CN112138010A - Crenolanib及其药学可接受的盐的用途 - Google Patents
Crenolanib及其药学可接受的盐的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112138010A CN112138010A CN202011110066.8A CN202011110066A CN112138010A CN 112138010 A CN112138010 A CN 112138010A CN 202011110066 A CN202011110066 A CN 202011110066A CN 112138010 A CN112138010 A CN 112138010A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cancer
- crenolanib
- patient
- use according
- flt3
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229950009240 crenolanib Drugs 0.000 title claims abstract description 110
- DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N crenolanib Chemical compound C=1C=C2N(C=3N=C4C(N5CCC(N)CC5)=CC=CC4=CC=3)C=NC2=CC=1OCC1(C)COC1 DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 110
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 75
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 105
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 claims abstract description 84
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 81
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 claims abstract description 80
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 80
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 50
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 49
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 44
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 42
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 37
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 23
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims description 20
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims description 20
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 18
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 18
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 17
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 17
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 claims description 16
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 claims description 15
- ARQUTWAXTHJROR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;1-[2-[5-[(3-methyloxetan-3-yl)methoxy]benzimidazol-1-yl]quinolin-8-yl]piperidin-4-amine Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C=1C=C2N(C=3N=C4C(N5CCC(N)CC5)=CC=CC4=CC=3)C=NC2=CC=1OCC1(C)COC1 ARQUTWAXTHJROR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 claims description 14
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 claims description 14
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 12
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 11
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 10
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 9
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 claims description 8
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024364 idiopathic hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037538 Myelomonocytic Juvenile Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036676 acute undifferentiated leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 claims description 6
- 201000005992 juvenile myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 claims description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 10
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 8
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 7
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 6
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N tandutinib Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(OC(C)C)=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCCC1 UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100335080 Homo sapiens FLT3 gene Proteins 0.000 description 5
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 4
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- DZQLVVLATXPWBK-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1H-benzofuro[3,2-c]pyrazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NNC2=C1OC1=CC=CC=C12 DZQLVVLATXPWBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 238000009108 consolidation therapy Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 108700014844 flt3 ligand Proteins 0.000 description 3
- 108010003374 fms-Like Tyrosine Kinase 3 Proteins 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- JZKXXXDKRQWDET-QMMMGPOBSA-N L-m-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(O)=C1 JZKXXXDKRQWDET-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000005463 Tandutinib Substances 0.000 description 2
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007470 bone biopsy Methods 0.000 description 2
- 238000009583 bone marrow aspiration Methods 0.000 description 2
- MLIFNJABMANKEU-UHFFFAOYSA-N cep-5214 Chemical compound C1=CC=C2C3=C(C(=O)NC4)C4=C(C=4C(=CC=C(C=4)COC(C)C)N4CCCO)C4=C3CC2=C1 MLIFNJABMANKEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIQCTGMSNWUMAF-UHFFFAOYSA-N chembl522892 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 PIQCTGMSNWUMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011419 induction treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- UHEBDUAFKQHUBV-UHFFFAOYSA-N jspy-st000261 Chemical compound C1=CC=C2C3=C(C(=O)NC4)C4=C(C=4C(=CC=C(C=4)COC(C)C)N4CCCOC(=O)CN(C)C)C4=C3CC2=C1 UHEBDUAFKQHUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229950009893 tandutinib Drugs 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- -1 3-methyl-3-oxetanyl Chemical group 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108090000749 Aurora kinase B Proteins 0.000 description 1
- 235000018906 Bauhinia malabarica Nutrition 0.000 description 1
- 244000300022 Bauhinia malabarica Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006069 Corneal Opacity Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241001123008 Leukoma Species 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010028561 Myeloid metaplasia Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010071972 N-ras gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229950001845 lestaurtinib Drugs 0.000 description 1
- 230000001527 leucocytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 229940124303 multikinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000036438 mutation frequency Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical class O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
- C12Y207/10—Protein-tyrosine kinases (2.7.10)
- C12Y207/10001—Receptor protein-tyrosine kinase (2.7.10.1)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57426—Specifically defined cancers leukemia
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/91—Transferases (2.)
- G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
- G01N2333/91205—Phosphotransferases in general
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及crenolanib及其药学可接受的盐的用途。本发明使用一种药学可接受盐形式的crenolanib，该药用于治疗组成性激活型突变FLT3驱动的突变FLT3型增殖性疾病。同时本发明涉及一种治疗恒温动物(特别是人类)的方法，其中给予患有所述疾病的动物以有效治疗剂量的crenolanib。
Description
本申请是申请日为2013年10月14日发明名称为“用于治疗FLT3突变型增殖性疾病的CRENOLANIB”的申请号为201380069700.X的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及使用的一种药学上可接受的crenolanib盐治疗由组成性激活型突变FLT3驱动的增殖性疾病，以及一种治疗恒温动物(特别是人类)的方法，其中给予患有所述疾病或病情的对象有效治疗剂量的crenolanib。
背景技术
在不限制本发明范围的情况下，其背景与FLT3酪氨酸激酶相关。
FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)基因编码了一种膜结合受体的酪氨酸激酶，其影响导致血液疾病和恶性肿瘤的造血过程。请参阅Drexler,HG et al.Expression of FLT3receptor and response to FLT3 ligand by leukemic cells.Leukemia.1996；10:588-599；Gillil and,DG and JD Griffin.The roles of FLT3 in hematopoiesis andleukemia.Blood.2002；100:1532-1542；Stirewalt,DL and JP Radich.The role of FLT3in hematopoietic malignancies.Nat Rev Cancer.2003；3:650-665。FLT3配体(FLT3-L)结合FLT3受体可启动激活FLT3受体酪氨酸激酶，这也称作干细胞酪氨酸激酶1(STK-1)和胎儿肝细胞激酶2(flk-2)，其在造血前体和干细胞上表达。
FLT3是造血恶性疾病中最常见的一种突变基因，约30％成人急性髓性白血病(AML)中存在该突变。请参阅Nakao M,S Yokota and T Iwai.Internal Tandemduplication of the FLT3 gene found in acute myeloid leukemia.Leukemia.1996；10:1911-1918；HKiyoi,M Towatari and S Yokota.Internal Tandem duplication ofthe FLT3 gene is a novel modality of elongation mutation,which causesconstitutive activation of the product.Leukemia.1998；12:1333-133 1337；PDKottaridis,RE Gale,et al.The presence of a FLT3 internal tandem duplicationin patients with acute myeloid leukemia(AML)adds important prognosticinformation to cytogenetic risk group and response to the first cycle ofchemotherapy:analysis of 854 patients from the United Kingdom MedicalResearch Council AML 10 and 12trials.Blood.2001；98:1742-1759；Yamamoto Y,KiyoiH,Nakano Y.Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 inhuman hematologic malignancies.Blood.2001；97:2434-2439；Thiede C,C Steudel,Mohr B.Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acutemyelogenous leukemia:association with FAB subtypes and identification ofsubgroups with poor prognosis.Blood.2002；99:4326-4335。
最常见的FLT3突变是内部串联复制(ITD)，这会导致FLT3受体近膜区内的框内插入。目前在15％-35％成人AML患者中已报告存在FLT3-ITD突变。请参阅Nakao M,S Yokotaand T Iwai.Internal tandem duplication of the FLT3 gene found in acutemyeloid leukemia.Leukemia.1996；10:1911-1918；H Kiyoi,M Towatari and SYokota.Internal Tandem duplication of the FLT3 gene is a novel modality ofelongation mutation,which causes constitutive activation of theproduct.Leukemia.1998；12:1333-1337；H Kiyoi,T Naoe and S Yokota.Internaltandem duplication of FLT3 associated with leukocytosis in acutepromyelocytic leukemia.Leukemia Study Group of the Ministry of Health andWelfare(Kohseisho).Leukemia.1997；11:1447-1452；S Schnittger,C Schoch and MDuga.Analysis of FLT3 length mutations in 1003patients with acute myeloidleukemia:correlation to cytogenetics,FAB subtype,and prognosis in the AMLCGstudy and usefulness as a marker for the detection of minimal residualdisease.Blood.2002；100:59-66。FLT3-ITD突变时一种预测患者预后较差的独立预测因子，并与标准化疗后复发风险增高、无疾病生存期和总生存期下降相关。请参阅FM Abu-Duhier,Goodeve AC,Wilson GA,et al.FLT3 internal tandem duplication mutationsin adult acute myeloid leukemia define a high risk group.British Journal ofHaematology.2000；11 1:190-195；H Kiyoi,T Naoe,Y Nakano,et al.Prognosticimplication of FLT3 and N-RAS gene mutations in acute myeloidleukemia.Blood.1999；93:3074-3080。
发生率较低的是FLT3点突变，其主要存在于FLT3受体的活化环区。最常见受影响的密码子是天冬氨酸835(D835)。在约5-10％成人AML患者中存在D835残基的核苷酸替换现象。请参阅DL Stirewalt and JP Radich.The role of FLT3 in haematopoieticmalignancies.Nature Reviews Cancer.2003；3:650-665；Y Yamamoto,H Kiyoi and YNakano,et al.Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3in human hematologic malignancies.Blood.2001；97:2434-2439；C Thiede,Steudal C,Mohr B,et al.Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acutemyelogenous leukemia:association with FAB subtypes and identification ofsubgroups with poor prognosis.Blood.2002；99:4326-4335；U Bacher,Haferlach C,WKern,et al.Prognostic relevance of FLT3-TKD mutations in AML:the combinationmatters-an analysis of 3082 patients.Blood.2008；111:2527-2537。
成人AML患者中组成性激活型FLT3的高突变频率使FLT3基因成为此类肿瘤治疗中的一个具有高度吸引力的药物靶点。目前已经或正在研究数种对该靶点具有不同亲和力和选择性的FLT3抑制剂，并在AML患者中进行试验。请参阅T Kindler,Lipka DB,and FischerT.FLT3 as a therapeutic target in AML:still challenging after all theseyears.Blood.2010；l16:5089-102。目前已知的FLT3抑制剂包括来他替尼(也称作CEP701，之前的KT-555，Kyowa Hakko，已授权给Cephalon)；CHIR-258(ChironCorp.)；EB10和IMC-EB10(ImClone Systems Inc.)；Midostaurin(也称作PKC412，NovartisAG)；坦度替尼(也称作MLN-518，之前COR TherapeuticsInc.的CT53518，已授权给MillenniumPharmaceuticals Inc.)；舒尼替尼(也称作SU11248，PfizerUSA)；奎扎替尼(也称作AC220，AmbitBiosciences)；XL999(ExelixisUSA，已授权给Symphony Evolution,Inc.)；GTP14564(Merck Biosciences UK)；AG1295和AG1296；CEP-5214和CEP-7055(Cephalon)。以下PCT国际申请和美国专利申请公开了其他激酶调节剂，包括FLT3调节剂：WO2002032861、WO2002092599、WO2003035009、WO2003024931、WO2003037347、WO2003057690、WO2003099771、WO2004005281、WO2004016597、WO2004018419、WO2004039782、WO2004043389、WO2004046120、WO2004058749、WO2004058749、WO2003024969和美国专利申请号20040049032。请参阅Levis M,KF Tse,et al.2001"A FLT3tyrosine kinaseinhibitor is selectively cytotoxic to acute myeloid leukemia blasts harboringFLT3 internal tandem duplication mutations."Blood 98(3):885-887；Tse K F,etal.,Inhibition of FLT3-mediated transformation by use of a tyrosine kinaseinhibitor.Leukemia.July 2001；15(7):1001-1010；Smith,B.Douglas et al,Singleagent CEP-701,a novel FLT3 inhibitor,shows biologic and clinical activity inpatients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia Blood,May 2004；103:3669-3676；Griswold,Ian J.et al,Effects of MLN518,A Dual FLT3 and KITInhibitor,on Normal and Malignant Hematopoiesis.Blood,Nov 2004；104(9):2912-2918[Epub ahead of print Jul 8]；Yee,Kevin W.H.et al,SU5416 and SU5614 inhibitkinase activity of wild-type and mutant FLT3 receptor tyrosine kinase.Blood,Oct 2002；100(8):2941-2949；O'Farrell,Anne-Marie et al,SU11248 is a novelFLT3tyrosine kinase inhibitor with potent activity in vitro and invivo.Blood,May 2003；101(9):3597-3605；Stone,R.M et al,PKC-412FLT3 inhibitortherapy in AML:results of a phase II trials.Ann.Hematol.2004；83Suppl l:S89-90；以及Murata,K.et al,Selective cytotoxic mechanism of GTP-14564,a noveltyrosine kinase inhibitor in leukemia cells expressing a constitutivelyactive Fms-like tyrosine kinase 3(FLT3).J Biol Chem.Aug.29,2003；278(35):32892-32898[Epub 2003Jun 18]；Levis,Mark et al,Small Molecule FLT3 TyrosineKinase Inhibitors.Current Pharmaceutical Design,2004,10,1183-1193。
上述抑制剂目前已在或正在临床前，或I期和II期试验中作为复发性AML的单药治疗研究，或复发性AML的III期联合用药研究。尽管在临床前研究中报告这些化合物成功抑制FLT3，而在临床中携带FLT3突变的AML患者很罕见会获得完全缓解。对于大多数患者，临床疗效非常短暂。AML临床试验的疗效标准是摘自AML国际工作组意见。请参阅Cheson etal.Revised Recommendations of the International Working Group for Diagnosis,Standardization of Response Criteria,Treatment Outcomes,and ReportingStandards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia.J ClinOncol.2003；21:4642-4649。有效者是获得完全缓解(CR)、完全缓解但血细胞计数未完全恢复(CRi)或部分缓解(RR)。简言之，标准如下：
1.完全缓解(CR)：
a.外周血细胞计数：
i.无循环的原始细胞
ii.中性粒细胞计数≥1.0x109/L
iii.血小板计数≥100x109/L
b.骨髓穿刺和活检：
i.≤5％的原始细胞
ii.无棒状小体
iii.无髓外白血病
2.完全缓解但血细胞计数未完全恢复(CRi)：
a.外周血细胞计数：
i.无循环的原始细胞
ii.中性粒细胞计数<1.0x109/L，或者
iii.血小板计数<100x109/L
b.骨髓穿刺和活检：
i.<5％的原始细胞
ii.无棒状小体
iii.无髓外白血病
3.部分缓解：
a.如果治疗前异常，适用于所有CR标准，除以下条件之外：
b.骨髓中原始细胞降低≥50％但计数仍>5％。
至今，FLT3抑制剂的临床疗效主要限制在清除外周血(PB)原始细胞，其通常会在数周内回复，而骨髓(BM)原始细胞则大部分未受影响。例如，使用舒尼替尼治疗，上述具有针对突变型FLT3活性的多激酶抑制剂，虽然能有效清除外周血原始细胞，但只能中度降低骨髓原始细胞。请参阅G Borthakur et al.Phase I study of sorafenib in patientswith refractory or relapsed acute leukemias.Haematologica.Jan 2011；96:62-8。骨髓原始细胞百分数在AML诊断和分类中发挥关节作用。骨髓中原始细胞比例高会显著缩短总生存期。请参阅Small D.FLT3 mutations:biology and treatment.Hematology AmSocHematolEduc Program.2006:178-84；HM Amin et al.Having a higher blastpercentage in circulation than bone marrow:clinical implications inmyelodysplasia syndrome and acute lymphoid and myeloidleukemias.Leukemia.2005；19:1567-72。为有效治疗FLT3突变型AML患者并克服在这类患者人群中尚未满足的需要，一种显著清除外周血和骨髓原始细胞的抑制剂将帮助高危和高强度预治疗的患者进入干细胞移植程序，并降低复发率和提高早期疾病患者的总生存期。本发明将尝试克服先前技术的缺点。
发明内容
在一个实施例中，本方面包括一种用于治疗FLT3突变型增殖性疾病患者的方法，包括给予患者有效治疗剂量的crenolanib或其药学可接受的盐。在一方面，本方法还可以包括发现具有以下至少一种增殖性疾病患者，包括白血病、骨髓瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、中枢神经系统癌、结肠癌、食道癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、子宫癌和血液系统恶性肿瘤。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐的有效治疗剂量为每日50至500mg，每日100至450mg，每日200至400mg，每日300至500mg，每日350至500mg，每日400至500mg。另一方面，可通过连续、间断、全身或局部中的一种给药方法给予crenolanib或其药学可接受的盐。另一方面，突变型FLT3会定义为组成性激活型FLT3突变。另一方面，可通过口服、静脉或腹腔给予crenolanib或其药学可接受的盐。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐包括crenolanib的苯磺酸盐、磷酸盐、乳酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐和琥珀酸盐。另一方面。FLT3至少为FLT3-ITD或FLT3-TKD中的一种。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐的有效治疗剂量可高达每日3倍或更多，只要治疗对象需要治疗增殖性疾病。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐至少序贯或同时与另一种药物联用，治疗一名新近确诊为增殖性疾病的患者或一名复发性/难治性增殖性疾病患者，以维持缓解状态。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐可作为单药或与另一种药物联用，治疗一名确诊为新患增殖性疾病的患者或一名复发性/难治性增殖性疾病患者以维持缓解状态。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐可作为单药或与另一种药物联用，治疗一名新近确诊的增殖性疾病儿童患者或一名复发性/难治性增殖性疾病儿童患者，以维持患者的缓解状态。另一方面，该患者经其他FLT3酪氨酸激酶抑制剂治疗后复发或呈难治状态。
本发明的另一实施例包括一种治疗患有一种增殖性疾病患者的方法，包括：发现需要治疗增殖性疾病的患者；以及给予患者此类治疗所需的crenolanib或其药学可接受的盐，其中细胞增殖性疾病的特点为FLT3受体酪氨酸激酶活性下调，其中增殖性疾病可以为以下至少一种：白血病、骨髓瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、中枢神经系统癌、结肠癌、食道癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、子宫癌和血液系统恶性肿瘤。一方面，可通过口服、静脉或腹腔给予crenolanib或其药学可接受的盐。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐包括crenolanib的苯磺酸盐、磷酸盐、乳酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐和琥珀酸盐。另一方面，FLT3至少为FLT3-ITD或FLT3-TKD中的一种。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐至少序贯或同时与另一种药物联用，治疗一名新近确诊为增殖性疾病的患者或一名复发性/难治性增殖性疾病患者，以维持缓解状态。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐可作为单药或与另一化疗药物联用治疗增殖性疾病的儿童患者。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐作为单药加入至少一种标准诱导后疗法或高剂量诱导疗法，以治疗一名新近确诊为增殖性疾病的患者。crenolanib或其药学可接受的盐可作为单药，治疗对一种化疗药物耐药或经一种化疗药物治疗后复发的增殖性疾病患者。另一方面，该患者对至少一种其他酪氨酸激酶抑制剂耐药。
本发明的另一实施例包括一种治疗白血病患者的方法，包括：获得疑似白血病患者的样本；依据患者样本确定患者FLT3受体酪氨酸激酶活性下降；并给予患者所需有效治疗剂量的Crenolanib或其盐，其中白血病的特征为FLT3受体酪氨酸激酶活性下降。一方面，白血病可以是霍奇金病，以及骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、AML、伴三系骨髓增生异常(AMLITMDS)、混合系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)和多发性骨髓瘤(MM)。
本发明的另一实施例包括一种特异性抑制活性下调的受体酪氨酸激酶的方法，包括：获得一位患者的样本并确定哪些受体酪氨酸激酶活性下调；给予需要这类治疗的哺乳动物以有效治疗剂量的crenolanib或其盐。一方面，给予有效治疗剂量的crenolanib或其盐可降低患者外周血中循环的原始细胞计数。另一方面，给予有效治疗剂量的crenolanib或其盐可降低患者骨髓原始细胞计数。另一方面，所述增殖性疾病包括以下疾病中的至少一种：白血病、骨髓瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、中枢神经系统癌、结肠癌、食道癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、子宫癌和血液系统恶性肿瘤。一方面，可通过口服、静脉或腹腔给予crenolanib或其药学可接受的盐。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐包括crenolanib的苯磺酸盐、磷酸盐、乳酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐和琥珀酸盐。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐的有效治疗剂量为每日50至500mg，每日100至450mg，每日200至400mg，每日300至500mg，每日350至500mg，每日400至500mg。另一方面，可通过连续、间断、全身或局部中的一种给药方法给予crenolanib或其药学可接受的盐。另一方面，突变型FLT3会定义为组成性激活型FLT3突变。另一方面，可通过口服、静脉或腹腔给予crenolanib或其药学可接受的盐。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐包括crenolanib的苯磺酸盐、磷酸盐、乳酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐和琥珀酸盐。另一方面。FLT3至少为FLT3-ITD或FLT3-TKD中的一种。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐的有效治疗剂量可高达每日3倍或更多，只要治疗对象需要治疗增殖性疾病。另一方面，给予患者治疗，其方法还包括以下步骤：获得一份或多份患者样本以确定治疗效果，并继续治疗直至增殖性疾病减轻或消失。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐需至少序贯或同时与另一种药物联用，治疗一名新近确诊为增殖性疾病的患者或一名复发性/难治性增殖性疾病患者，以维持缓解状态。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐可作为单药或与另一种药物联用，治疗一名新确诊患增殖性疾病的患者或一名复发性/难治性增殖性疾病患者，以维持缓解状态。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐可作为单药或与另一种药物联用治疗一名新近确诊的增殖性疾病儿童患者或一名复发性/难治性增殖性疾病儿童患者以维持缓解状态。另一方面，该患者经其他FLT3酪氨酸激酶抑制剂治疗后复发或呈难治状态。增殖性疾病耐药的其他FLT3抑制剂的例子包括但不限于，例如Lestaurtinib(也称作CEP701,Cephalon)；CHIR-258(ChironCorp.)；EB10和IMC-EB10(ImCloneSystemsInc.)；Midostaurin(也称作PKC412,NovartisAG)；坦度替尼(也称作MLN-518,Millennium Pharmaceuticals Inc.)；舒尼替尼(也称作SU11248,PfizerUSA)；奎扎替尼(也称作AC220,AmbitBiosciences)；XL999(Symphony Evolution,Inc.)；GTP14564(Merck Biosciences UK)；AG1295和AG1296；CEP-5214和CEP-7055(ephalon)。
本发明的另一实施例包括治疗增殖性疾病患者的一种方法：包括获得该患者的一份样本；确定该患者是否已对之前的酪氨酸激酶抑制剂耐药；给予有效治疗剂量的Crenolanib或其盐以克服对之前蛋白酪氨酸激酶抑制剂的耐药性。本发明总结不需描述本发明的所有必需特征。
具体实施方式
当下面详细描述本发明各种实施例的制作和使用，应理解本发明提供了许多适用的发明概念，其可在大量特定条件下实施。本文中讨论的特定实施例仅用作制作和使用本发明具体方式的示例，而不限制本发明的范围。
为了更好地了解本方面，下面将定义一些术语。这里定义的术语为熟悉本发明相关领域的人士通常了解的含义。术语，例如“一个”和“该”并不仅指代单数，还包括一大类，其中所举出的具体例子只用作说明。本文中所用术语描述了本发明的特殊实施例，其用法并不限制本发明，除权利说明书中列出的项目之外。
本发明包括使用本发明中的化合物治疗与治疗对象中FLT3激酶活性或表达相关的疾病，例如FLT3酪氨酸激酶活性下调者。
该化合物为Crenolanib(4-哌啶胺,1-[2-[5-(3-甲基-3-氧杂环丁烷)甲氧基]-l氢-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基])以及其药学可接受的盐，其作为组成性激活型FLT3突变选择性蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括FLT3ITD和FLT3TKD突变。与现有的FLT3抑制剂不同，目前已发现crenolanib的苯磺酸盐可选择有效降低外周血中循环原始细胞的绝对计数以及高剂量预治疗的FLT3突变型AML患者中骨髓原始细胞百分率。
在这方面的一个实施例中，本发明提供了一种降低或抑制治疗对象中FLT3激酶活性的方法，包括给予治疗对象本发明化合物的步骤。
本文所使用的术语“治疗对象”指一种动物，例如哺乳动物或人类，其作为治疗、观察或实验的对象。
在其他实施例中，本方面提供治疗一位突变型FLT3的异常激酶活性驱动的细胞增殖性疾病的治疗对象。在一个例子中，本发明提供治疗与突变型FLT3相关的细胞增殖性疾病方法，包括给予治疗对象有效治疗剂量的含有一种本发明种化合物的药学组分。一旦表现出FLT3驱动的细胞增殖性疾病的症状，即给予治疗药物，例如治疗的一种疾病。
本文所使用的术语“有效治疗剂量”指的是可引发治疗对象生物和医学反应的活性化合物或药学盐类的剂量，该剂量由研究人员、兽医、医生或其他临床人员发现，其包括环节所治疗疾病的症状。目前已知确定含有一种本发明种化合物的药学组分的有效治疗剂量的方法。在以下一个或多个参考文献中描述了使用本发明制备有效剂量形式的技术和成分：Anderson,Philip O.；Knoben,James E.；Troutman,William G,eds.,Handbook ofClinical Drug Data,Tenth Edition,McGraw-Hill,2002；Pratt and Taylor,eds.,Principles of Drug Action,Third Edition,Churchill Livingston,New York,1990；Katzung,ed.,Basic and Clinical Pharmacology,Ninth Edition,McGraw Hill,20037ybg；Goodman and Gilman,eds.,The Pharmacological Basis of Therapeutics,Tenth Edition,McGraw Hill,2001；Remington's Pharmaceutical Sciences,20th Ed.,Lippincott Williams&Wilkins.,2000；Martindale,The Extra Pharmacopoeia,Thirty-Second Edition(The Pharmaceutical Press,London,1999)；相关部分详见参考文献。
本文所使用的术语“组分”指的是包含特定剂量的特定成分的产品以及任何产品，其可联合特定剂量的特定成分直接或间接获得。在一个例子中，该组分包括治疗一种剂量的足量的crenolanib或其药学可接受盐。
本文中的术语“FLT3突变型增殖性疾病”、“FLT3相关疾病”或“FLT3受体相关疾病”或“FLT3受体酪氨酸激酶相关疾病”、“一种下调的FLT3受体酪氨酸激酶”或“FLT3驱动的细胞增殖性疾病”包括FLT3活性相关或涉及FLT3活性的疾病，例如导致FLT3组成性活化的突变。“FLT3突变型增殖性疾病”的离子包括因FLT3突变所致FLT3过度激活导致的疾病，或因FLT3异常突变含量增高所致FLT3活性异常增高。目前已知FLT3过度激活与许多疾病的病理发生相关，包括下面列出的细胞增殖性疾病、肿瘤和癌症。本发明治疗的增殖性疾病示例不限于：白血病、骨髓瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、中枢神经系统癌、结肠癌、食道癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、子宫癌和血液系统恶性肿瘤。
本文中“增殖性疾病”和“细胞增殖性疾病”指的是在多细胞有机体中一组或多组细胞过度增殖，对多细胞有机体产生有害作用(即不适或寿命减少)。细胞增殖性疾病可发生在多种动物和人体中。本文中“细胞增殖性疾病”包括肿瘤。
本文中“肿瘤疾病”指的是因异常或不受控制的细胞生长所致肿瘤。肿瘤疾病的示例包括但不限于以下疾病，例如：骨髓增生性疾病，如血小板减少、原发性血小板增多症(ET)、特发性髓样化生，骨髓纤维化(MF)、骨髓纤维化伴骨髓外化生(MMM)、慢性特发性骨髓纤维化(UIMF)、以及真性红细胞增多症(PV)、血细胞减少症、癌前病变的骨髓增生异常综合征；癌症如神经胶质瘤癌、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、和血液肿瘤、包括脊骨髓增生异常、多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。恶性血液病的实例包括，例如，白血病、淋巴瘤、霍奇金病和骨髓瘤。同样，急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、AML、伴三系骨髓增生异常(AMLITMDS)、混合系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)和多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施例中，本发明使用足量的crenolanib或药学可接受的盐治疗一种肿瘤疾病。
在本发明的一个实施例中，crenolanib或其药学可接受的盐至少序贯或同时与另一种药物联用，治疗一名新近确诊为增殖性疾病的患者或一名复发性/难治性增殖性疾病患者，从而维持患者的缓解状态。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐可作为单药或与另一化疗药物联用，治疗增殖性疾病的儿童患者。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐作为单药加入至少一种标准诱导后疗法或高剂量诱导疗法，以治疗一名新近确诊为增殖性疾病的患者。crenolanib或其药学可接受的盐可作为单药治疗对一种化疗药物耐药或经一种化疗药物治疗后已方法的增殖性疾病患者。另一方面，该患者对至少一种其他酪氨酸激酶抑制剂耐药。
在其他实施例中，本发明还可与另一种治疗联合，作为治疗或抑制治疗对象体内FLT3相关的细胞增殖性疾病发生的联合疗法。这种联合疗法包括给予有效治疗剂量的本发明中的一种化合物以及一种或多种其他抗细胞增殖性治疗，包括但不限于化疗和放疗。
在本发明的另一实施例中，本发明的化合物可与化疗联用。这里的化疗指的是涉及化疗药物的治疗。可使用各类化疗药物与本发明联用。例如，仅作为示例，紫杉醇化合物，特别是多西他赛可与本发明的一种化合物安全联用，剂量为75mg每平米体表面积(mg/m2)。
熟悉本领域的人士熟知化疗。化疗所选剂量和方案与临床治疗中已采用的类似，其中化疗与其他治疗联用或单用。
在本发明的另一实施例中，本发明的化合物可与放疗联用。这里的“放疗”指的是有需要的治疗对象暴露在辐射下。熟悉本领域的人士熟知放疗。放疗所选剂量和方案与临床治疗中已采用的类似，其中放疗与其他治疗联用或单用。
在本发明的另一实施例中，本发明的化合物可与一种靶向治疗联用。本文中“靶向治疗”指的是一种靶向肿瘤发生或癌症信号转导中涉及的一类蛋白。例如，目前治疗癌症中已使用针对血管表皮生长因子的酪氨酸激酶抑制剂。
本发明还包括使用除本发明中化合物之外的第二种药物，这两种药物可以同时或序贯给予(顺序均可)。
在一个实施例中，本发明是具有化学式I的化合物：
或一种其药学可接受的盐或溶剂化物，以一种治疗或预防有效剂量治疗增殖性疾病，所述增殖性疾病包括以下疾病中的至少一种：白血病、骨髓瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、中枢神经系统癌、结肠癌、食道癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、子宫癌和血液系统恶性肿瘤。药学可接受的盐包括盐酸盐、磷酸盐和乳酸盐的制备方法与苯磺酸盐类似，并已为现有技术人员熟知的。
本发明中的化合物可全身给予治疗对象，例如口服、静脉、皮下、肌内、皮内或胃肠外给药。还可通过局部给药治疗对象本发明中的化合物。
本发明中的化合物可制成缓释或速释剂型，主要保持靶向组织在所需时间范围内接触本发明中的化合物。
适合于口服给药的组分包括固体形式，例如药丸、药片、囊片、胶囊、颗粒和粉末，液体形式，例如溶液、乳剂和混悬液。用于胃肠外给药的剂型包括无菌溶液、乳剂和混悬剂。本发明化合物的每日剂量可在每名成人每日50至500mg范围内。用于口服给药时，优选以含有20至100毫克的片剂形式提供组分。本发明的组分还可每日给予多达3次及以上。优选每日3次。熟悉本领域的人士可确定最佳给药剂量，其随着本发明所使用化合物、给药方式、给药时间、制剂强度和疾病详细信息而改变。需要根据与患者特点相关的因素来调整剂量，例如年龄、体重和饮食。
本发明中化合物的制备方法。一般性合成方法，可参考化学式I中化合物的制备方法，详见美国专利编号5,990,146(1999年11月23日签发)(Warner-LambertCo.)以及PCT公开的申请编号WO99/16755(1999年4月8日公开)(Merck&Co.)WO01/40217(2001年7月7日公开)(Pfizer,Inc.)，美国专利申请编号US2005/0124599(Pfizer,Inc.)以及美国专利编号7,183,414(Pfizer,Inc.)，在本文中以参考文献整合相关部分。
药学可接受的盐，例如盐酸盐、磷酸盐和乳酸盐的制备方法与苯磺酸盐类似，熟悉本领域的人士对此熟知。本发明的下列代表化合物仅作示例，而非限制本发明的范围，包括Crenolanib及Crenolanib的苯磺酸盐、磷酸盐、乳酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐和琥珀酸盐。
实施例
实施例概要
实施例1.患者携带一个FLT3-ITD新生突变和获得性FLT3-D835TKD突变。在另一种FLT3抑制剂治疗过程中病情进展，患者在crenolanib苯磺酸盐治疗中获得血液学获益，评为CR，并进入治愈性的异基因干细胞移植。
实施例2.患者携带一个FLT3-ITD新生突变和获得性FLT3-D835TKD突变。在另一种FLT3抑制剂治疗过程中病情进展，患者在crenolanib苯磺酸盐治疗中获得血液学获益，评为CRi，并进入治愈性的异基因干细胞移植。
实施例3.患者携带一个FLT-ITD新生突变和获得性FLT3-D835TKD突变。在细胞毒性化疗药物治疗并进行自体干细胞移植后病情进展，患者在crenolanib苯磺酸盐治疗中获得血液学获益，评为CRi，并进入治愈性的异基因干细胞移植。
实施例4.患者携带一个获得性FLT3-ITD突变。在细胞毒性化疗药物治疗后病情进展，患者在crenolanib苯磺酸盐治疗中获得血液学获益，评为CRi，并进入治愈性的异基因干细胞移植。
实施例1
Crenolanib苯磺酸盐治疗携带一个FLT3-ITD新生突变和获得性FLT3-D835TKD突变的复发性/难治性AML患者中的疗效：CR并进行移植。一名34岁体重为82.28kg的男性患者于2012年7月确诊为AML。确诊后，化验检查发现外周血和骨髓原始细胞水平升高。该患者携带FLT3-ITD新生突变，被定义为高危AML患者，这与预后较差、累计复发率高和总生存期短相关。该患者最初接受诱导化疗，包括标准剂量的阿糖胞苷连续静脉输注7日以及柔红霉素静脉输注3日。在1个周期的诱导治疗后，该患者骨髓无AML证据并确证缓解。为维持临床缓解状态，完成了2个周期的高剂量阿糖胞苷巩固治疗。约1个月后，骨髓活检显示该患者已缓解。在无其他批准的标准治疗选择时，该患者入组了复发性和难治性AML患者的临床I期试验，该患者口服研究性FLT3酪氨酸激酶抑制剂(FLT3酪氨酸激酶抑制剂Y)每日2次。在FLT3酪氨酸激酶抑制剂Y治疗约3个月后，该患者疾病进展，并从研究性研究中退出。
进一步分析显示，该患者除在开始初始治疗时存在的FLT3-ITD突变外，已获得一个FLT3-TKD突变。同时存在FLT3-ITD和FLT3-TKD突变让这名患者处于较高危险组。由于患者疾病的侵袭性性质增加，他接受了挽救行高剂量阿糖胞苷和羟基脲治疗。尽管给予了挽救性细胞毒方案，患者骨髓中原始细胞计数仍无显著降低。该患者中断了这两种药物治疗。
为克服之前治疗的耐药情况，该患者在携带FLT3-D835TKD突变的复发性或难治性AML患者的临床试验(NCT01522469)中获得了口服单药crenolanib苯磺酸盐。在基线处，该患者骨髓中75％为原始细胞。患者开始每日3次口服100mgcrenolanib。尽管降低crenolanib剂量至80mg，每日3次，在治疗29天后，骨髓活检显示，crenolanib客服了之前FLT3酪氨酸激酶抑制剂的耐药性，并获得了完全缓解(CR)。骨髓中原始细胞的持续清除使该患者可以进行干细胞移植(参见表1)。该患者中断crenolanib治疗并进行了异基因干细胞移植。
表1示crenolanib在治疗仅29天后清除例1患者骨髓中恶性白血病的能力，例1患者是一位携带FLT3-ITD新生突变和FLT3-D835TKD突变的复发性/难治性AML患者
| 研究药物治疗大数 | 骨髓原始细胞百分数(％) |
| 0 | 75 |
| 29 | 0 |
| 57 | 1 |
实施例2
Crenolanib苯磺酸盐治疗携带一个FLT3-ITD新生突变和获得性FLT3-D835TKD突变的复发性/难治性AML患者中的疗效：CRi并进行移植。一名45岁体重为49.7kg的女性患者于2012年2月确诊为AML。确诊后，化验检查发现外周血和骨髓原始细胞百分率为65％。该患者携带FLT3-ITD新生突变，被定义为高危AML患者，这与预后较差、累计复发率高和总生存期短相关。
该患者最初接受诱导化疗，包括标准剂量的阿糖胞苷连续静脉输注5日以及柔红霉素静脉输注3日。在1个周期的诱导治疗后，该患者获得了临床完全缓解。化验结果显示在第5周时骨髓原始细胞百分率降至1％，为维持临床缓解状态，患者开始了一个周期的巩固治疗，化疗药物为第1、3和5天每12小时给予3g/m2高剂量阿糖胞苷巩固治疗。为准备进行干细胞移植，患者进行了一项观察性骨髓活检。第12周时，骨髓活检显示患者已复发，骨髓原始细胞百分率升高至57％。为实现第二次缓解，该患者接受了挽救性联合化疗，药物包括米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷。在第16周时，骨髓活检提示，患者已获得第二次完全缓解，骨髓原始细胞占3％。为准备进行干细胞移植，患者在第20周时进行了一项观察性骨髓活检。活检结果提示该患者第二次复发，骨髓原始细胞百分率为30％。在无其他批准的标准治疗选择时，该患者入组了一项复发性和难治性AML患者的临床I期试验，该患者每日1次口服研究性FLT3酪氨酸激酶抑制剂(FLT3酪氨酸激酶抑制剂X，剂量水平为1)。在FLT3酪氨酸激酶抑制剂X治疗1个治疗周期后，该患者骨髓原始细胞百分率为38％。进一步分析显示，该患者除在开始初始治疗时存在的FLT3-ITD突变外，已获得一个FLT3-TKD突变。同时存在FLT3-ITD和FLT3-TKD突变让这名患者处于较高危险组。由于患者疾病的侵袭性性质增加，FLT3酪氨酸激酶抑制剂X的每日剂量增加100％至剂量水平2。尽管FLT3酪氨酸激酶抑制剂X剂量增加，该患者的骨髓原始细胞百分率增加至60％。该患者中断了FLT3酪氨酸激酶抑制剂X研究性研究。
为克服之前FLT3酪氨酸激酶抑制剂X治疗的耐药情况，该患者参与了一项针对携带FLT3-D835突变的复发性或难治性AML患者的临床试验(NCT01522469)，获得了口服单药crenolanib苯磺酸盐。在基线处，该患者骨髓中91％为原始细胞，外周血中循环原始细胞绝对计数为4800单位/uL。患者开始每日3次口服80mgcrenolanib。仅在接受crenolanib治疗14天后，该患者获得了外周血恶性白血病原始细胞的完全清除。在65天的治疗疗程结束时，骨髓活检表明，crenolanib客服了之前FLT3酪氨酸激酶抑制剂的耐药性，并获得了但血细胞计数未完全恢复(CRi)。骨髓原始细胞降低至4-5％，这样患者可以进行干细胞移植(参见表2和3)。该患者中断crenolanib治疗并进行了异基因干细胞移植。
表2示crenolanib在治疗仅14天后清除例2患者外周血中恶性白血病的能力，例2患者是一位携带FLT3-ITD新生突变和FLT3-D835TKD突变的复发性/难治性AML患者；
| 研究药物治疗天数 | 外周原始细胞绝对计数(个细胞/uL) |
| 1 | 4800 |
| 3 | 2747 |
| 4 | 250 |
| 7 | 49 |
| 9 | 35 |
| 14 | 0 |
| 21 | 0 |
| 28 | 0 |
| 37 | 0 |
| 38 | 0 |
| 39 | 0 |
| 40 | 0 |
| 41 | 0 |
| 42 | 0 |
| 43 | 0 |
| 45 | 0 |
| 46 | 0 |
| 47 | 0 |
| 48 | 0 |
| 49 | 0 |
| 50 | 0 |
| 51 | 0 |
| 52 | 0 |
| 69 | 0 |
表3示crenolanib在治疗65天后清除例2患者骨髓中恶性白血病的能力，例2患者是一位携带FLT3-ITD新生突变和FLT3-D835TKD突变的复发性/难治性AML患者，经另一种研究性FLT3抑制剂治疗后即刻复发；
实施例3
Crenolanib苯磺酸盐治疗一位获得性FLT3-ITD和FLT3-D835TKD突变的复发性/难治性AML患者中的疗效：CRi并进行移植。
一名44岁体重为59.2kg的女性患者于2011年12月确诊为AML。确诊后，患者接受了7+3诱导化疗，接着又接受了1个周期的高剂量阿糖胞苷治疗。5个月后，患者进行了自体干细胞移植，使用依托泊苷和白消安作处理。在移植后无证据表明临床有效。化验检查发现外周血原始细胞在2个月后升高，3个月后其骨髓中原始细胞百分率为42％。此外，医生发现该患者同时携带FLT3-ITD和FLT3-D835TKD突变。考虑到crenolanib在体外FLT3靶向特异性实验中对两种组成性激活型突变均有特异性，该患者开始参与临床II期crenolanib单药临床试验(NCT01522469)。在基线时(第0天)，在开始给予crenolanib苯磺酸盐之前，该患者外周血循环原始细胞绝对计数为196单位/uL，骨髓原始细胞百分率为60-70％。该患者接受每日3次100mgcrenolanib苯磺酸盐治疗。在接受crenolanib治疗仅15天后，该患者外周血中恶性白血病原始细胞已完全清除。在治疗33天后，骨髓活检发现，crenolanib治疗期间，患者获得了完全缓解但血细胞计数未完全恢复(CRi)。骨髓原始细胞百分率降至5％，该患者可接受干细胞移植。该患者中断crenolanib治疗并行异基因干细胞移植处理。该患者中断crenolanib治疗并进行了异基因干细胞移植。
表4示crenolanib在治疗仅15天后清除例3患者外周血中恶性白血病的能力，例3患者是一位携带获得性FLT3-ITD和FLT3-D835TKD突变的重度预治疗的复发性/难治性AML患者；
表5示crenolanib在治疗33天后清除例3患者骨髓中恶性白血病的能力，例3患者是一位携带获得性FLT3-ITD和FLT3-D835TKD突变的重度预治疗的复发性/难治性AML患者。
| 研究药物治疗天数 | 骨髓原始细胞百分数(％) |
| 0 | 60-70 |
| 27 | 10 |
| 33 | 5 |
实施例4
Crenolanib苯磺酸盐治疗携带一位获得性FLT3-ITD突变的复发性/难治性AML患者中的疗效：CRi并进行移植。
一名51岁体重为60.6kg的女性患者于2012年1月确诊为FLT3阴性的AML。确诊后，患者接受了7+3诱导化疗，获得完全缓解。然后患者接受4个周期的高剂量阿糖胞苷巩固治疗。化验结果发现，该患者在巩固期间病情进展。复发后查出FLT3-ITD获得性突变，该患者参与临床II期crenolanib单药临床试验(NCT01522469)。在基线时(第0天)，在开始给予crenolanib苯磺酸盐之前，该患者外周血循环原始细胞绝对计数为198单位/uL，骨髓原始细胞百分率为76％。该患者接受每日3次100mgcrenolanib苯磺酸盐治疗。在接受crenolanib治疗仅15天后，该患者外周血中恶性白血病原始细胞已完全清除。在治疗15天后，患者获得了外周血恶性白血病原始细胞完全清除。在治疗29天后，骨髓活检发现，在crenolanib治疗期间，该患者获得了完全缓解但血细胞计数未完全恢复(CRi)。骨髓原始细胞百分率维持在1％，该患者可接受干细胞移植。该患者中断crenolanib治疗并进行了异基因干细胞移植。
表6示crenolanib在治疗仅15天后清除例4患者外周血中恶性白血病的能力，例4患者是一位携带获得性FLT3-ITD突变的复发性/难治性AML患者。
| 研究药物治疗天数 | 外周原始细胞绝对计数(个细胞/uL) |
| 0 | 198 |
| 1 | 130 |
| 8 | 19 |
| 15 | 0 |
| 22 | 0 |
| 29 | 0 |
| 58 | 0 |
表7示crenolanib在治疗仅29天后清除例4患者骨髓中恶性白血病的能力，例4患者是一位携带获得性FLT3-ITD突变的复发性/难治性AML患者。
| 研究药物治疗天数 | 骨髓原始细胞百分数(％) |
| 0 | 76 |
| 29 | 1 |
| 58 | 1 |
考虑到本说明书内讨论的任何实施例可参考任何方法、试剂盒、试剂或本发明的组分来实施，反之亦然。而且，本发明的组分可用于实现本发明的方法。
需要理解的是，本专利中所述的特定实施例使以示例的方式来显示，而非限制本发明。可在不偏离本发明范围的情况下，在许多实施例中采用本发明的主要特征。熟悉本领域的人士将认识到，或者可以确保使用不超出传统实验，有无数与本专利中所述特定程序的等效物。此类等效物可被认为是在本方面范围内的，并受此权利要求书覆盖。熟悉本发明相关领域的人士均可理解所有在说明书中提到的出版物和专利申请书。本专利中以参考文献方式相同程度地参考了所有出版物和专利申请书，每一单份出版物和专利申请书均在参考文献中特别地独立列出。
在权利要求书和/或说明书中与术语“包括”联用的词语“一个”可能指的是“一个”，但也可能指的是“一个或多个”、“至少一个”以及“一个或多个”。权利要求书中使用“或”指的是“和/或”，除非明确提示为仅指“或”或者“两者为互斥关系”，虽然本公开文件支持定义为仅替代关系和“和/或”。在本申请书中，术语“大约”指的是，一个数值包括仪器的内在误差编译、所采用确定数值的方法或在研究治疗对象中存在的差异。
在说明书和权利要求书中所使用的词语“包括”(以及任何形式的“包括”)，“具有”(以及任何形式的“具有”)，或“包含”(以及任何形式的“包含”)是包容性或开放性的，而非排除其他未列出的元素或方法步骤。
本专利中使用的术语“或其组合”指的是该术语前所列项目的所有排列和组合。例如，“A、B、C或其组合指的是包括以下至少一种：A、B、C、AB、AC、BC或ABC”，如果在特定环境中顺序是一个重要因素，也包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。继续这一示例，明显包含的是一个或多个项目或术语重复的组合，例如BB、AAA、AB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等。熟悉本领域的人士将理解，通常对于任何组合中的项目或术语数量无限制，除非在上下文中明显说明。
本专利中表示近似的词语例如但不限于“大约”、“基本”或“大体上”参考的是一种情况，其中可理解如此修改，而无需精确或绝对，但熟悉本领域的人士能够完全理解以确保指明存在的条件。此描述差别程度将取决于改变程度，熟悉本领域的人士能够认识到修改的特征，并具有所需特征和未修改特征的能力。通常除之前讨论的情况，本专利中所用的数值可修正为近似值，例如“大约”，数值可偏差至少±1、2、3、4、5、6、7、10、12或15％。
依据本公开文件，可在合适操作的情况下制作和执行本专利中公开和保有权利的所有组分和/或方法。当以优选实施例来描述本发明的组成和方法时，熟悉本领域的人士将很容易理解，在不偏离本发明的概念、精神和范围的前提下，可对本专利中所述的组分和/或方法、步骤或方法步骤中的顺序进行改变。所有此种类似的对熟悉本领域人士显而易见的替代物和修改将被认为是在本发明的精神、范围和概念内，如附带的权利要求书中所定义的。
参考文献
Drexler,HG et al.Expression of FLT3 receptor and response to FLT3ligand by leukemic cells.Leukemia.1996；10:588-599.
Gilliland,DG and JD Griffin.The roles of FLT3 in hematopoiesis andleukemia.Blood.2002；100:1532-1542.
Stirewalt,DL and JP Radich.The role of FLT3 in hematopoieticmalignancies.Nat Rev Cancer.2003；3:650-665.
Nakao M,S Yokota and T Iwai.Internal tandem duplication of the FLT3gene found in acute myeloid leukemia.Leukemia.1996；10:1911-1918.
H Kiyoi,M Towatari and S Yokota.Internal Tandem duplication of theFLT3 gene is a novel modality of elongation mutation which causesconstitutive activation of the product.Leukemia.l998；12:1333-1337.
PD Kottaridis,RE Gale,et al.The presence of a FLT3 internal tandemduplication in patients with acute myeloid leukemia(AML)adds importantprognostic information to cytogenetic risk group and response to the firstcycle of chemotherapy:analysis of 854patients from the United Kingdom MedicalResearch Council AML 10 and 12 trials.Blood.2001；98:1742-1759.
Yamamoto Y,Kiyoi H,Nakano Y.Activating mutation of D835 within theactivation loop of FLT3 in human hematologic malignancies.Blood.2001；97:2434-2439.
Thiede C,C Steudel,Mohr B.Analysis of FLT3-activating mutations in979 patients with acute myelogenous leukemia:association with FAB subtypesand identification of subgroups with poor prognosis.Blood.2002；99:4326-4335.
H Kiyoi,T Naoe and S Yokota.Internal tandem duplication of FLT3associated with leukocytosis in acute promyelocytic leukemia.Leukemia StudyGroup of the Ministry of Health and Welfare(Kohseisho).Leukemia.1997；1 1:1447-1452.
S Schnittger,C Schoch and M Duga.Analysis of FLT3 length mutations in1003 patients with acute myeloid leukemia:correlation to cytogenetics,FABsubtype,and prognosis in the AMLCG study and usefulness as a marker for thedetection of minimal residual disease.Blood.2002；100:59-66.
FM Abu-Duhier,Goodeve AC,Wilson GA,et al.FLT3 internal tandemduplication mutations in adult acute myeloid leukemia define a high riskgroup.British Journal of Haematology.2000；1 11:190-195.
H Kiyoi,T Naoe,Y Nakano,et al.Prognostic implication of FLT3 and N-RAS gene mutations in acute myeloid leukemia.Blood.1999；93:3074-3080.
U Bacher,Haferlach C,W Kern,et al.Prognostic relevance of FLT3-TKDmutations in AML:the combination matters-an analysis of 3082patients.Blood.2008；11 1:2527-2537.
T Kindler,Lipka DB,and Fischer T.FLT3 as a therapeutic target in AML:still challenging after all these years.Blood.2010；l 16:5089-102.
M Levis M,KF Tse,et al.A FLT3 tyrosine kinase inhibitor isselectively cytotoxic to acute myeloid leukemia blasts harboring FLT3internal tandem duplication mutations.Blood.2001；98(3):885-887.
Tse K F,et al.Inhibition of FLT3-mediated transformation by use of atyrosine kinase inhibitor.Leukemia.July 2001；15(7):1001-1010.
Smith,B.Douglas et al.Single agent CEP-701,a novel FLT3 inhibitor,shows biologic and clinical activity in patients with relapsed or refractoryacute myeloid leukemia.Blood.May 2004；103:3669-3676
Griswold,Ian J.et al.Effects of MLN518,A Dual FLT3 and KIT Inhibitor,on Normal and Malignant Hematopoiesis.Blood.Nov 2004；104(9):2912-2918.
Yee,Kevin W.H.et al.SU5416 and SU5614 inhibit kinase activity of wildtype and mutant FLT3 receptor tyrosine kinase.Blood.Oct 2002；100(8):2941-2949.
O'Farrell,Anne-Marie et al.SU11248 is a novel FLT3 tyrosine kinaseinhibitor with potent activity in vitro and in vivo.Blood.May 2003；101(9):3597-3605.
Stone,R.M et al.PKC-412 FLT3 inhibitor therapy in AML:results of aphase II trials.Ann Hematol.2004；83 Suppll:S89-90.
Murata,K.et al.Selective cytotoxic mechanism of GTP-14564,a noveltyrosine kinase inhibitor in leukemia cells expressing a constitutivelyactive Fms-like tyrosine kinase 3(FLT3).J Biol Chem.2003；278(35):32892-32898[Epub 2003 Jun 18].
Levis,Mark et al.Small Molecule FLT3 Tyrosine KinaseInhibitors.Current Pharmaceutical Design.2004,10,1 183-1 193.
Borthakur et al.Phase I study of sorafenib in patients withrefractory or relapsed acute leukemias.Haematologica.Jan 2011；96:62-8.Epub2010 Oct 15.
Small D.FLT3 mutations:biology and treatment.Hematology Am Soc HematolEduc Program.2006:178-84.
HM Amin et al.Having a higher blast percentage in circulation thanbone marrow:clinical implications in myelodysplastic syndrome and acutelymphoid and myeloid leukemias.Leukemia.2005；19:1567-72.
J Cortes et al.AC220,a potent,selective,second generation FLT3receptor tyrosine kinase(RTK)inhibitor,in a first-in-human(FIH)phase I AMLstudy.Blood(ASH Annual Meeting Abstracts)2009 Nov.J Cortes et al.A phaseIIopen-label,AC220 monotherapy efficacy study in patients with refractory/relapsed FLT3-ITD positive acute myeloid leukemia:updated interimresults.Blood(ASH Annual Meeting Abstracts)201 1 Dec.N Lewis et al.,JClinOncol.2009；27:p5262-5269.
A Mead et al.FLT3 tyrosine kinase domain mutations are biologicallydistinct from and have a significantly more favorable prognosis than FLT3internal tandem duplications in patients with acute myeloidleukemia.Blood.2007；110:1262；R Schlenk et al.Mutations and Treatment Outcomein Cytogenetically Normal Acute Myeloid Leukemia.NEJM.2008；358:1909.
Cheson et al.Revised Recommendations of the International WorkingGroup for Diagnosis,Standardization of Response Criteria,Treatment Outcomes,and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia.JClinOncol.2003；21:4642-4649。
Claims (41)
1.有效治疗剂量的crenolanib或其药学可接受的盐在制备用于治疗FLT3突变型增殖性疾病患者的药物中的用途。
2.根据权利要求1中的用途，其中增殖性疾病为以下至少一种疾病，包括白血病、骨髓瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、中枢神经系统癌、结肠癌、食道癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、子宫癌和血液系统恶性肿瘤。
3.根据权利要求1中的用途，其中crenolanib或其药学可接受的盐的有效治疗剂量为每日50至500mg，每日100至450mg，每日200至400mg，每日300至500mg，每日350至500mg，每日400至500mg。
4.根据权利要求1中的用途，其中crenolanib或其药学可接受的盐的有效治疗剂量可通过连续、间断、全身或局部给药方法中的至少一种方法给予。
5.根据权利要求1中的用途，其中突变型FLT3还定义为组成性激活型突变FLT3。
6.根据权利要求1中的用途，其中crenolanib或其药学可接受的盐的有效治疗剂量可通过口服、静脉或腹腔给药。
7.根据权利要求1中的用途，其中crenolanib为crenolanib的苯磺酸盐、磷酸盐、乳酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐和琥珀酸盐。
8.根据权利要求1中的用途，其中FLT3为FLT3-ITD或FLT-TKD中的至少一种。
9.根据权利要求1中的用途，其中crenolanib或其药学可接受的盐的有效治疗剂量可高达每日3倍或更多，只要治疗对象需要治疗增殖性疾病。
10.根据权利要求1中的用途，其中给予有效治疗剂量crenolanib或其药学可接受的盐，至少序贯或同时与另一种药物联用治疗一名新近确诊为增殖性疾病的患者或一名复发性/难治性增殖性疾病患者，从而维持患者的缓解状态。
11.根据权利要求1中的用途，其中给予有效治疗剂量的crenolanib或其药学可接受的盐作为单药或与另一种药物联用，从而维持一名新近确诊为增殖性疾病的患者或一名复发性/难治性增殖性疾病患者的缓解状态。
12.根据权利要求1中的用途，其中给予有效治疗剂量的crenolanib或其药学可接受的盐作为单药或与另一种药物联用，从而维持一名新近确诊为增殖性疾病的儿童患者或一名复发性/难治性增殖性疾病的儿童患者的缓解状态。
13.根据权利要求1中的用途，其中该患者经其他FLT3酪氨酸激酶抑制剂治疗或另一种化疗后复发/难以治疗。
14.Crenolanib或其药学可接受的盐在制备用于治疗患有一种增殖性疾病患者的药物中的用途，
其中所述患者需要治疗增殖性疾病；并且
其中细胞增殖性疾病的特点为FLT3受体酪氨酸激酶活性下调，其中增殖性疾病可以为以下至少一种：白血病、骨髓瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、中枢神经系统癌、结肠癌、食道癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、子宫癌和血液系统恶性肿瘤。
15.根据权利要求14中的用途，其中可通过口服、静脉或腹腔给予Crenolanib或其药学可接受的盐。
16.根据权利要求14中的用途，其中Crenolanib或其药学可接受的盐至少包括以下一种：Crenolanib的苯磺酸盐、磷酸盐、乳酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐和琥珀酸盐。
17.根据权利要求14中的用途，其中FLT3至少为FLT3-ITD或FLT3-TKD中的一种。
18.根据权利要求14中的用途，其中给予Crenolanib或其盐，至少序贯或同时与另一种药物联用，治疗一名新近确诊为增殖性疾病的患者或一名复发性/难治性增殖性疾病患者，以维持缓解状态。
19.根据权利要求14中的用途，其中Crenolanib或其盐作为单药或与另一种化疗药物联用，治疗一名患有增殖性疾病的儿童患者。
20.根据权利要求14中的用途，其中Crenolanib或其盐作为单药加入至少一种标准诱导后疗法或高剂量诱导疗法，以治疗一名新近确诊为增殖性疾病的患者。
21.根据权利要求14中的用途，其中Crenolanib或其盐作为单药治疗对一种化疗药物耐药或经一种化疗药物治疗后已复发的增殖性疾病患者。
22.根据权利要求14中的用途，其中患者对至少一种其他酪氨酸激酶抑制剂耐药。
23.Crenolanib或其药学可接受的盐在制备用于治疗白血病患者的药物中的用途，
其中所述患者具有FLT3受体酪氨酸激酶活性下降，并且
所述白血病的特征为FLT3受体酪氨酸激酶活性下降。
24.根据权利要求23中的用途，其中白血病可以是霍奇金病，以及骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、AML、伴三系骨髓增生异常(AMLITMDS)、混合系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)和多发性骨髓瘤(MM)。
25.Crenolanib或其药学可接受的盐在制备用于特异性抑制患者中活性下调的受体酪氨酸激酶的药物中的用途，
其中所述活性下调的受体酪氨酸激酶为FLT3受体酪氨酸激酶。
26.根据权利要求25中的用途，其中给予有效治疗剂量的crenolanib或其盐可降低患者外周血中循环的原始细胞计数。
27.根据权利要求25中的用途，其中给予有效治疗剂量的crenolanib或其盐可降低患者骨髓中循环的原始细胞计数。
28.根据权利要求25中的用途，其中所述增殖性疾病包括以下疾病中的至少一种：白血病、骨髓瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、中枢神经系统癌、结肠癌、食道癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、子宫癌和血液系统恶性肿瘤。
29.根据权利要求25中的用途，其中crenolanib或其药学可接受的盐的有效治疗剂量为每日50至500mg，每日100至450mg，每日200至400mg，每日300至500mg，每日350至500mg，每日400至500mg。
30.根据权利要求25中的用途，其中可通过连续、间断、全身或局部给药中至少一种方法给予crenolanib或其药学可接受的盐的有效治疗剂量。
31.根据权利要求25中的用途，其中下调的FLT3进一步定义为组成性激活型突变FLT3。
32.根据权利要求25中的用途，其中可通过口服、静脉或腹腔给予crenolanib或其药学可接受的盐的有效治疗剂量。
33.根据权利要求25中的用途，其中Crenolanib为以下至少一种，包括Crenolanib的苯磺酸盐、磷酸盐、乳酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐和琥珀酸盐。
34.根据权利要求25中的用途，其中FLT3为FLT3-ITD或FLT3-TKD中的至少一种。
35.根据权利要求25中的用途，其中只要治疗对象需要治疗增殖性疾病，可给予crenolanib或其药学可接受的盐的有效治疗剂量高达每日3倍或更多。
36.根据权利要求25中的用途，其中给予患者治疗，其方法还包括以下步骤：其中获得一份或多份患者样本以确定治疗效果，并继续治疗直至增殖性疾病减轻或消失。
37.根据权利要求25中的用途，其中有效治疗剂量的crenolanib或其药学可接受的盐需至少序贯或同时与另一种药物联用，治疗一名新近确诊为增殖性疾病的患者或一名复发性/难治性增殖性疾病患者，以维持缓解状态。
38.根据权利要求25中的用途，其中有效治疗剂量的crenolanib或其药学可接受的盐可作为单药或与另一种药物联用治疗一名新确诊患增殖性疾病的患者或一名复发性/难治性增殖性疾病患者以维持缓解状态。
39.根据权利要求25中的用途，其中有效治疗剂量的crenolanib或其药学可接受的盐可作为单药或与另一种药物联用治疗一名新确诊患增殖性疾病的儿童患者或一名复发性/难治性增殖性疾病的儿童患者以维持缓解状态。
40.根据权利要求25中的用途，其中患者对之前使用的酪氨酸激酶抑制剂或另一种化疗耐药。
41.Crenolanib或其药学可接受的盐在制备用于治疗患有一种增殖性疾病患者的药物中的用途，其中所述患者已对之前的酪氨酸激酶抑制剂或化疗耐药，并且
有效治疗剂量的Crenolanib或其盐克服了对之前蛋白酪氨酸激酶抑制剂的耐药性。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361749695P | 2013-01-07 | 2013-01-07 | |
| US61/749,695 | 2013-01-07 | ||
| CN201380069700.XA CN105555272A (zh) | 2013-01-07 | 2013-10-14 | 用于治疗flt3突变型增殖性疾病的crenolanib |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201380069700.XA Division CN105555272A (zh) | 2013-01-07 | 2013-10-14 | 用于治疗flt3突变型增殖性疾病的crenolanib |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112138010A true CN112138010A (zh) | 2020-12-29 |
Family
ID=51061430
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201380069700.XA Pending CN105555272A (zh) | 2013-01-07 | 2013-10-14 | 用于治疗flt3突变型增殖性疾病的crenolanib |
| CN202011110066.8A Pending CN112138010A (zh) | 2013-01-07 | 2013-10-14 | Crenolanib及其药学可接受的盐的用途 |
| CN201910222133.6A Pending CN109966292A (zh) | 2013-01-07 | 2013-10-14 | 一种治疗flt3突变型增殖性疾病患者的方法 |
| CN201910222143.XA Pending CN110200970A (zh) | 2013-01-07 | 2013-10-14 | 一种治疗flt3突变型增殖性疾病患者的方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201380069700.XA Pending CN105555272A (zh) | 2013-01-07 | 2013-10-14 | 用于治疗flt3突变型增殖性疾病的crenolanib |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910222133.6A Pending CN109966292A (zh) | 2013-01-07 | 2013-10-14 | 一种治疗flt3突变型增殖性疾病患者的方法 |
| CN201910222143.XA Pending CN110200970A (zh) | 2013-01-07 | 2013-10-14 | 一种治疗flt3突变型增殖性疾病患者的方法 |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US9101624B2 (zh) |
| EP (1) | EP2941251B1 (zh) |
| JP (1) | JP6288726B2 (zh) |
| KR (1) | KR101885952B1 (zh) |
| CN (4) | CN105555272A (zh) |
| AP (1) | AP2015008628A0 (zh) |
| AU (1) | AU2013371624B2 (zh) |
| BR (1) | BR112015016282A2 (zh) |
| CA (1) | CA2897445C (zh) |
| CL (1) | CL2015001923A1 (zh) |
| CY (1) | CY1120026T1 (zh) |
| DK (1) | DK2941251T3 (zh) |
| EA (1) | EA033910B1 (zh) |
| ES (1) | ES2667958T3 (zh) |
| HK (1) | HK1224211A1 (zh) |
| HR (1) | HRP20180478T1 (zh) |
| HU (1) | HUE038594T2 (zh) |
| IL (1) | IL239802B (zh) |
| LT (1) | LT2941251T (zh) |
| MX (1) | MX369137B (zh) |
| NO (1) | NO3019692T3 (zh) |
| NZ (1) | NZ710720A (zh) |
| PE (1) | PE20151525A1 (zh) |
| PH (1) | PH12015501531B1 (zh) |
| PL (1) | PL2941251T3 (zh) |
| PT (1) | PT2941251T (zh) |
| RS (1) | RS57076B1 (zh) |
| SG (2) | SG11201505327SA (zh) |
| SI (1) | SI2941251T1 (zh) |
| WO (1) | WO2014107209A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA201505545B (zh) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101738063B1 (ko) | 2012-09-21 | 2017-05-19 | 아로그 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 | 구조적으로 활성인 인산화된 ｆｌｔ３ 키나제의 억제 방법 |
| BR112015016282A2 (pt) | 2013-01-07 | 2017-07-11 | Arog Pharmaceuticals Inc | crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado |
| GB201311891D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compound |
| GB201311888D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
| JP6856657B2 (ja) * | 2016-02-26 | 2021-04-07 | アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 血液学的悪性疾患および固形腫瘍の処置のためのｉｄｈ１阻害剤 |
| CA3034643A1 (en) | 2016-09-20 | 2018-03-29 | Ellen Weisberg | Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of aml using usp10 biomarkers and modulators |
| AU2017353925A1 (en) * | 2016-11-02 | 2018-09-27 | Arog Pharmaceuticals, Inc. | Crenolanib for treating FLT3 mutated proliferative disorders associated mutations |
| EP3559006A4 (en) | 2016-12-23 | 2021-03-03 | Arvinas Operations, Inc. | COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF FETAL LIVER KINASE POLYPEPTIDES |
| JP2023501912A (ja) * | 2019-10-21 | 2023-01-20 | ライゼン ファーマシューティカルズ アーゲー | 急性骨髄性白血病の治療のためのｄｈｏｄｈ阻害剤を含む組成物 |
| JP2023506768A (ja) | 2019-12-12 | 2023-02-20 | ティン セラピューティックス エルエルシー | 聴覚損失の予防及び治療のための組成物及び方法 |
| US11713310B2 (en) | 2020-07-20 | 2023-08-01 | Arog Pharmaceuticals, Inc. | Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof |
| US20220047574A1 (en) * | 2020-08-15 | 2022-02-17 | Arog Pharmaceuticals, Inc. | Crenolanib for treating pdgfr alpha mutated proliferative disorders |
| US11354826B2 (en) | 2020-09-02 | 2022-06-07 | Daniel Choi | Systems and methods for augmented reality environments and tokens |
| US11969420B2 (en) | 2020-10-30 | 2024-04-30 | Arog Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy of crenolanib and apoptosis pathway agents for the treatment of proliferative disorders |
| JP2023063189A (ja) * | 2021-10-22 | 2023-05-09 | アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 以前の治療に対して再発性／不応性のｆｌｔ３突然変異増殖性障害を治療するためのクレノラニブ |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002223639A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-07-18 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of fluvastatin sodium |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5990146A (en) | 1997-08-20 | 1999-11-23 | Warner-Lambert Company | Benzimidazoles for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation |
| CA2303830A1 (en) | 1997-09-26 | 1999-04-08 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
| UA75055C2 (uk) | 1999-11-30 | 2006-03-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі |
| EP1328519B1 (en) | 2000-10-17 | 2005-09-07 | Merck & Co., Inc. | Orally active salts with tyrosine kinase activity |
| US6858643B2 (en) * | 2000-10-31 | 2005-02-22 | Ciba Specialty Chemicals Corporation | Crystalline forms of Fluvastatin sodium |
| AR035885A1 (es) | 2001-05-14 | 2004-07-21 | Novartis Ag | Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica |
| WO2003024931A1 (en) | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| US7101884B2 (en) | 2001-09-14 | 2006-09-05 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| TWI259081B (en) | 2001-10-26 | 2006-08-01 | Sugen Inc | Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds |
| CN1582150B (zh) | 2001-10-30 | 2011-09-07 | 诺瓦提斯公司 | 作为flt3受体酪氨酸激酶活性抑制剂的星形孢菌素衍生物 |
| HUP0500111A3 (en) | 2001-12-27 | 2009-10-28 | Theravance | Indolinone derivatives useful as protein kinase inhibitors |
| AR037647A1 (es) | 2002-05-29 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina |
| MY141867A (en) | 2002-06-20 | 2010-07-16 | Vertex Pharma | Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
| GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7304071B2 (en) | 2002-08-14 | 2007-12-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Protein kinase inhibitors and uses thereof |
| US7470709B2 (en) | 2002-08-23 | 2008-12-30 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Benzimidazole quinolinones and uses thereof |
| PA8580301A1 (es) | 2002-08-28 | 2005-05-24 | Pfizer Prod Inc | Nuevos derivados de benzoimidazol utiles como agentes antiproliferativos |
| US20080207617A1 (en) | 2002-10-29 | 2008-08-28 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline Derivatives and Quinazoline Derivatives Inhibiting Autophosphrylation of Flt3 and Medicinal Compositions Containing the Same |
| US7838527B2 (en) | 2002-11-13 | 2010-11-23 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Methods of treating cancer and related methods |
| CL2003002353A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-02-04 | Vertex Pharma | Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic |
| DE60326646D1 (de) | 2002-12-18 | 2009-04-23 | Vertex Pharma | Benzisoxazolderivate, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eigen |
| BRPI0411794A (pt) | 2003-06-24 | 2006-08-08 | Pfizer Prod Inc | processos para a preparação de derivados de 1-[(benzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina |
| KR20080075837A (ko) * | 2005-10-28 | 2008-08-19 | 아이알엠 엘엘씨 | 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물 |
| WO2012052757A1 (en) * | 2010-10-20 | 2012-04-26 | Astrazeneca Ab | Tumour phenotype patient selection method |
| CN104080461A (zh) * | 2011-11-30 | 2014-10-01 | 雪松-西奈医学中心 | 靶向微小rna mir-409-5p、mir-379和mir-154*来治疗前列腺癌骨转移和耐药性肺癌 |
| KR101738063B1 (ko) | 2012-09-21 | 2017-05-19 | 아로그 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 | 구조적으로 활성인 인산화된 ｆｌｔ３ 키나제의 억제 방법 |
| JP6042157B2 (ja) | 2012-09-26 | 2016-12-14 | アログ・ファーマシューティカルズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＡｒｏｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＬＬＣ | 変異型ｃ−ｋｉｔの阻害方法 |
| BR112015016282A2 (pt) | 2013-01-07 | 2017-07-11 | Arog Pharmaceuticals Inc | crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado |
-
2013
- 2013-07-10 BR BR112015016282A patent/BR112015016282A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-10-14 DK DK13869984.8T patent/DK2941251T3/en active
- 2013-10-14 CN CN201380069700.XA patent/CN105555272A/zh active Pending
- 2013-10-14 CA CA2897445A patent/CA2897445C/en active Active
- 2013-10-14 PL PL13869984T patent/PL2941251T3/pl unknown
- 2013-10-14 US US14/053,011 patent/US9101624B2/en active Active
- 2013-10-14 CN CN202011110066.8A patent/CN112138010A/zh active Pending
- 2013-10-14 MX MX2015008777A patent/MX369137B/es active IP Right Grant
- 2013-10-14 JP JP2015551670A patent/JP6288726B2/ja active Active
- 2013-10-14 CN CN201910222133.6A patent/CN109966292A/zh active Pending
- 2013-10-14 EP EP13869984.8A patent/EP2941251B1/en active Active
- 2013-10-14 AU AU2013371624A patent/AU2013371624B2/en active Active
- 2013-10-14 PE PE2015001247A patent/PE20151525A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-10-14 EA EA201591290A patent/EA033910B1/ru unknown
- 2013-10-14 NZ NZ710720A patent/NZ710720A/en unknown
- 2013-10-14 RS RS20180287A patent/RS57076B1/sr unknown
- 2013-10-14 WO PCT/US2013/064821 patent/WO2014107209A2/en active Application Filing
- 2013-10-14 SI SI201330974T patent/SI2941251T1/en unknown
- 2013-10-14 AP AP2015008628A patent/AP2015008628A0/xx unknown
- 2013-10-14 PT PT138699848T patent/PT2941251T/pt unknown
- 2013-10-14 CN CN201910222143.XA patent/CN110200970A/zh active Pending
- 2013-10-14 ES ES13869984.8T patent/ES2667958T3/es active Active
- 2013-10-14 HU HUE13869984A patent/HUE038594T2/hu unknown
- 2013-10-14 KR KR1020157021078A patent/KR101885952B1/ko active IP Right Grant
- 2013-10-14 SG SG11201505327SA patent/SG11201505327SA/en unknown
- 2013-10-14 SG SG10201705611PA patent/SG10201705611PA/en unknown
- 2013-10-14 LT LTEP13869984.8T patent/LT2941251T/lt unknown
-
2014
- 2014-07-03 NO NO14742440A patent/NO3019692T3/no unknown
-
2015
- 2015-05-04 US US14/703,500 patent/US9393240B2/en active Active
- 2015-07-06 IL IL239802A patent/IL239802B/en active IP Right Grant
- 2015-07-07 PH PH12015501531A patent/PH12015501531B1/en unknown
- 2015-07-07 CL CL2015001923A patent/CL2015001923A1/es unknown
- 2015-07-31 ZA ZA2015/05545A patent/ZA201505545B/en unknown
-
2016
- 2016-06-28 US US15/195,297 patent/US9801870B2/en active Active
- 2016-11-02 HK HK16112610.7A patent/HK1224211A1/zh unknown
-
2017
- 2017-09-26 US US15/715,274 patent/US10213423B2/en active Active
-
2018
- 2018-03-12 CY CY20181100293T patent/CY1120026T1/el unknown
- 2018-03-22 HR HRP20180478TT patent/HRP20180478T1/hr unknown
-
2019
- 2019-02-22 US US16/282,716 patent/US11007188B2/en active Active
-
2020
- 2020-08-18 US US16/996,400 patent/US11458131B2/en active Active
-
2022
- 2022-08-30 US US17/898,632 patent/US20220409610A1/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002223639A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-07-18 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of fluvastatin sodium |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CATHERINE C SMITH, ET.AL.: "Crenolanib(CP-868,596)Is a Potent and Slective Type I FLT3 Inhibitor That Retains Activity Against AC220 Resistance-Causing FLT3 Kinase Domain Mutants", 《BLOOD》 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11007188B2 (en) | Crenolanib for treating FLT3 mutated proliferative disorders | |
| JP7536320B2 (ja) | Ｆｌｔ３突然変異増殖性疾患および関連する突然変異を治療するためのクレノラニブ | |
| CN116635074A (zh) | 用于治疗pik3ca突变癌症的组合疗法 | |
| WO2014189937A1 (en) | Specific cancer treatment regimens with ganetespib | |
| US20240350499A1 (en) | Plk1 inhibitor in combination with anti-angiogenics for treating metastatic cancer | |
| OA18036A (en) | Crenolanib for treating FLT3 mutated proliferative disorders. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20201229 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |