측면에서, 상기 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 피험자가 증식성 장애의 치료를 요구하는 한, 일일 최대 3회 또는 그 이상의 횟수로 투여된다. 또다른 측면에서, 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 새로 진단받은 증식성 장애 환자에서, 기존 환자에서, 또는 재발된/난치성 증식성 질환 환자의 관해를 유지하기 위하여, 또다른 약제학적 물질과 함께 순차적으로 또는 그에 수반하는 투여 중 최소한 한 가지에 의해 투여된다. 또다른 측면에서, 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 관해를 유지하기 위하여, 새로 진단받은 증식성 장애를 가진 환자에서 또는 재발된/난치성 증식성 질환 환자에서 단일 물질로서 또는 또다른 약제학적 물질과 함께 조합하여 제공될 수 있다. 또다른 측면에서, 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 관해를 유지시키기 위하여, 새로 진단받은 증식성 장애 소아 환자에서 또는 재발된/난치성 증식성 장애 소아 환자에서 단일 물질로서 또는 또다른 약제학적 물질과 함께 제공될 수 있다. 또다른 측면에서, 상기 환자는 다른 FLT3 티로신 키나제 저해제들에 대해 재발된/난치성이다.
본 발명의 또다른 구체예는 증식성 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 포함하는데, 이 방법은 증식성 질환의 치료를 요하는 환자를 식별해내는 단계; 및 집중치료를 요하는 환자에게 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하고, 이때 상기 세포 증식성 장애는 비조절성 FLT3 수용체 티로신 키나제 활성에 의해 특징화되며, 이때 상기 증식성 질환은 백혈병, 골수종, 골수 증식성 질환, 골수이형성 증후군, 특발성 과다호산구증후군 (HES), 방광암, 유방암, 자궁 경부암, CNS 암, 결장암, 식도암, 두경부암, 간암, 폐암, 비인두암, 신경내분비암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 타액선암, 소세포폐암, 피부암, 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 그리고 혈액학적 악성 종양 중 최소한 하나에서 선택된다. 한 측면에서, 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경구로, 정맥내로, 또는 복강내로 투여된다. 또다른 측면에서, 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 크레노라니브 베실레이트, 크레노라니브 인산염, 크레노라니브 젖산염, 크레노라니브 염산염, 크레노라니브 구연산염, 크레노라니브 아세트산염, 크레노라니브 톨루엔술폰산염 그리고 크레노라니브 숙신산염 크레노라니브 베실레이트 중 최소한 하나다. 또다른 측면에서, FLT3은 FLT3-ITD 또는 FLT3-TKD중 최소한 하나다. 또다른 측면에서, 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 관해, 또는 재발된/난치성 증식성 질환을 유지시키기 위하여, 새로 진단받은 증식성 질환에서 또다른 화학요법 물질과 순차적으로 또는 그에 수반하는 투여 중 최소한 하나의 방법으로 제공된다. 또다른 측면에서, 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 증식성 질환을 가진 소아 환자의 치료를 위한 단일 물질로서 또는 또다른 화학요법제와 조합되어 제공된다. 또다른 측면에서, 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 새로 진단받은 증식성 질환에서 포스트 표준 유도 요법(post standard induction therapy) 또는 고용량 유도 요법에 있어서 단일 물질로서 제공된다. 또다른 측면에서, 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학요법제를 이용한 선치료에 난치성이거나 또는 화학요법제를 이용한 선치료 후 재발된 증식성 질환 환자들의 치료에 있어서 단일 물질로서 제공된다. 또다른 측면에서, 상기 환자는 최소한 하나의 다른 티로신 키나제 저해제에 대해 난치성이다.
본 발명의 또다른 구체예는 백혈병 환자를 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 백혈병으로 의심되는 환자로부터 시료를 얻는 단계, 상기 환자 시료로부터 상기 환자가 비조절성 FLT3 수용체 티로신 키나제를 보유하는지를 확인하는 단계; 및 이러한 치료를 요하는 환자에게 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하며, 이때 상기 백혈병은 비조절성 FLT3 수용체 티로신 키나제 활성에 의해 특징화된다. 한 측면에서, 상기 백혈병은 호지킨(Hodgkin) 질환, 골수종, 급성 림프성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수세포성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 급성 미분화 백혈병 (AUL), 악성 거대-세포 림프종 (ALCL), 전림프구성 백혈병 (PML), 청소년 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 성인 T-세포 ALL, 삼계열 골수이형성을 가진 AML(AMLITMDS), 혼합 계열 백혈병 (MLL), 골수이형성 증후군 (MDSs), 골수 증식성 장애들 (MPD), 그리고 다발성 골수종 (MM)에서 선택된다.
본 발명의 또다른 구체예는 비조절성 수용체 티로신 키나제를 특이적으로 저해시키는 방법을 포함하는데, 이 방법은 환자 시료를 얻는 단계, 수용체 티로신 키나제들이 비조절성인지를 판단하는 단계; 및 이러한 치료를 요하는 포유류에게 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하며, 이때 상기 비조절성 수용체 티로신 키나제는 FLT3 수용체 티로신 키나제다. 한 측면에서, 상기 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 염은 환자의 순환 말초 혈액 모세포 수를 감소시키는 양으로 제공된다. 또다른 측면에서, 상기 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 염은 환자의 골수 모세포 수를 감소시키는 양으로 제공된다. 또다른 측면에서, 상기 증식성 질환은 백혈병, 골수종, 골수 증식성 질환, 골수이형성 증후군, 특발성 과다호산구증후군 (HES), 방광암, 유방암, 자궁 경부암, CNS 암, 결장암, 식도암, 두경부암, 간암, 폐암, 비인두암, 신경내분비암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 타액선암, 소세포폐암, 피부암, 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 그리고 혈액학적 악성 종양 중 최소한 하나로부터 선택된다. 또다른 측면에서, 상기 치료요법적으로 효과량은 크레노라니브 또는 이의 염의 예방적으로 효과량일 수도 있으며, 그 범위는 일일 약 50 내지 500 mg, 100 내지 450 mg, 200 내지 400 mg, 300 내지 500 mg, 350 내지 500 mg, 또는 400 내지 500 mg이다. 또다른 측면에서, 크레노라니브 또는 이의 염은 지속적으로, 간헐적으로, 전신으로, 또는 국소로의 경로 중 최소한 하나를 통하여 투여된다. 또다른 측면에서, 상기 비조절성 FLT3은 돌연변이된 FLT3이 구성적으로 활성을 가진 것으로 추가 정의된다. 또다른 측면에서, 크레노라니브 또는 이의 염은 경구로, 정맥내로, 또는 복강내로 투여된다. 또다른 측면에서, 크레노라니브 또는 이의 염은 크레노라니브 베실레이트, 크레노라니브 인산염, 크레노라니브 젖산염, 크레노라니브 염산염, 크레노라니브 구연산염, 크레노라니브 아세트산염, 크레노라니브 톨루엔술폰산염 그리고 크레노라니브 숙신산염 크레노라니브 베실레이트중 최소한 하나다. 또다른 측면에서, FLT3은 FLT3-ITD 또는 FLT3-TKD중 최소한 하나다. 또다른 측면에서, 상기 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 염은 상기 피험자가 증식성 질환의 치료를 요구하는 한, 일일 최대 3회 또는 그 이상의 횟수로 투여된다. 또다른 측면에서, 상기 환자는 치료를 제공받고, 상기 방법은 치료의 효과를 판단하기 위하여 하나 또는 그 이상의 환자 시료를 얻는 단계; 및 상기 증식성 질환이 감소 또는 제거될 때까지 치료를 지속하는 단계를 더 포함한다. 또다른 측면에서, 크레노라니브 또는 이의 염은 관해를 유지시키기 위하여, 새로 진단받은 증식성 질환 환자, 또는 재발된/난치성 증식성 질환 환자에서 또다른 약제학적 물질과 함께 순차적으로 또는 그에 수반하는 투여 중 최소한 한 가지에 의해 투여된다. 또다른 측면에서, 크레노라니브 또는 이의 염은 관해를 유지시키기 위하여, 새로 진단받은 증식성 질환 환자에서, 또는 재발된/난치성 증식성 질환 환자에서 단일 물질로서 또는 또다른 약제학적 물질과 조합되어 제공된다. 또다른 측면에서, 크레노라니브 또는 이의 염은 관해를 유지시키기 위하여, 새로 진단받은 증식성 질환 소아 환자, 또는 재발된/난치성 증식성 질환 소아 환자에서 단일 물질로서 또는 또다른 약제학적 물질과 조합되어 제공된다. 또다른 측면에서, 상기 환자는 기존 티로신 키나제 저해제에 대하여 재발된/난치성이다. 상기 증식성 질환 또는 장애가 저항성을 보이는 다른 FLT3 저해제들의 비-제한적 예로는 가령, 레스타우르티니브 (CEP 701로도 또한 알려짐, Cephalon); CHIR-258 (Chiron Corp.); EB 10 및 IMC-EB 10 (ImClone Systems Inc.); 미도스타우린 (PKC412로도 또한 알려짐, Novartis AG); 탄두티니브 (MLN-518로도 또한 알려짐, Millennium Pharmaceuticals Inc.); 수니티니브 (SU11248로도 또한 알려짐, Pfizer USA); 퀴니자르티니브 (AC220으로도 또한 알려짐, Ambit Biosciences); XL 999 (Symphony Evolution, Inc.); GTP 14564 (Merck Biosciences UK); AG1295 및 AG1296; 그리고 CEP-5214 및 CEP-7055 (Cephalon)을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 증식성 질환인 환자를 치료하는 방법을 포함하는데, 이 방법은 환자로부터 시료를 수득하는 단계; 상기 환자가 기존 티로신 키나제 저해제들에 대해 저항성인지를 판단하는 단계; 및 이전 단백질 티로신 키나제 저해제들에 대한 저항성을 극복하기 위하여, 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 요약은 본 발명의 모든 필수 특징들을 설명할 반드시 설명할 필요는 없다.
본 발명의 다양한 구체예들을 만들고, 이용하는 것에 대해 하기에서 상세하게 논의되지만, 본 발명은 특정 내용의 방대한 다양성으로 구체화될 수 있는 많은 응용가능한 독창적인 개념을 제공할 수 있음을 인지해야 한다. 본 명세서에서 논의되는 특정 구체예들은 본 발명을 구성하고, 이용하는 특정 방법들을 단지 설명하기 위하여 제공하는 것으로, 본 발명의 범위를 이에 한정시키지는 않는다.
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위하여 다수의 용어들은 하기에서 정의된다. 본 명세서에서 정의된 용어들은 본 발명과 연관된 분야의 당업자들에 의해 공통적으로 이해되는 의미를 가진다. 단수 용어("a", "an" 및 "the")는 단수 실체(entity)만을 지칭하도록 의도되지 않고, 예시를 위해 특정 실시예에서 이용될 수 있는 일반적인 부류를 포함한다. 본 명세서의 용어는 본 발명의 특정 구체예들을 설명하기 위하여 이용되지만, 청구범위에서 서술된 경우를 제외하고 이들의 용도에 의해 본 발명이 제한되지 않는다.
본 발명은 피험자에서 FLT3 키나제 활성 또는 발현, 가령, 비조절성 FLT3 티로신 키나제 활성과 관련된 장애를 치료하기 위한 본 발명의 화합물들의 용도를 포함한다.
상기 화합물은 크레노라니브 (4-피페리딘아민, 1-[2-[5-[(3-메틸-3-옥세타닐) 메톡시]-1H-벤즈이미다졸-1-일]-8-퀴놀리닐]) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이며, 이들은 FLT3 ITD 및 FLT3 TKD 돌연변이를 포함하는, 구성적으로 활성 FLT3 돌연변이에 대하여 선택성인 단백질 티로신 키나제 저해제들이다. 당분야의 이전의 FLT3 저해제들과는 달리, 크레노라니브의 베실레이트 염 형태는 집중적으로 선치료받은 FLT3 돌연변이체 AML 환자의 순수(absolute) 순환 말초 혈액 모세포 및 골수 모세포 백분율 감소에 상당히 효과적이었다.
이 측면에 대한 한 구체예에 있어서, 본 발명은 피험자에게서 FLT3의 키나제 활성을 감소 또는 저해시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기 피험자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "피험자(subject)"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 이를 테면 포유류 또는 인간을 말한다.
다른 구체예들에 있어서, 본 발명은 돌연변이체 FLT3의 비정상적인 키나제 활성에 의해 유도된 세포 증식성 장애를 가진 피험자를 치료하는 치료 방법들을 제공한다. 한 실시예에서, 본 발명은 돌연변이체 FLT3과 관련된 세포 증식성 장애를 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과량를 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 치료물질의 투여로 FLT3에 의해 유도된 세포 증식성 장애의 특징적인 증상의 현시가 발생될 수 있고, 상기 질환 또는 장애가 치료된다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료요법적으로 효과량"은 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 경감이 포함된, 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의들이 추구하는 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제학적 염의 양을 말한다 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료요법적으로 효과적인 투여분량을 결정하는 방법은 당분야에 공지되어 있다. 본 발명을 이용하여 유용한 투약형(dosage form)을 만들기 위한 기법 및 조성물들은 다음의 하나 또는 그 이상의 참고 문헌에서 설명된다: Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001 ; Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999); 본 명세서의 참고 문헌에 인용된 관련 부분들.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "조성물"은 명시된 성분이 명시된 양으로 포함된 산물, 뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분들의 조합으로부터 직간접적으로 생성되는 임의의 산물을 지칭한다. 한 실시예에서, 상기 조성물은 칠환 치료에 충분한 양의 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "FLT3 돌연변이된 증식성 장애(들)", "FLT3에 관련된 장애," 또는 "FLT3 수용체에 관련된 장애들," 또는 "FLT3 수용체 티로신 키나제에 관련된 장애들," "비조절성 FLT3 수용체 티로신 키나제 질환" 또는 "FLT3 유도된 세포 증식성 장애"는 FLT3 활성과 연관된 또는 연루된 질환, 예를 들면, FLT3의 구성적 활성화로 이어지는 돌연변이와 연관된 또는 연루된 질환을 포함한다. "FLT3 돌연변이된 증식성 장애(들)"의 예로는 FLT3에서의 돌연변이로 인한 FLT3의 과다 자극으로 초래된 장애들, 또는 FLT3에서 비정상적으로 많은 양의 돌연변이로 인하여 FLT3 활성이 비정상적으로 높아짐으로써 야기되는 장애들을 포함한다. FLT3의 과다-활성은 다음에 열거된 세포 증식성 장애들, 신생물 장애들 및 암이 포함된 많은 질환의 병인에 연루된 것으로 알려져 있다. 본 발명으로 치료되는 증식성 장애들의 비-제한적 예로는 백혈병, 골수종, 골수 증식성 질환, 골수 이형성 증후군, 특발성 과다호산구증후군 (HES), 방광암, 유방암, 자궁 경부암, CNS 암, 결장암, 식도암, 두경부암, 간암, 폐암, 비인두암, 신경내분비암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 타액선암, 소세포폐암, 피부암, 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 그리고 혈액 악성종양을 포함한다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "증식성 장애(들)"과 "세포 증식성 장애(들)"은 다중 세포 기관내 세포의 하나 또는 그 이상의 하위집단의 세포들이 다중세포 장기에 해(가령, 불편함 또는 기대 수명의 감소)를 끼치는 과도한 세포 증식을 지칭한다. 세포 증식성 장애들은 상이한 유형의 동물 및 인간에서 발생될 수 있다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, "세포 증식성 장애들"은 신생물 장애들을 포함한다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "신생물(neoplastic) 장애"는 비정상적 또는 통제불가능한 세포 성장으로 초래되는 종양을 지칭한다. 신생물 장애들의 예로는 다음의 장애를 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 골수 증식성 장애들, 이를 테면 혈소판감소증, 본태성 혈소판증가증 (ET), 원인불명골수화생, 골수섬유증(MF), 골수화생증과 함께 골수섬유증(MMM), 만성 특발성 골수섬유증 (UIMF), 및 진성적혈구증가증 (PV), 혈구감소증 및 전-악성 골수 이형성 증후군; 암 이를 테면 신경아교종 암, 폐암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 위암, 식도암, 결장암, 췌장암, 난소암, 그리고 혈액학적 악성종양, 척수형성이상증, 다발성 골수종, 백혈병, 및 림프종을 포함한다. 혈액학적 악성종양의 예로는 백혈병, 림프종, 호지킨 질환, 및 골수종을 포함한다. 또한, 급성 림프성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수세포성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 급성 미분화 백혈병 (AUL), 악성 거대-세포 림프종 (ALCL), 전림프구성백혈병 (PML), 청소년 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 성인 T-세포 ALL, 삼계열 골수이형성과 함께 AML(AMLITMDS), 혼합 계열 백혈병 (MLL), 골수이형성 증후군 (MDSs), 골수 증식성 장애들 (MPD), 및 다발성 골수종 (MM)을 포함한다. 특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 신생물 장애의 치료에 충분한 양으로 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관계한다.
본 발명의 한 구체예에 있어서, 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 관해를 유지시키기 위하여 새로 진단받은 증식성 질환에서 또는 재발된/난치성 증식성 질환에서 또다른 화학요법제와 함께 순차적으로 또는 그에 수반하는 투여 중 최소한 하나의 방법으로 제공된다. 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 증식성 질환을 가진 소아 환자의 치료를 위한 단일 물질로서 또는 또다른 화학요법제와 조합되어 제공될 수 있다. 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 새로 진단받은 증식성 질환에서 포스트 표준 유도 요법 또는 고용량 유도 요법에 있어서 단일 물질로서 또한 제공될 수 있다. 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학요법제를 이용한 선치료에 난치성이거나 또는 화학요법제를 이용한 선치료 후에 재발된 증식성 질환 환자들의 치료에 있어서 단일 물질로서 또한 제공될 수 있다. 끝으로, 상기 환자는 치료전 최소한 하나의 다른 티로신 키나제 저해제에 대해 난치성일 수 있다.
추가 구체예에 있어서, 본 발명은 피험자에서 FLT3과 관련된 세포 증식성 장애의 치료 또는 세포 증식성 장애의 개시를 저해하기 위한 병용 요법으로써 또다른 치료법과 조합될 수 있다. 상기 병용 요법은 본 발명의 화합물의 치료요법적으로 효과량의 투여와 함께, 화학요법 및 방사선요법을 포함하나, 이에 국한되지 않는 하나 또는 그 이상의 다른 항-세포 증식 요법을 포함한다.
본 발명의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학요법과 조합되어 투여될 수 있다. 본 명세서에서 이용된 화학요법이란 화학요법제가 관련된 치료법을 말한다. 다양한 화학요법제들이 본 발명과 조합되어 이용될 수 있다. 예로써, 탁산 화합물, 구체적으로 도쎄탁셀은 신체 표면적당 75 mg의 투여분량(mg/m2) 으로 본 발명의 화합물과 조합되어 안전하게 투여된다.
화학요법은 당업계 숙련자들에게 공지되어 있다. 화학요법을 위한 적절한 투여분량 및 계획은 임상 요법에 이미 이용된 것들과 유사할 것이며, 이때 상기 화학요법은 다른 요법들과 조합되어 전달되거나 또는 단독으로 이용된다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 방사선요법과 조합되어 투여될 수 있다. 본 명세서에서 이용된 "방사선요법"이란 치료를 요하는 피험자를 방사선에 노출시키는 것이 포함된 치료법을 말한다. 방사선요법은 당업계 숙련자들에게 공지되어 있다. 방사선요법을 위한 적절한 투여분량 및 계획은 임상 요법에 이미 이용된 것들과 유사할 것이며, 이때 상기 방사선요법은 다른 요법들과 조합되어 전달되거나 또는 단독으로 이용된다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 표적화된 요법과 조합되어 투여될 수 있다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, "표적화된(targeted) 요법"이란 종양 발생 또는 종양형성 신호생성(oncogenic signaling)과 관련된 특정 부류의 단백질을 표적으로 하는 치료법을 말한다. 예를 들면, 혈관내피성장인자에 대항하는 티로신 키나제 저해제들이 암 치료에 이용되어 왔다.
본 발명은 본 발명의 화합물에 추가하여, 제 2 약제학적 물질을 이용하는 방법들을 또한 포함하는데, 이들 두 물질은 동시에 또는 순차적(순서에 관계없이)으로 투여될 수 있다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 증식성 질환에 대항하여 화학식 I의 화합물:
Figure pct00001
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화합물의 치료요법적으로 또는 예방적으로 효과량의 발명으로, 이때 증식성 질환은 백혈병, 골수종, 골수 증식성 질환, 골수 이형성 증후군, 특발성 과다호산구증후군 (HES), 방광암, 유방암, 자궁 경부암, CNS 암, 결장암, 식도암, 두경부암, 간암, 폐암, 비인두암, 신경내분비암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 타액선암, 소세포폐암, 피부암, 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 그리고 혈액학적 악성 종양 중 최소한 하나로부터 선택된다. 염산염, 인산염 및 젖산염이 포함된 약제학적으로 허용되는 염들은 벤젠술폰산염과 유사한 방식으로 제조되며, 당업계에서 통상적 기술을 가진 자들에게 잘 공지되어 있다.
본 발명의 화합물들은 전신으로, 예를 들면, 경구로, 정맥내로, 피하로, 근육내, 피부내 또는 비경구적으로(parenterally)의 경로를 통하여 피험자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 상기 화합물은 국소적으로 피험자에게 또한 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 본 발명의 화합물들이 원하는 기간 범위 동안 표적 조직과의 접촉이 유지되도록 하기 위한 목적으로 서방출(slow-release) 또는 속방출(fast-release)용으로 제형화될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 고체 형태, 이를 테면 알약, 정제, 캡슐, 과립 그리고 분말, 액상형, 이를 테면 용액, 에멸젼, 그리고 현탁액을 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 에멸젼 그리고 현탁액을 포함한다. 본 발명의 상기 화합물들의 일일 투여분량은 성인 일일당 50 내지 500 mg의 범위 안에서 변화될 수 있다. 경구 투여를 위하여, 상기 조성물들은 20 내지 100 mg이 포함된 테블릿 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 본 발명의 상기 화합물들은 요법에서 일일 최대 3회 또는 그 이상의 횟수로 투여될 수 있다. 일일 3회가 바람직하다. 투여되는 최적의 투여분량은 당업자에 의해 결정되는데, 이용되는 본 발명의 화합물, 투여 방식, 투여 시간, 약제의 강도, 그리고 질환의 상세한 상태에 따라 변화될 것이다. 투여량 조정에는 환자 특징, 이를 테면 연령, 체중, 그리고 식이와 연관된 요인들이 필요할 것이다.
본 발명의 화합물들의 제조. 화학식 I의 상기 화합물들을 제조하는데 언급되는 일반 합성 방법은 U.S. 특허 5,990, 146 (1999년 11월 23일 등록) (Warner-Lambert Co.) 및 PCT 공개 출원 번호 WO 99/16755 (1999년 4월 8일 공개) (Merck & Co.) WO 01/40217 (2001년 7월 7일 공개) (Pfizer, Inc.), US 특허 출원 번호 US 2005/0124599 (Pfizer, Inc.) 및 U.S. 특허 7,183,414 (Pfizer, Inc.), 본 명세서의 참고 문헌에 인용된 관련 부분들에서 제시된다.
약제학적으로 허용되는 염, 이를 테면, 염산염, 인산염 및 젖산염은 벤젠술폰산염과 유사한 방식으로 제조되며, 당업계에서 통상적 기술을 가진 자들에게 잘 공지되어 있다. 본 발명의 다음의 대표 화합물들은 오로지 예를 들기 위한 것이며, 어떠한 방식으로던 본 발명을 제한하지 않고 크레노라니브 베실레이트, 크레노라니브 인산염, 크레노라니브 젖산염, 크레노라니브 염산염, 크레노라니브 구연산염, 크레노라니브 아세트산염, 크레노라니브 톨루엔술폰산염 및 크레노라니브 숙신산염으로서 크레노라니브를 포함한다.
실시예들의 요약
실시예 1. 환자는 신생(de novo) FLT3-ITD 돌연변이 및 획득된(acquired) FLT3-D835 TKD 돌연변이를 가지고 있었다. 또다른 FLT3 저해제에서 진행 후, 상기 환자는 크레노라니브 베실레이트 요법에서 CR로 분류된 혈액학적 이득을 얻었고, 치유성 동종이계(allogeneic) 줄기 세포 이식으로 연계되었다.
실시예 2. 환자는 신생 FLT3-ITD 돌연변이및 획득된 FLT3-D835 TKD 획득 돌연변이를 가지고 있었다. 또다른 FLT3 저해제에서 진행 후, 상기 환자는 크레노라니브 베실레이트 요법에서 CRi로 분류된 혈액학적 이득을 얻었고, 치유성 동종이계(allogeneic) 줄기 세포 이식으로 연계되었다.
실시예 3. 환자는 획득된 FLT-ITD 및 FLT3-D835 TKD 돌연변이를 가지고 있었다. 세포독성 화학요법 및 자가조직 줄기 세포 이식에서 진행 후, 상기 환자는 크레노라니브 베실레이트 요법에서 CRi로 분류된 혈액학적 이득을 얻었고, 치유성 동종이계(allogeneic) 줄기 세포 이식으로 연계되었다.
실시예 4. 환자는 획득된 FLT3-ITD 돌연변이를 가지고 있었다. 세포독성 화학요법에서 진행 후, 상기 환자는 크레노라니브 베실레이트 요법에서 CRi로 분류된 혈액학적 이득을 얻었고, 치유성 동종이계(allogeneic) 줄기 세포 이식으로 연계되었다.
실시예 1
신생 FLT3-ITD 돌연변이 및 획득된 FLT3-D835 TKD 돌연변이를 가진 재발된/난치성 AML 환자에서 크레노라니브 베실레이트 요법의 효과: CR 및 이식으로 연계됨. 34세 남성(82.28 kg), 2012년 7월 AML로 진단받았다. 최초 진단시 실험실 테스트에서 말초 혈액 및 골수 모세포가 상승된 것으로 나타났다. 상기 환자는 신생 FLT3-ITD 돌연변이에 대해 양성이었으며, 고위험 AML 환자로 분류되었고, 이는 나쁜 예후, 재발의 누적 발생 빈도의 증가 및 전체 생존의 단축과 연관된다. 상기 환자는 초기 7일간 연속 주입을 통하여 주어지는 표준 투여분량의 시타라빈(cytarabine) 및 3일간 정맥내로 전달되는 다우노루비신(daunorubicin)을 포함하는 유도 화학요법으로 치료를 받았다. 유도 요법 1주기 후, 상기 환자의 골수에서 AML의 증거는 없었고, 관해가 확인되었다. 임상적 관해를 유지시키기 위하여, 고용량 시타라빈으로 강화요법 2 주기를 끝마쳤다. 대략적으로 1 달 후, 골수 생검에서 상기 환자는 재발된 것으로 나타났다. 이용가능한 다른 승인된 표준 선택 치료 없이, 상기 환자는 재발된 그리고 난치성 AML 환자를 위한 단계 I 임상 시험에 등록되었고, 이 시험에서 상기 환자는 연구중인 경구용 FLT3 티로신 키나제 저해제인, FLT3 티로신 키나제 저해제 Y로 일일 2회 치료를 받았다. FLT3 티로신 키나제 저해제 Y 치료 후 대략적으로 3개월 후, 상기 환자의 질환이 진행되었고, 본 연구에서 상기 환자는 배제되었다.
추가 분석에서 상기 환자는 최초 치료에 존재했던 FLT3-ITD 돌연변이에 추가하여, FLT3-TKD 돌연변이를 획득한 것으로 나타났다. FLT3 -ITD와 FLT3-TKD 돌연변이 둘 모두가 존재함으로써 상기 환자는 훨씬 더 높은 고위험 군에 배치되었다. 상기 환자의 질환의 공격적 특성의 증가로 인하여, 상기 환자는 구난(salvage) 고용량 시타라빈 화학요법과 히드록시우레아(hydroxyurea)로 치료받았다. 구난 세포독성 섭생의 투여에도 불구하고, 상기 환자의 골수 모세포 수에서 현저한 감소는 없었다. 상기 환자에서 두 치료법은 모두 중단되었다.
기존 요법에 대한 저항을 극복하기 위하여, 상기 환자는 FLT3-D835 TKD 돌연변이 (NCTO 1522469)를 가진 재발된 또는 난치성 AML 환자를 위한 임상 시험에서 경구 단일 물질 크레노라니브 베실레이트를 제공받았다. 기선에서 상기 환자는 75% 골수 모세포를 가졌다. 상기 환자는 100 mg 의 경구 크레노라니브로 일일 3회 치료를 시작하였다. 크레노라니브 투여분량을 일일 3회 80 mg으로 감소시켰음에도 불구하고, 요법 29일 후 크레노라니브는 기존 FLT3 티로신 키나제 저해제 저항을 극복하였고, 상기 환자는 완전한 관해 (CR)을 얻은 것으로 골수 생검에서 나타났다. 골수 모세포의 지속적인 제거로 인하여 상기 환자는 줄기 세포 이식에 적격으로 되었다 (표 1 참고). 상기 환자는 크레노라니브 요법을 중단하였고, 동종이계 줄기 세포 이식을 받았다.
표 1은 요법 29일 만에 신생 FLT3-ITD 돌연변이와 획득된 FLT3-D835 TKD 돌연변이를 가진 실시예 1의 재발된/난치성 AML 환자의 골수에서 악성 백혈병을 제거하는 크레노라니브의 능력을 예시한다.
[표 1]
Figure pct00002
실시예 2
신생 FLT3 ITD 돌연변이 및 획득된 FLT3-D835 TKD 돌연변이를 가진 재발된/난치성 AML 환자에서 크레노라니브 베실레이트 요법의 효과: CRi 및 이식으로 연계됨. 45세 여성(49.7 kg), 2012년 2월 AML으로 진단받았다. 최초 진단시, 실험실 테스트에서 골수 모세포 백분율이 65%로 상승된 것으로 나타났다. 상기 환자는 신생 FLT3-ITD 돌연변이에 대해 양성이었으며, 고위험 AML 환자로 분류되었고, 이는 나쁜 예후, 재발의 누적 발생 빈도의 증가 및 전체 생존의 단축과 연관된다.
상기 환자는 초기 5일간 연속 주입을 통하여 주어지는 표준 투여분량의 시타라빈(cytarabine) 및 3일간 정맥내로 제공된 다우노루비신(idaunorubicin) 을 포함하는 유도 화학요법으로 치료를 받았다. 유도 요법 1주기 후, 상기 환자는 임상적으로 완전한 관해를 얻었다. 실험실 테스트에서 5주차에 골수 모세포 백분율은 1%로 감소되었음이 나타났다. 임상적 관해를 유지시키기 위하여, 1주기 동안 1일차, 3일차 그리고 5일차에 매 12시간마다 고용량 시타라빈 3 g/m2을 이용한 강화요법이 시작되었다. 줄기 세포 이식을 위한 준비에 있어서, 상기 환자에서 실측적(obervational) 골수 생검이 실시되었다. 12주차에, 상기 골수 생검에서 상기 환자의 골수 모세포 백분율은 57%로 증가되며, 재발된 것으로 나타났다. 두번째 관해를 얻기위한 시도에 있어서, 상기 환자는 미토산트론(mitoxantrone), 에토포시드 및 시타라빈의 조합으로 구성된 구난 화학요법으로 치료를 받았다. 16주차에 골수 생검에서 상기 환자는 2차 완전한 관해를 얻었으며, 3% 골수 모세포를 갖는 것으로 나타났다. 줄기 세포 이식을 위한 준비에 있어서, 20주차에 상기 환자에서 실측적(obervational) 골수 생검이 실시되었다. 상기 생검 결과에서 상기 환자는 30%의 골수 모세포 백분율을 가지며, 두번째 재발을 경험한 것으로 나타났다. 이용가능한 다른 승인된 표준 치료 선택 사양 없이, 상기 환자는 재발된 그리고 난치성 AML 환자를 위한 임상 시험에 등록되었고, 이때 상기 환자는 투여분량 수준 1에서 연구중인 경구 FLT3 티로신 키나제 저해제, FLT3 티로신 키나제 저해제 X로 매일 치료받았다. FLT3 티로신 키나제 저해제 X의 1회 처리 주기 후, 상기 환자의 골수 모세포 백분율은 38%로 상승되었다. 추가 분석에서 상기 환자는 최초 치료에 존재했던 FLT3-ITD 돌연변이에 추가하여, FLT3-TKD 돌연변이를 획득한 것으로 나타났다. FLT3 -ITD와 FLT3-TKD 돌연변이 둘 모두가 존재함으로써 상기 환자는 훨씬 더 높은 고위험 군에 배치되었다. 상기 환자의 질환의 공격적 특성의 증가로 인하여, FLT3 티로신 키나제 저해제 X의 일일 투여분량은 100%까지 증가되어 투여분량 수준 2가 되었다. FLT3 티로신 키나제 저해제 X의 투여분량의 증가에도 불구하고, 상기 환자의 골수 모세포는 60%까지 증가되었다. 상기 환자에서 FLT3 티로신 키나제 저해제 X 조사 연구는 중단되었다.
FLT3 티로신 키나제 저해제 X를 이용한 기존 요법에 대한 저항을 극복하기 위하여, 상기 환자는 FLT3-D835 돌연변이 (CT01522469)를 가진 재발된 또는 난치성 AML 환자를 위한 임상 시험에서 경구 단일 물질 크레노라니브 베실레이트를 제공받았다. 기선에서 상기 환자는 91% 골수 모세포와 4800 units/uL의 순수 순환 말초 혈액 모세포를 가졌다. 상기 환자는 80 mg 의 경구 크레노라니브로 일일 3회 치료를 시작하였다. 단지 14일의 크레노라니브 요법 후, 상기 환자의 말초 혈액에서 악성 백혈병 모세포는 완전하게 제거되었다. 65일 일정의 요법에 걸쳐 골수 생검에서 크레노라니브는 기존 FLT3 티로신 키나제 저해제 저항성을 극복하였고, 상기 환자는 불완전한 혈구 수 회복 (CRi)과 함께 완전한 전정을 획득한 것으로 나타났다. 4-5%까지 골수 모세포의 감소로 인하여 상기 환자는 줄기 세포 이식에 적격으로 되었다 (표 1 및 2 참고). 상기 환자는 크레노라니브 요법을 중단하였고, 동종이계 줄기 세포 이식을 받았다.
표 1은 요법 14일 만에 신생 FLT3-ITD 돌연변이와 획득된 FLT3-D835 TKD 돌연변이를 가진 실시예 2의 재발된/난치성 AML 환자의 말초혈액에서 악성 백혈병을 제거하는 크레노라니브의 능력을 예시한다;
[표 1]
Figure pct00003
표 2는 또다른 조사중인 FLT3 저해제에서 즉각적인 재발 후, 65일의 지속 기간 동안 신생 FLT3-ITD 돌연변이와 획득된 FLT3-D835 TKD 돌연변이를 가진 실시예 2의 재발된/난치성 AML 환자의 골수에서 악성 백혈병을 제거하는 크레노라니브의 능력을 예시한다;
[표 2]
Figure pct00004

실시예 3
획득된 FLT3-ITD 및 FLT3-D835 TKD 돌연변이를 가진 재발된/난치성 AML 환자에서 크레노라니브 베실레이트 요법의 효과: CRi 및 이식으로 연계됨.
44세 여성(59.2 kg), 2011년 12월 AML으로 진단받았다. 최초 진단 후, 상기 환자는 7 + 3 유도 화학요법으로 치료를 받고, 고용량 시타라빈을 이용한 1주기의 강화요법을 받았다. 5개월 후, 상기 환자는 에토포시드와 부술판(busulfan) 조건화와 함께 자가조직 줄기 세포 이식을 받았다. 이식 후 임상 반응의 증거는 없었다. 실험실 테스트에서 상기 환자의 순환 말초 혈액 모세포는 2개월 후 상승되었으며, 상기 환자의 골수 모세포 백분율은 3개월 후 42%인 것으로 나타났다. 추가적으로, 상기 환자는 FLT3-ITD 및 FLT3-D835 TKD 돌연변이를 모두 획득한 것으로 밝혀졌다. 구성적으로 활성 돌연변이 둘 모두에 대한 크레노라니브의 시험관내 FLT3 표적 특이성을 고려해 볼 때, 상기 환자에서 단계 II 크레노라니브 단일요법 임상 시험이 개시되었다 (NCT01522469). 크레노라니브 베실레이트를 투여하기 전, 기선(0일차)에서 상기 환자는 196 units/uL의 순수 순환 말초 혈액 모세포 와 60-70%의 골수 모세포를 보유하였다. 상기 환자는 100 mg의 크레노라니브 베실레이트로 일일 3회 치료를 받았다. 단지 15일의 크레노라니브 요법 후, 상기 환자의 말초 혈액에서 악성 백혈병 모세포는 완전하게 제거되었다. 33일의 요법 후, 골수 생검에서 크레노라니브 요법을 하는 동안 상기 환자는 불완전한 혈구 수 회복 (CRi)과 함께 완전한 관해를 성취한 것으로 나타났다. 5%까지 골수 모세포의 감소로 인하여 상기 환자는 줄기 세포 이식이 가능하게 되었다. 상기 환자는 크레노라니브 요법을 중단하고 동종이계 줄기 세포 이식 조건화를 받았다. 상기 환자는 크레노라니브 요법을 중단하였고, 동종이계 줄기 세포 이식을 받았다.
표 3은 단지 15일 동안의 요법 후, 획득된 FLT3 -ITD 및 FLT3-D835 TKD 돌연변이를 가진 실시예 3의 집중 선치료를 받은 재발된/난치성 AML 환자의 말초 혈액에서 악성 백혈병을 제거하는 크레노라니브의 능력을 예시한다;
[표 3]
Figure pct00005

표 4는 33일의 지속 기간 동안 획득된 FLT3 -ITD 및 FLT3-D835 TKD 돌연변이를 가진 실시예 3의 집중 선치료를 받은 재발된/난치성 AML 환자의 골수에서 악성 백혈병을 제거하는 크레노라니브의 능력을 예시한다;
[표 4]
Figure pct00006
실시예 4
획득된 FLT3-ITD 돌연변이를 가진 재발된/난치성 AML 환자에서 크레노라니브 베실레이트 요법의 효과: CRi 및 이식으로 연계됨.
51세 여성(60.6 kg), 2012년 1월 FLT3-음성 AML로 진단받았다. 최초 진단 후, 상기 환자는 완전한 관해를 얻기까지 표준 7 + 3 유도 화학요법으로 치료를 받았다. 그 다음에 상기 환자는 고용량 시타라빈 강화 요법을 4주기로 치료받았다. 실험실 테스트에서 강화 요법동안 상기 환자는 진행된 것으로 나타났다. 재발시 획득된 FLT3-ITD 돌연변이가 주목되었고, 상기 환자는 단계 II 크레노라니브 베실레이트 단일요법 임상 시험 (NCTO 1522469)에 등록되었다. 크레노라니브 베실레이트를 투여하기 전, 기선(0일차)에서 상기 환자는 198 units/uL의 순수 순환 말초 혈액 모세포 및 76%의 골수 모세포를 보유하였다. 상기 환자는 100 mg의 크레노라니브 베실레이트로 일일 3회 치료를 받았다. 단지 15일의 크레노라니브 요법 후, 상기 환자의 말초 혈액에서 악성 백혈병 모세포는 완전하게 제거되었다. 29일의 요법 후, 골수 생검에서 크레노라니브 요법을 하는 동안 상기 환자는 불완전한 혈구 수 회복 (CRi)과 함께 완전한 관해를 성취한 것으로 나타났다. 골수 백혈병 모세포가 1% 수준에서 지속되는 상기 환자는 줄기 세포 이식을 받기에 적격이 되었다. 상기 환자는 크레노라니브 요법을 중단하였고, 동종이계 줄기 세포 이식을 받았다.
표 3은 요법 15일 만에 획득된 FLT3-ITD 돌연변이를 가진 실시예 4의 재발된/난치성 AML 환자의 말초혈액에서 악성 백혈병을 제거하는 크레노라니브의 능력을 예시한다;
Figure pct00007
표 4는 요법 29일 만에 획득된 FLT3-ITD 돌연변이를 가진 실시예 4의 재발된/난치성 AML 환자에서 골수에서 악성 백혈병을 제거하는 크레노라니브의 능력을 예시한다;
Figure pct00008
본 명세서에서 논의된 임의의 구체예는 본 발명의 임의의 방법, 키트, 시약 또는 조성물에 관하여 실행될 수 있으며, 그리고 이의 역도 고려된다. 더욱이, 본 발명의 조성물들을 이용하여 본 발명의 방법들을 얻을 수 있다.
본 명세서에서 기재된 특정 구체예들은 단지 설명을 위하여 제시되었으며, 본 발명을 제한하는 것으로 제시된 것이 아님을 인지할 것이다. 본 발명의 주요 특징들은 본 발명의 범위를 벋어나지 않고 다양한 구체예들에서 이용될 수 있다. 당업계 숙련자는 일반적인 실험을 통하여 본 명세서에서 기재된 특정 절차들에 대등한 다수의 등가물을 인지하거나 또는 알아낼 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위내에 있는 것으로 간주되며, 본 청구범위에 의해 포함된다. 명세서에서 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자의 기술 수준을 나타낸다. 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 간행물 또는 특허 출원이 참고 문헌에 특이적으로 개별적으로 인용되는 것과 같은 수준으로 본 명세서에서 참고 문헌에 인용된다.
청구항 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 함께 이용될 경우 단어 부정관사("a" 또는 "an")의 사용은 "하나"를 의미할 수 있지만, "1개 또는 그 이상의", "최소한 하나", 및 "1개 또는 하나 이상"의 의미와도 또한 일치된다. 청구항에서 사용된 용어 "또는"의 사용은 명세서에서 오로지 대안 및 "및/또는"을 지칭하는 정의를 뒷받침하더라도, 명시적으로 대안만을 또는 대안은 상호 배타적이라는 표현이 없는 한 "및/또는"을 의미하도록 사용된다. 본 출원을 통하여 용어 "약(about)"은 값이 장치의 오차의 고유 변이를 포함한다는 것을 나타내며, 상기 방법은 연구 피험자들 사이에서 존재하는 값 또는 변수를 결정하는데 이용된다.
명세서 및 청구범위에서 이용된 바와 같이, 단어 "포함하는(comprising)(그리고 이의 임의의 형태, 이를 테면 "comprise" 및 "comprises")", "가지는(having) (그리고 이의 임의의 형태, 이를 테면 "have" 및 "has"), "포함하는(including)" (그리고 이의 임의의 형태, 이를 테면 "includes" 및 "include") 또는 "함유하는(containing) (그리고 이의 임의의 형태, 이를 테면 "contains" 및 "contain")는 포괄적이거나 또는 확장-가능하며(open-ended), 추가적인, 언급되지 않은 요소들 또는 방법 단계들을 배제하지 않는다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이 용어 "또는 이의 조합(or combinations thereof)은 앞에 열거된 용어들 각각의 모든 순열 및 조합을 지칭한다. 예를 들면, "A, B, C, 또는 이의 조합"은 다음중 최소한 하나를 포함하도록 의도된다: A, B, C, AB, AC, BC, 또는 ABC, 그리고 특정 내용에서 순서가 중요하다면, 또는 BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC, 또는 CAB. 이 예시에 계속하여, 하나 또는 그 이상의 항목의 반복이 포함된 조합도 명시적으로 포함되는데, 이를 테면 BB, AAA, AB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB, 및 기타등등. 당업자는 내용에서 명시적으로 다른 언급이 없는 한 임의의 조합에서 항목의 수 및 기간(term)의 숫자에 일반적으로 제한이 없음을 이해할 것이다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 근사(approximation) 표시단어, 이를 테면, "약(about)", "실질적(substantial)" 또는 "실질적으로(substantially)"는 조건의 변형이 절대적이거나 또는 완벽할 필요가 없는 것으로 이해되지만, 제시되는 조건의 지정을 보증하기 위하여 당업자에게 충분히 근접한 것으로 간주될 수 있는 조건을 지칭한다. 설명되는 수준은 얼마나 많은 변화가 있는지에 따라 달라질 것이며, 당업자는 변형된 특징이 필요 특징을 여전히 가지고 있으며, 변형안된 특징의 효능이 여전히 보유되는 지를 인지할 것이다. 일반적으로, 그러나 선행 논의에 있어서 근사 단어, 이를 테면 "약"에 의해 변형되는 수치적 값은 명시된 값으로부터 최소한 ±1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12 또는 15%만큼 변화될 수 있다.
본원 명세서에서 공개되고 특허 청구된 모든 조성물 및/또는 방법들은 본 발명의 개시 내용에 따라 과도한 실험없이 만들어지고, 실행될 수 있다. 본 발명의 상기 조성물 및 방법은 바람직한 구체예들을 통하여 기재되었지만, 본 발명의 개념, 사상 및 범위를 벗어나지 않고 상기 조성물 및/또는 방법 또는 본 명세서에서 설명된 방법의 단계 또는 단계의 순서에 변화가 적용될 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다. 당업자에게 자명한 이러한 유사한 치환 및 변형은 첨부된 청구범위에서 한정된 본 발명의 사상, 범위 및 개념 이내에 있는 것으로 간주된다.
참고 문헌
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Claims (41)

  1. 환자의 FLT3 돌연변이된 증식성 장애를 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 증식성 장애는 백혈병, 골수종, 골수 증식성 질환, 골수이형성 증후군, 특발성 과다호산구증후군 (HES), 방광암, 유방암, 자궁 경부암, CNS 암, 결장암, 식도암, 두경부암, 간암, 폐암, 비인두암, 신경내분비암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 타액선암, 소세포폐암, 피부암, 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 그리고 혈액학적 악성 종양 중 최소한 하나로부터 선택되는 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료요법적으로 효과량은 일일 약 50 내지 500 mg, 100 내지 450 mg, 200 내지 400 mg, 300 내지 500 mg, 350 내지 500 mg, 또는 400 내지 500 mg인 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 지속적으로, 간헐적으로, 전신으로, 또는 국소로의 경로 중 최소한 하나를 통하여 투여되는 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 돌연변이된 FLT3은 구성적으로 활성 FLT3 돌연변이체로서 더 특정되는 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경구로, 정맥내로, 또는 복강내로 투여되는 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 크레노라니브는 크레노라니브 베실레이트, 크레노라니브 인산염, 크레노라니브 젖산염, 크레노라니브 염산염, 크레노라니브 구연산염, 크레노라니브 아세트산염, 크레노라니브 톨루엔술폰산염 및 크레노라니브 숙신산염인 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 FLT3은 FLT3-ITD 또는 FLT-TKD중 최소한 하나인 방법.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 피험자가 증식성 장애의 치료를 요구하는 한, 일일 최대 3회 또는 그 이상의 횟수로 투여되는, 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 관해를 유지하기 위하여, 새로 진단받은 증식성 장애 환자에서, 기존 환자에서, 또는 재발된/난치성 증식성 질환 환자에서 또다른 약제학적 물질과 함께 순차적으로 또는 그에 수반하는 투여 중 최소한 한 가지에 의해 투여되는 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 관해를 유지하기 위하여, 새로 진단받은 증식성 장애를 가진 환자에서 또는 재발된/난치성 증식성 질환 환자에서 단일 물질로서 또는 또다른 약제학적 물질과 조합하여 제공되는 방법.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 관해를 유지시키기 위하여, 새로 진단받은 증식성 장애 소아 환자에서 또는 재발된/난치성 증식성 장애 소아 환자에게 단일 물질로서 또는 또다른 약제학적 물질과 조합하여 제공되는 방법.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 환자는 다른 FLT3 티로신 키나제 저해제들 또는 또다른 화학요법에 대해 재발된/난치성인 방법.
  14. 증식성 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법에 있어서:
    상기 증식성 질환의 치료를 요하는 환자를 식별하는 단계; 그리고 및
    이러한 치료를 요하는 환자에게 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하고, 이때 상기 세포 증식성 장애는 비조절성 FLT3 수용체 티로신 키나제 활성에 의해 특징화되며, 이때 상기 증식성 질환은 백혈병, 골수종, 골수 증식성 질환, 골수이형성 증후군, 특발성 과다호산구증후군 (HES), 방광암, 유방암, 자궁 경부암, CNS 암, 결장암, 식도암, 두경부암, 간암, 폐암, 비인두암, 신경내분비암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 타액선암, 소세포폐암, 피부암, 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 그리고 혈액학적 악성 종양 중 최소한 하나로부터 선택되는 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 크레노라니브 또는 이의 염은 경구로, 정맥내로, 또는 복강내로 투여되는 방법.
  16. 청구항 14에 있어서, 상기 크레노라니브 또는 이의 염은 크레노라니브 베실레이트, 크레노라니브 인산염, 크레노라니브 젖산염, 크레노라니브 염산염, 크레노라니브 구연산염, 크레노라니브 아세트산염, 크레노라니브 톨루엔술폰산염 및 크레노라니브 숙신산염 크레노라니브 베실레이트중 최소한 하나인 방법.
  17. 청구항 14에 있어서, 상기 FLT3은 FLT3-ITD 또는 FLT-TKD중 최소한 하나인 방법.
  18. 청구항 14에 있어서, 상기 크레노라니브 또는 이의 염은 관해를 유지시키기 위하여, 새로 진단받은 증식성 질환 또는 재발된/난치성 증식성 질환에서 또다른 화학요법제와 함께 순차적으로 또는 그에 수반하는 투여 중 최소한 하나의 방법으로 제공되는 방법.
  19. 청구항 14에 있어서, 상기 크레노라니브 또는 이의 염은 상기 증식성 질환을 가진 소아 환자의 치료를 위한 단일 물질로서 또는 또다른 화학요법제와 조합하여 제공되는 방법.
  20. 청구항 14에 있어서, 상기 크레노라니브 또는 이의 염은 새로 진단받은 증식성 질환에서 포스트 표준 유도 요법(post standard induction therapy) 또는 고용량 유도 요법에 있어서 단일 물질로서 제공되는 방법.
  21. 청구항 14에 있어서, 상기 크레노라니브 또는 이의 염은 화학요법제를 이용한 선치료 후에 난치성이거나 또는 화학요법제를 이용한 선치료 후 재발된 증식성 질환을 가진 환자들의 치료에 있어서 단일 물질로서 제공되는 방법.
  22. 청구항 14에 있어서, 상기 환자는 최소한 하나의 다른 티로신 키나제 저해제 또는 또다른 화학요법에 대해 난치성인 방법.
  23. 백혈병을 앓는 환자를 치료하는 방법에 있어서:
    백혈병으로 의심되는 환자로부터 시료를 얻는 단계;
    상기 환자 시료로부터 상기 환자가 비조절성 FLT3 수용체 티로신 키나제를 보유하는지를 판단하는 단계; 및
    이러한 치료를 요하는 환자에게 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하고, 이때 백혈병은 비조절성 FLT3 수용체 티로신 키나제 활성에 의해 특징화되는 방법.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 백혈병은 호지킨 질환, 및 골수종, 급성 림프성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수세포성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 급성 미분화 백혈병 (AUL), 악성 거대-세포 림프종 (ALCL), 전림프구성백혈병 (PML), 청소년 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 성인 T-세포 ALL, 삼계열 골수이형성을 가진 AML (AMLITMDS), 혼합 계열 백혈병 (MLL), 골수이형성 증후군(MDSs), 골수 증식성 장애들 (MPD), 그리고 다발성 골수종 (MM)으로부터 선택되는 방법.
  25. 비조절성 수용체 티로신 키나제를 특이적으로 저해시키는 방법에 있어서:
    환자 시료를 얻는 단계;
    수용체 티로신 키나제들이 비조절성인지를 판단하는 단계; 및
    이러한 치료를 요하는 포유류에게 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하고, 이때 상기 비조절성 수용체 티로신 키나제는 FLT3 수용체 티로신 키나제인 방법.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 염은 환자의 순환 말초 혈액 모세포 수를 감소시키는 양으로 제공되는 방법.
  27. 청구항 25에 있어서, 상기 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 염은 환자의 골수 모세포 수를 감소시키는 양으로 제공되는 방법.
  28. 청구항 25에 있어서, 상기 증식성 질환은 백혈병, 골수종, 골수 증식성 질환, 골수 이형성 증후군, 특발성 과다호산구증후군 (HES), 방광암, 유방암, 자궁 경부암, CNS 암, 결장암, 식도암, 두경부암, 간암, 폐암, 비인두암, 신경내분비암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 타액선암, 소세포폐암, 피부암, 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 및 혈액학적 악성 종양 중 최소한 하나로부터 선택되는 방법.
  29. 청구항 25에 있어서, 상기 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 염은 일일 약 50 내지 500 mg, 100 내지 450 mg, 200 내지 400 mg, 300 내지 500 mg, 350 내지 500 mg, 또는 400 내지 500 mg의 예방학적으로 효과적인 양으로 또한 제공되는 방법.
  30. 청구항 25에 있어서, 상기 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 염은 지속적으로, 간헐적으로, 전신으로, 또는 국소로의 경로 중 최소한 하나를 통하여 투여되는 방법.
  31. 청구항 25에 있어서, 상기 비조절성 FLT3은 돌연변이된 FLT3이 구성적으로 활성을 가진 것으로 추가 정의되는 방법.
  32. 청구항 25에 있어서, 상기 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 염은 경구로, 정맥내로, 또는 복강내로 투여되는, 방법.
  33. 청구항 25에 있어서, 상기 크레노라니브는 크레노라니브 베실레이트, 크레노라니브 인산염, 크레노라니브 젖산염, 크레노라니브 염산염, 크레노라니브 구연산염, 크레노라니브 아세트산염, 크레노라니브 톨루엔술폰산염 및 크레노라니브 숙신산염 크레노라니브 베실레이트중 최소한 하나인 방법.
  34. 청구항 25에 있어서, 상기 FLT3은 FLT3-ITD 또는 FLT-TKD중 최소한 하나인 방법.
  35. 청구항 25에 있어서, 상기 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 염은 상기 피험자가 증식성 질환의 치료를 요구하는 한, 일일 최대 3회 또는 그 이상의 횟수로 투여되는 방법.
  36. 청구항 25에 있어서, 상기 환자는 치료를 제공받고, 상기 방법은 치료의 효과를 판단하기 위하여 하나 또는 그 이상의 환자 시료를 얻는 단계; 및 상기 증식성 질환이 감소 또는 제거될 때까지 치료를 지속하는 단계를 더 포함하는 방법.
  37. 청구항 25에 있어서, 상기 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 염은 관해를 유지시키기 위하여, 새로 진단받은 증식성 질환 환자에서, 또는 재발된/난치성 증식성 질환 환자에서 또다른 약제학적 물질과 함께 순차적으로 또는 그에 수반하는 투여 중 최소한 하나의 방법으로 제공되는 방법.
  38. 청구항 25에 있어서, 상기 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 염은 관해를 유지시키기 위하여, 새로 진단받은 증식성 질환 환자에서, 또는 재발된/난치성 증식성 질환 환자에서 단일 물질로서 또는 다른 약제학적 물질과 조합하여 제공되는 방법.
  39. 청구항 25에 있어서, 상기 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 염은 관해를 유지시키기 위하여, 새로 진단받은 증식성 질환 소아 환자에서, 또는 재발된/난치성 증식성 질환 소아 환자에서 단일 물질로서 또는 다른 약제학적 물질과 조합하여 제공되는 방법.
  40. 청구항 25에 있어서, 상기 환자는 기존 티로신 키나제 저해제 또는 또다른 화학요법에 대해 재발된/난치성인 방법.
  41. 증식성 질환을 가진 환자를 치료하는 방법에 있어서:
    상기 환자로부터 시료를 얻는 단계;
    상기 환자가 기존 티로신 키나제 저해제들 또는 화학요법에 대한 저항인지를 판단하는 단계; 및
    기존 단백질 티로신 키나제 저해제에 대한 저항성을 극복하기 위하여, 치료요법적으로 효과량의 크레노라니브 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.

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