CN105555150A - 用于增强免疫的组合物 - Google Patents

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CN105555150A CN201480035144.9A CN201480035144A CN105555150A CN 105555150 A CN105555150 A CN 105555150A CN 201480035144 A CN201480035144 A CN 201480035144A CN 105555150 A CN105555150 A CN 105555150A
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infection
stimulation
present
immunological regulation
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玛丽·弗朗索瓦·布尔乔亚
丹尼尔·塞菲
瓦尔特·瓦利
米雷耶·普林斯·大卫
李斯恩·崔圣吉
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Actigenomics SA
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Abstract

本发明涉及膳食、食品补充剂或医学目的的制剂，更具体地说是一种在免疫调节和/或刺激方面有用的安全天然的制剂或组合物，特别是在主体天然免疫防御的构建、增强、增效、维持和再生方面有用的安全天然的制剂或组合物。所述制剂包括镁、锌和/或铁、黑醋栗籽油和/或棕榈油、选自于百里香、鹰嘴豆和小扁豆的两种植物提取物，以及藻(墨角藻、若芽、海苔)、蘑菇(香菇、舞茸)、以及至少一种可溶于水的维生素和/或维生素E。

Description

用于增强免疫的组合物
技术领域
本发明涉及膳食、食品补充剂或医药目的的制剂，更具体地说，涉及一种包括在优化一般健康状况以及提高免疫方面一起设计的最有效的并且对免疫调节和/或刺激有用的精心挑选的天然补充剂的组合的安全且天然的制剂或组合物。具体的，所述组合物可以提供用于主体的天然免疫防御的构建、增强、增效、维持和再生，并且也对亚健康状况的改善是有益的，而没有副作用。
背景技术
免疫系统
免疫系统是细胞、细胞膜、器官、循环系统和许多其他组成部分全部一起工作去识别、攻击和破坏引起感染和疾病的微生物、细菌、病毒、真菌和寄生物的复杂而动态的网络。免疫系统也不断地探查我们身体中的任何异常细胞生长的迹象并干预摧毁那些异常的细胞。
有许多特化的白细胞，它们一起工作协调整体的免疫应答。T细胞负责细胞免疫，而B细胞在对抗原的应答中产生抗体。自然杀伤或NK细胞通过释放有毒化合物能杀死某些身体入侵者，例如细菌和寄生物。巨噬细胞能吞噬和破坏外源物质。有两类主要的T细胞，Th1和Th2。Th1细胞驱动免疫应答，而Th2细胞驱动由B细胞产生抗体。
免疫系统的成功依赖于不断核实其环境以触发足够免疫的所有其组成部分及时和有序的功能。
营养和免疫
营养、免疫和感染是相互关联的(BhaskaramP.,NutritionalReview,2002；60(5):S40-5；IliakisDandKressigRW.,Therelationshipbetweenmalnutritionandimmunity,Ther.Umsch2014Jan；71(1):55-61)。营养不良者表现为免疫紊乱，这使他们容易感染。相反，适当的微量营养物的补充能增强免疫功能并抑制感染。
营养不良和营养缺乏在感染疾病中很常见，并且是免疫缺陷的主要深层原因(A.Niedzwiecki,M.Rath,Malnutrition:TheLeadingCauseofImmuneDeficiencyDiseasesWorldwide,DRRIBrochure,2005)。在发展中国家，每年死亡的1300-1400万的儿童中，大多数营养不良并且70％死于传染性疾病。作为营养不良结果的免疫缺陷是儿童、老年人和成人死亡的主要原因。
根据世界卫生组织，超过全世界8.5亿人以及撒哈拉以南的非洲2亿成人罹患营养不良。机会感染和营养摄入不足是有助于免疫缺陷和一般健康状况受损的部分恶性循环，相应地导致对新感染更高地易感性。在一个恶性循环中，由此产生的疾病诱导了身体营养的损失，这进一步恶化了早已存在的营养缺陷。如果不提供补充剂，对病原的脆弱性将增加，引发的螺旋体疾病非常难以控制。
免疫增强
营养支持免疫系统潜在功能的多种生物化学机制：非特异性防御组分例如干扰素的合成以及巨噬细胞的功能(天然或自然免疫)；由皮肤、黏膜(肺、内脏……)、眼泪、唾液、胃液……建立保护性抗微生物屏障；产生抗体和优化细胞介导的免疫。
免疫系统的组成部分依赖于营养的增加以及调整它们对传染病的反应。营养良好者能更好地准备对抗感染。
很多传染疾病能够被预防，并且其频率和严重性可通过对免疫系统有益影响的适当的营养补充剂被控制。
营养制品
消费者正在寻找保护自己不受当初疾病侵袭的方式。近期的关注提出了容易获得的饮食方案可保护自己不受当初疾病侵袭的可能性。根据2013年在美国医学协会杂志(JournaloftheAmericanMedicalAssociation)中发表的研究，据报道使用膳食补充剂的成人按计划“改善了整体的健康”(45％)，“保持了健康”(33％)，而提高免疫力和预防感冒被提及有14.5％的成人。根据在美国医学协会杂志(JournaloftheAmericanMedicalAssociation)中发表的2012年的研究，免疫健康是消费者食用食品补充剂三大原因之一。
食物补充剂：最佳效果的协调效应
身体保持良好的营养状态并且适当的微量营养物贮存对增加各种感染有效的免疫应答是必须的被广泛地接受了。微量营养物例如维生素C、A、B-5、B-6、B-12和叶酸以及某些痕量元素例如铁、锌、硒、铜，对优化白细胞产品和免疫功能是必须的(BeiselWR,AmJ.ClinNutr1982；35:415；WatsonRR,Nutrition,diseaseresistance,andimmunity.NewYork,MarcelDekker,1984)。
单一营养不能确保最佳的健康并且需要微量营养物全谱支持免疫系统满负载地行使功能也被普遍接受了。营养的协同作用是可能导致总细胞代谢优化的方法。针对选择机制的有针对性的营养协同作用可能有选择地修复和加强特定的功能。营养的协同作用比单营养或者它们随机的组合在解决特定的生理任务时更有效。营养的协同作用能提高战斗感染的血细胞的合成和功能，也能阻止传染媒介的蔓延。因此，通过提高人体的全身免疫以及保持全身健康的状况，营养的协同作用能提供有效健康的解决方案。这能由包括对一个期望的目标单独有活性，但单独活性可达到优于以它们活性总和被期望的结果的显著结果的组分的组合物获得。
传染性疾病
根据世界卫生组织的2012年传染病的全球报告，传染性疾病每年杀死几乎900万人，他们中的许多为五岁以下的孩子。由于终身残疾，它们也会造成巨大的负担。在发展中国家，其表现出三分之一的死亡率以及死亡人数的43％。
传染性疾病由病原微生物引起，例如细菌、病毒、寄生虫或真菌。它们能从一个人到另一个人被直接或间接地传播。
由于传染性疾病，有六种主要的疾病家族引起了全部死亡的99％：急性呼吸道感染(包括肺炎和流感)每年杀死几乎300万人，而获得性免疫缺乏综合症(AIDS)和腹泻病各自分别引起160万和100万的死亡。结核病主要影响贫困人群，引起多达130万的死亡。疟疾和麻疹每年分别导致约100万的死亡。
在这些当中：
-根据世界卫生组织(WHO)，季节性流感每年引起多达50万的死亡，表明每天有近13000的死亡。每年有3-5百万人由这种感染受到严重的影响。
-估计全球罹患慢性阻塞性支气管肺病(COPD)的人的数量超过6400万人。在2005年由于COPD全球有超过300万的死亡，占了该年全部死亡的5％。
-腹泻病导致全世界的9个儿童中有1个死亡，使腹泻成为全世界5岁以下儿童的第二死因。据报道，全世界每年超过17亿的腹泻病例。腹泻每年杀死760000个儿童，成为5岁以下儿童营养不良的主要原因之一。
-疟疾是世界上主要的寄生虫感染。根据WHO，由于疟疾造成的死亡每年共计超过655000，而柳叶刀杂志表明在2010年超过了120万。据WHO报道在2010年有超过21600万的疟疾病例，其中81％发生在非洲，共计17400万例。
-获得性免疫缺乏综合症(AIDS)为，由与人类免疫缺陷病毒(HIV)感染相关的免疫系统抑制引起的特定组的疾病或状况。根据美国艾滋病研究基金会(amfAR)，AIDS研究基金会，现在活着的超过3500万人携带有HIV/AIDS，并且他们当中的330万在15岁以下。在2012年，估计230万人新感染HIV，并且160万人死于AIDS。自从流行病开始，超过7500万人染上了艾滋病，近来3600万死于与HIV相关的原因。
这些传染性疾病由个人或其他动物宿主中的病原(能引起疾病)生物媒介的感染、存在与生长引起。感染可从无临床症状(无症状)到严重和致命的严重程度变化。
尽管大量的特殊治疗、疗法、防病和预防，但是由于传染性疾病造成的大量的死亡表明在他们最需要的时候，这些措施——由于各种原因例如供给不足、成本太高，对大多数个体是低效的或不可用的。
与这些传染性疾病抗争可通过预防措施获得，所述措施旨在减少这些疾病对感染生物的健康的发生和影响。预防依赖于三个主要的核心：在暴露于病原体的风险的情况下，避免感染、增强免疫防御以及预防(防病措施)。
如果刺激全部个体的免疫系统和改善全部个体的一般健康状况是可能的，特别是免疫系统减弱或受损的那些个体或显示出对感染或感染的疾病、频率、严重程度和持续时间有更高易感性的那些个体，那么可以减少传染性疾病。
如果有可能刺激CD4T细胞的恢复，使感染HIV的患者中的正常的CD4/CD8比例正常，并使诱导HIV的CD4细胞反过来下降，就可以实现改善临床的状态。
发明人认为容易获得的、划算的、自然和安全的食品补充剂的使用可以起到刺激个体的免疫系统、帮助身体的免疫系统抵抗感染和免疫疾病的能力，并将增强个体对疾病的抵抗能力以及将对所有个体适合。
为了这些目的，发明人已经发现包括在本发明中描述的天然安全组分的营养制品组合物能有效地增强免疫系统并预防广谱的疾病以及减少它们的频率、严重程度或持续时间。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种用于主体免疫系统和天然免疫防御的健康平衡、调节和/或刺激的组合物，所述组合物包括下列各项的组合：
●10μg至1000μg(每100g/100ml)的包括镁的带正电荷的矿物质，
●10μg至1000μg(每100g/100ml)的选自锌和铁的金属，
●7μg至700μg(每100g/100ml)的选自黑茶藨子油(RibesnigrumOleumAcini)(黑醋栗籽油)和油棕油(ElaeisguineensisOleum)(棕榈油)的至少一种植物油，
●6μg至600μg(每100g/100ml)的选自银斑百里香(Thymusvulgaris)(百里香)、鹰咀豆(Cicerarietinum)(鹰嘴豆)、金麦菜(Ervumlens)(小扁豆)的至少两种植物提取物，
●6μg至600μg(每100g/100ml)的选自囊褐藻(Fucusvesiculosus)(墨角藻)、裙带菜(Undariapinnatifida)(若芽)、掌藻(Palmariapalmata)(红藻)和脐形紫菜(Porphyraumbilicalis)(海苔)的至少一种藻，
●7μg至700μg(每100g/100ml)的选自冷季型香菇(Lentinulaedodes)(香菇)和多叶奇果菌(Grifolafrondosa)(舞茸)的至少一种蘑菇，
●8μg至800μg(每100g/100ml)的选自维生素A、B1、B2、B5、B6、B9、C、E、PP(B3)的至少一种维生素；
任选地含有合适的赋形剂。
本发明的组合物在主体的天然免疫防御的构建、增强、增效、维持和再生中特别有用。本发明在调节和/或刺激先天性免疫系统以及适应性或获得性免疫系统方面是有效的。
本发明在预防和/或减轻病原感染相关的症状方面是有用的，包括：
-寄生虫感染例如疟疾，
-偶发性感染例如
冬季感染、流感综合症、支气管炎、结核病以及包括ENT、泌尿、肠和皮肤感染的其他上下呼吸道感染。
根据本发明，所述组合物在肺部超感染中的抗生素的增强方面也是有用的，例如肺部、ENT、泌尿或皮肤的感染，
由于慢性病理学，继发性感染降低，以及
包括慢性阻塞性支气管肺病(COPD)和支气管扩张的黏膜免疫防御增加。
本发明的另一目的是提供一种在降低HIV感染和AIDS症的方法中的用于刺激天然防御和免疫系统再生的组合物。
本发明的进一步的目的是提供一种在调节由病原或不适当的免疫应答引起的炎症的调节方面有用的组合物。
本发明的另一目的是提供一种在疫苗接种或免疫过程中对抗原蛋白能增强免疫应答的组合物。
本发明涉及可用作添加剂或食品或营养补充剂，和/或作为营养制品和/或治疗补充剂的组合物的实施，显示出在免疫调节和/或刺激方面特别有益的特性。本发明的组合物在营养领域、人或动物中是有用的，并包括预防保健。
本发明的其他目的和优点，从随后的详细描述的回顾对本领域的技术人员来说是显而易见的，所述回顾参照下述附图说明和所附的权利要求进行。
附图说明
图1：根据处理和初始病毒负载量的12个月的CD4细胞总数。
图2：根据初始CD4细胞值，用所述组合物处理得到的12个月的CD4增加的平均值的演变过程。
图3：在前两年中，每年冬季ENT-支气管炎感染病(infectiousepisodes)的数量，所示为研究的人群的百分比。
图4：冬季ENT-支气管炎感染发作(infectiousepisodes)的数量在免疫微量营养物的摄入的年份中减少，所示为研究的人群的百分比。
图5：在用本发明的组合物治疗的年份中儿童的疟疾病例数量减少。
图6：在用本发明的组合物治疗的年份中儿童的流感病例数量减少。
图7：在用本发明的组合物治疗的年份中儿童的支气管炎病例数量减少。
图8：在用本发明的组合物治疗的年份中儿童的内脏疾病病例数量减少。
图9A：在感染后3天，感染甲型流感病毒的小鼠的支气管肺泡灌洗液中的总细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的定量检测。
图9B：在感染后3天，感染甲型流感病毒的小鼠的支气管肺泡灌洗液中的巨噬细胞和淋巴细胞的定量检测。
图10：在感染后3天，感染甲型流感病毒的小鼠的肺部流感病毒的聚合酶链式反应的RNA拷贝数的定量检测。
图11：用P27A免疫3个月的小鼠的血液中P27A疟疾抗原蛋白的抗体滴定的定量检测。
具体实施方式
虽然与在此描述的那些相似或等同的方法和材料可被用于实践或测试本发明，但是合适的方法和材料在下面有描述。在此提及的所有的出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用其全部被纳入到本发明中。在此述及出版物和申请仅仅提供用于先于本申请提交日的公开。在此任何解释都不能允许凭借之前的发明，本发明无权提前公布该的出版物。此外，材料、方法和实施例仅具有说明性，并不旨在对本发明的限制。
在矛盾的情况下，以包括定义的本发明的说明书来限制。
除非另有规定，在此使用的所有的技术和科学术语具有被本领域的技术人员对在此的主题相适应的一般理解的相同含义。如在此使用的，为了便于理解本发明，提供以下定义。
术语“包括”一般用作包含的意思，也就是说允许一个或多个特征或组分的存在。
如在说明书和权利要求书中使用的，单数形式“一种”和“该”包括复数，否则除非上下文清楚地指明。
如在此使用的“提取物”包括用提取的方法从植物、果实或蔬菜中获得的任何制剂。
术语“食品制剂”一般意指植物源或动物源，或合成来源的物质，所述物质包括在生物体的身体中使用的用于维持生长、修复和生命过程以及提供能量的必需营养，例如碳水化合物、蛋白、脂肪、维生素、矿物质等。
“膳食或食品补充剂”是指含有例如维生素、矿物质、食品、植物制剂和氨基酸的物质，并意指补充平常的这些物质的摄入。发现膳食补充剂存在于片剂、胶囊、粉剂或液体形式中，并意味着由口摄入。
术语“营养制品”是指为食品或食品一部分的任何物质，并提供包括预防和治疗疾病的医疗或健康方面的益处。这些产品可涵盖从分离的营养、膳食补充剂以及特定的饮食到遗传工程设计食品、草药产品以及加工食品的范围，例如粮食、汤和饮料。其也指从食品中分离或纯化以及一般以药物形式出售的产品，所述药物形式与食品通常不相关并显示具有生理学方面的益处或提供保护不受例如慢性疾病的疾病。
术语“饮料”的意思是一种用于饮用的液体，所述液体可以是水、调味水、软饮料、带有酒精的饮品、健康饮品或基于乳制品(牛奶)或果汁的丰富的饮料。
“药学上可接受的赋形剂或载体”为不干扰活性组分的药理学活性或降低主体的身体功能的任何物质，其能被施用给所述主体但便于剂型的制造或组合物的给药。药学上可接受的赋形剂的示例包括但不限于麦芽糊精、磷酸钙以及石英玻璃。药学上可接受的赋形剂也包括食用香料以及各种添加剂例如其他维生素和矿物质、所有的溶剂、分散介质、糖衣、等渗和吸收延缓剂、甜味剂等等，以及无毒辅助物质，例如湿润或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、去水山梨糖醇月桂酸酯和三乙醇胺油酸酯，以及惰性组分例如滑石和硬脂酸镁，其为片剂、胶囊和其他剂型形式的制品的标准赋形剂。
如在此使用的术语“主体”或“患者”或“受益人”在本领域中是公认的，并在此被交替使用来指哺乳动物，包括狗、猫、大鼠、小鼠、猴、牛、马、山羊、绵羊、猪、骆驼和最优选地人类。在一些实施方式中，主体为需要治疗的主体，或患病或不适的主体。然而，在其他的实施方式中，主体可以是正常的主体。该术语并不表示特定的年龄或性别。因此，年轻的、成年的和新生的主体，无论男性还是女性，意指被包括在其中。
术语“有效量”是指获得生理效应必要的量。所述生理效应可由应用剂量或重复应用获得。当然，给药物量可以依赖于已知因素而变化，例如特定组合物的生理特性，主体的年龄、健康和体重，症状的性质和程度，同时治疗的种类、治疗的频率，以及期望的效果，并可由本领域的人员有效地调整。
术语“免疫调节和/或刺激”是指导致对微生物感染或免疫基本及时有效的免疫防御增加的生物过程中的诱导或增强，并能使受感染的主体或动物：
-有效抵抗入侵的病原体或免疫疾病
-阻止由这种病原体感染或遭受这种疾病，导致主体对这种疾病的敏感性降低，以及这种疾病的频率严重程度或持续时间降低。
-获得、恢复或维持良好的一般健康状态从而改善免疫
在本发明的其他实施方式中，术语“免疫调节和/或刺激”是指在用这种抗原接种或免疫后，对抗原免疫应答的增强。
在本发明的其他实施方式中，术语“免疫调节和/或刺激”是指炎症的调节，从而防止过度的免疫应答和组织损伤。
申请人已相继开发出创新的、有效的和安全的贯序微量营养活性。这些营养活性是微剂量的。该所谓的组合微量营养物基于低量的精密组分的顺序装配(痕量元素、不同的油和维生素)，所述精密组分包括符合瑞士、法国和欧洲法规的制造的食物产品。
实施例中给出的结果显示出本发明的组合物在加强受益者的免疫状态方面的显著的能力。这种加强在伴有治疗以及在增强的弱化自然免疫防御系统中是预防疾病的关键。
申请人惊奇地发现根据本发明的安全的天然组合物显示出在免疫调节和/或刺激方面令人感兴趣的潜能。
“免疫系统”是保护身体免于我们环境中的大量病原微生物和毒素的细胞、组织和分子的集合。对微生物的防御一般被分为两类反应：先天性免疫反应和也被称为获得性免疫的适应性免疫。
-先天性免疫系统包括对有害的外源物质和病原微生物的第一道防线。其是一种直接的，非特异的防御，包括一直存在，随时准备调动和对抗感染位点的细胞和蛋白。先天性免疫系统的主要组分为物理上皮屏障、吞噬白细胞、树状突细胞、一种叫做自然杀伤(NK)细胞的特殊类型的淋巴细胞和循环血浆蛋白。
-适应性免疫系统包括抗原特异性应答和免疫性记忆。其被称为抗病原体的行为，所述病原体能规避或克服先天性免疫防御。其能处理任何潜在有害或外源物质的特异性片段。这些被称为抗原的片段被称为抗原受体的T细胞的特定结构特定识别。适应性免疫系统的组分通常是沉默的。然而，当它被激活时，抗原受体与这些侵入片段之一相适应并触发特定的防御机制。而且，其保留了抗原性记忆，因此如果抗原再次侵入身体，它可以迅速中和该抗原。有两种类型的适应性免疫应答：体液免疫，由B淋巴细胞产生的抗体介导；和细胞介导的免疫，由T淋巴细胞介导。
本领域的技术人员将意识到本发明的组合物的范围不能被认为限制到一些传染病，而应该包括由病原体引起的所有疾病，例如细菌(革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌)、病毒、真菌、原生动物和寄生虫，因为它能起到加强主体的天然免疫防御的作用。这些疾病媒介中的一些可以从动物传染给人，或从人传染到人，以及这些媒介中的一些能以不止一种方式传播。这些媒介可以影响所述主体的肺、耳鼻和喉(ENT)区、内脏和肠道、肝、肾、皮肤、泌尿系统、血液、淋巴器官和粘膜表面并到达所述主体的血液，，从而在普通人群中引起后续的传染性疾病，特别是在虚弱或免疫系统受损的主体中。
本发明的一个方面，提供了一种用于免疫调节和/或刺激的组合物，包括天然免疫防御的构建、增强、增效、维持和再生，所述组合物包括如下的组合：
●10μg至1000μg(每100g/100ml)的包括镁的带正电荷的矿物质，
●10μg至1000μg(每100g/100ml)的选自锌和铁的金属，
●7μg至700μg(每100g/100ml)的选自黑茶藨子油(RibesnigrumOleumAcini)(黑醋栗籽油)和油棕油(ElaeisguineensisOleum)(棕榈油)的至少一种植物油，
●6μg至600μg(每100g/100ml)选自百里香(Thymusvulgaris)(百里香)、鹰咀豆(Cicerarietinum)(鹰嘴豆)、金麦菜(Ervumlens)(小扁豆)的至少两种植物提取物，
●6μg至600μg(每100g/100ml)的选自囊褐藻(Fucusvesiculosus)(墨角藻)、裙带菜(Undariapinnatifida)(裙带菜)、掌藻(Palmariapalmata)(红藻)和脐形紫菜(Porphyraumbilicalis)(海苔)的至少一种藻，
●7μg至700μg(每100g/100ml)的选自冷季型香菇(Lentinulaedodes)(香菇)和多叶奇果菌(Grifolafrondosa)(舞茸)的至少一种蘑菇，
●8μg至800μg(每100g/100ml)的选自维生素A、B1、B2、B5、B6、B9、C、E、PP(B3)的至少一种维生素，
任选地含有合适的赋形剂。
优选地，赋形剂为药学和/或营养(在营养上)上可接受的赋形剂，根据本发明，所述赋形剂将有利于补充获得100ml或100g的组合物的体积。
更优选地每100g或100ml的用于免疫调节和/或刺激的组合物包括组合：
●10μg至1000μg的镁，
●10μg至1000μg的选自锌和铁的金属，
●7μg至700μg的选自黑茶藨子油(RibesnigrumOleumAcini)和油棕油(ElaeisguineensisOleum)的至少一种植物油，
●6μg至600μg的选自百里香(Thymusvulgaris)、鹰咀豆(Cicerarietinum)和金麦菜(Ervumlens)的至少两种植物提取物，
●6μg至600μg的选自囊褐藻(Fucusvesiculosus)、裙带菜(Undariapinnatifida)、掌藻(Palmariapalmate)和脐形紫菜(Porphyraumbilicalis)组成的群组的至少一种藻，
●7μg至700μg的选自冷季型香菇(Lentinulaedodes)和多叶奇果菌(Grifolafrondosa)组成的群组的至少一种菌丝体或菌丝体提取物，
●8μg至800μg放入选自维生素A、B1、B2、B5、B6、B9、C、E和PP(B3)组成的群组的至少一种维生素，
以及药学上和/或营养上能接受的赋形剂。
优选用于免疫调节或预防的组合物包括输入量的维生素A(包括15％至100％的GDA(GuidelineDailyAmounts，指导每日用量))。特别是维生素A的重量涵盖所述组合物的120至800μg/100g，并优选所述组合物的120至800μg/100g。800μg/天的维生素A作为GDA(指导每日用量)。
在一个优选的实施方式中，用于免疫调节和/或刺激的组合物进一步包括15％至100％GDA(指导每日用量)的锌。特别是，锌的重量涵盖所述组合物的0.225至1.5mg/100g。在另一方面，本发明提供了包括本发明制剂的膳食或食品补充剂、食品制剂、饮料和药物。
本发明的目的是提供在预防和/或减轻病原性感染相关的症状方面的用于免疫调节和/或刺激的组合物，所述病原性感染包括例如疟疾和偶发性感染的病原性感染。
寄生虫为以其他生物或寄主为生从而活下来的微生物。一些寄生虫不影响寄主，而其他寄生虫的生长、繁殖或释放的毒素可使寄主患病导致寄生虫感染。
寄生虫感染是一个巨大的健康问题。其在农村或非洲、亚洲和拉丁美洲的发展中地区，特别是热带和亚热带区域很平常，但在发达地区不常见。本发明的组合物对治疗、预防和/或减轻由寄生虫感染引起的症状特别有效，所述寄生虫感染例如疟疾或包括滴虫病、贾第鞭毛虫病、隐孢子虫病和弓形虫病的其他寄生性疾病。
感染人类的寄生虫包括原生动物(例如变形虫)和蠕虫(肠虫，例如钩虫和绦虫)，所述原生动物仅由一个细胞构成，所述蠕虫较大，由多个细胞构成，并具有内脏。原生动物通过细胞分裂繁殖，可以在人中复制。相比之下，蠕虫产生在其变得能够感染人类之前在环境中生长的卵或幼虫。
疟疾是由寄生虫引起的致命性疾病中的一种。恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)，疟疾的致病媒介，是撒哈拉以南的非洲国家的一个主要的公共卫生问题。疟原虫最常见的种包括恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)(最致命的种)、卵形疟原虫(Plasmodiumovale)、间日疟原虫(Plasmodiumvivax)和三日疟原虫(Plasmodiummalariae)。
疟原虫伴随着按蚊(Anophelesmosquito)的刺吸传播给人类，所述按蚊(Anophelesmosquito)充当了寄生虫的载体。恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)要经过几个阶段的发展：由蚊、子孢子注射寄生虫的感染形式进入到身体、到达血液并首先侵入肝脏，在所述肝脏中，它们集中地复制产生裂殖子，所述裂殖子依次侵入红细胞并增殖以产生配子体(有性阶段)，所述配子体可由蚊的刺吸被吸入，完成寄生虫的生活史。所有的这些阶段均有它们自己独特的形状和结构以及蛋白质补体。表面蛋白和代谢途径在这些不同的阶段持续变化，从而帮助寄生虫规避免疫的清除，同时也产生了开发药物和疫苗的难题。
疟疾的症状包括发烧(高于38℃)、颤抖、头疼、疲劳、多汗、肌痛、恶心、腹泻以及呕吐。严重的疟疾，几乎唯一地由恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)引起，能导致贫血症、脑损伤以及死亡。
安全有效的疟疾疫苗的开发依然是迫切未满足的医疗需求。有效的疫苗被期望是不但能够降低恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)子孢子感染的风险，而且包括对恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)血液阶段的寄生虫的免疫以及保护免于发病和疾病的死亡率的疫苗，特别是通过触发特定抗体的产生。根据WHO，在2030年，使用疫苗和治疗策略的有针对性的保护水平的人口不会达到75％。
周期性或“偶发性感染”是数量巨大、非常严重或非常持久的感染。周期性感染被定义为在一年内有两次或多次的严重感染，在一年内有三次或以上的上呼吸道感染(例如鼻窦炎、耳炎、支气管炎)，或需要抗生素两个月/年。严重的/危险的感染包括持续高烧或困卧在床上一周或以上、口服抗生素无效和/或需要静脉用抗生素或住院治疗、被不常见的病原体感染，或不常见的并发症(例如乳突炎、胸腔积液和脓肿)的那些。
优选地偶发性感染包括冬季感染、流感综合症、支气管炎、结核病、包括ENT、泌尿、肠、粘膜和皮肤感染的上下呼吸道感染。
流行性感冒(流感)，由甲、乙和丙型流感病毒引起，是一种可造成巨大后果的呼吸系统疾病，特别是在免疫系统受损或虚弱的主体中。流感是一种传染性很强的疾病：流感病毒通过吸入的空气中的受感染的液滴(当被感染的人咳嗽或打喷嚏时传播)或直接与受感染的人的分泌物接触(通过接吻、触摸、共享例如汤勺和叉的主体)传播。流感爆发被归类为流行病，意思是其发生在一个设定的地理区域或流行病，这意味着在世界范围内发生。根据疾病预防控制中心，在美国每年冬季流感疫情可引起10％至20％的人口得病，并且与3,000至49,000的死亡有关，以及由超过200,000例住院治疗。
流感的预防包括洗手、避免通过打喷嚏扩散液滴以及还可通过接疫苗接种来预防。保护可通过诱导抗体的产生介导。特别建议高风险的个人进行疫苗接种，所述高风险的个人为更倾向于患流感并发症，例如肺炎。然而，赋予的保护通常达不到100％，因而虽然接种疫苗的人虽然带有较为温和的感染症状，但是其能得感冒。
支气管炎是一种支气管管内壁的炎症。其可以是急性的或者慢性的。急性支气管炎经常从感冒或其他呼吸系统感染发展而来，并且非常常见。慢性支气管炎，一种更为严重的情况，为支气管管内壁的恒定刺激或炎症，通常由吸烟引起。急性支气管炎常常在几天内得到改善，没有持续的影响。然而，反复患有支气管炎表明为慢性支气管炎，其需要医疗照顾。慢性支气管炎是包括慢性阻塞性肺病(COPD)情况中的一种。治疗支气管炎集中在减轻症状和放松呼吸上。
肺结核(TB)是一种由结核分枝杆菌(MycobacteriumTuberculosis)细菌引起的感染。TB通常影响肺，但身体的任何部分都会受到影响。任何人都有可能发展为活性TB，但是如果你已经身体不好了或者免疫系统低下，你会更有可能发展为活性TB。通过治疗，大多数病例能被治愈。不进行治疗的话，TB可能是致命的。TB细菌通过携带有活性的TB疾病的人咳嗽或打喷嚏进入到空气中。传染通过呼吸携带细菌的微小水滴发生。感染可通过三种方式进行：无症状的轻微感染发生在细菌被宿主的免疫系统清除的大多数情况下；在吸入一些TB细菌的20个人中有约1个人的感染可能发展到活性TB疾病，主要是免疫应答弱造成的，正如在发展中国家营养不良的儿童中观察到的；由于在既往感染中没有将所有的TB细菌杀死的事实，再活化(继发性)的感染可能引起有活性的疾病。如果身体的免疫系统在以后的生活中开始衰退，潜伏的TB细菌可能启动繁殖并引起活性TB。这优先地发生在年老的、身体虚弱、糖尿病、ADIS或营养不良的主体中。
下呼吸道感染主要包括支气管炎、细支气管炎和肺炎。致病媒介为病毒或细菌。病毒引起多数的支气管炎和细支气管炎病例。在社区获得性肺炎中，最常见的细菌媒介为肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)。非典型性肺炎由例如肺炎支原体(Mycoplasmapneumoniae)、衣原体(Chlamydiaspp)、军团菌(Legionella)、立克次体(Coxiellaburnetti)和病毒的这些媒介引起。感染性病毒或细菌通过吸入、吸气或血源性播散进入到远端气道。病原体在上皮细胞之中或之上繁殖，引起炎症、增加粘液分泌并损害粘膜纤毛的功能，其他肺部功能也可能会受到影响。在严重的细支气管炎中，上皮细胞的炎症和坏死可能阻塞小的气道从而导致气道受阻。
症状包括咳嗽、发烧、胸痛、呼吸急促和排痰。患有肺炎的患者也可能显示出非呼吸系统症状，例如意识混乱、头疼、肌痛、腹痛、恶心、呕吐和腹泻。
对症治疗被用于大多数病毒感染。细菌性肺炎用抗菌剂治疗。为高风险的个人推荐23种血清型肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)的多糖疫苗。
上呼吸道感染为由急性感染引起的疾病，所述急性感染涉及上呼吸道：鼻、鼻窦、咽或喉。其通常包括：鼻炎、扁桃体炎、(鼻)咽炎、喉炎、(鼻粘膜)鼻窦炎、中耳炎、会厌炎、喉气管炎、气管炎和普通的感冒。它们与例如咳嗽、喉咙痛、流鼻水、鼻塞、头疼、低烧、面部压力和打喷嚏的症状相相关。
大多数的上呼吸道感染为病毒性病因。已从患有上呼吸道感染的患者中分离出了超过200种不同的病毒。大多数通常的病毒为鼻病毒家族。其他病毒包括冠状病毒、副流感病毒、腺病毒、肠道病毒和呼吸道合胞体病毒。
会厌炎和喉气管炎为病毒性病因的例外，其重症病例可能由流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)b型引起。高达15％的急性咽炎病例可由细菌细菌引起，最常见地为化脓性链球菌(Streptococcuspyogenes)。其他细菌病因为肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、流感嗜血杆菌(haemophilusinfluenzae)、白喉棒状杆菌(corynebacteriumdiphtheriae)、百日咳鲍特菌(bordetellapertussis)和炭疽芽胞杆菌(bacillusanthracis)。
传染性病毒或细菌通过液滴吸入或侵入粘膜获得进入呼吸道。上皮的破坏可伴随着发红、水肿、出血和偶尔的分泌物而发生。
肠道感染影响胃肠道，经常引起腹泻。
肠胃炎，胃和肠的炎症，往往伴有这些感染。细菌、病毒和寄生虫可引起肠感染。
传染性细菌包括：
-沙门氏菌家族。伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)引起伤寒，并伴有严重的症状例如高烧、头疼、极度疲劳或虚弱、胃痛、食欲不振，以及有时出现平坦的红色的皮疹。沙门氏菌液能引起带有包括恶心、呕吐、腹泻、发烧以及胃痉挛症状的沙门氏菌病。志贺氏菌
-志贺氏菌家族可引起志贺氏菌病以及小肠的内壁变红。
-志贺氏菌病的症状包括腹泻(有时带血或粘液)、发烧、呕吐、恶心以及腹部绞痛。
-大肠杆菌(Escherichiacoli)：大肠杆菌细菌的成百种类型中，已知的仅五种能导致人类疾病。在美国，疾病控制中心(CDC)估计每年有73,000例的大肠杆菌感染，导致约60例死亡。大肠杆菌(E.coli)感染能引起腹部绞痛和带血的腹泻，其持续约5天。虽然弱免疫系统的人、儿童和老年人如果发生了严重的感染，需要住院，但大多数人不需要治疗。
-弯曲菌引起弯曲病，美国最常见的细菌性腹泻类型。空肠弯曲菌(Campylobacterjejuni)造成约这些病例的99％。CDC估计每年有超过200万人或美国人口的1％感染这种感染。
-艰难梭状芽胞杆菌(Clostridiumdifficile)细菌常常定殖在婴儿和幼儿的肠道内而不引起疾病。然而，在成人中，特别是老年人中，艰难梭状芽胞杆菌(C.difficile)能产生发烧、水泻、腹痛和食欲不振。
-产气荚膜梭菌中毒，由产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)引起，并且其是常见的食物中毒类型。即使已经煮熟，一些产气荚膜梭菌(C.perfringens)细菌也可残留在食物中，然后，当食物慢慢冷却并放置在室温下，其进行繁殖。
-李斯特菌病由单核细胞增生性李斯特菌(Listeriamonocytogenes)引起，其在土壤中以及动物和人的肠道中被发现。疾病的症状包括发烧、头疼、恶心和腹泻。细菌也能扩散到血液和神经系统中，导致脑膜炎。
-葡萄球菌属(Staphylococcus)：由金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)细菌的某些菌株产生的毒素能引起食物中毒。症状包括严重的恶心和呕吐以及有时腹泻。
肠道感染的主要病毒原因包括：
-轮状病毒能感染所有年龄的人，但是婴儿和幼儿最常被感染。在美国每年它们影响约100万儿童。在这些当中，55,000-70,000的人需要住院治疗。根据WHO，在儿童中，全球每年有约超过600,000例死于轮状病毒感染。当人们接触到受感染的人类粪便时，轮状病毒会传播。症状包括发烧、呕吐、腹痛以及腹泻，这可持续长达8天。
-肠道病毒是攻击肠道并引起包括肠道感染的广泛的疾病的一群病毒。感染的人可能经历轻度腹泻、呕吐、发烧和腹痛。
-甲型肝炎病毒被发现在被污物污染的水中、来自污水的甲壳类动物中以及在污染的土壤中种植的水果和蔬菜。当人们饮食污染的食物或水时，病毒可传播，或在性交过程中从人到人的传播。一些患有甲型肝炎感染的人显示没有疾病的迹象，但可经历发烧、极度疲劳、食欲不振、恶心和呕吐。患者的肝脏变大，皮肤可能出现微黄色，一种被称为黄疸的情况。虽然是极少数的，但所述疾病能导致永久性的肝脏损伤。在感染后2到4周症状出现，并可持续数周到数月。
寄生虫肠道感染包括阿米巴病，由溶组织内阿米巴(Entamoebahistolytica)引起，贾第鞭毛虫病，由肠贾第虫(Giardiaintestinalis)原生动物引起，以及环孢子虫(Cyclosporacayetanensis)引起的感染。这些寄生虫感染导致例如抽搐和腹泻的肠道症状。
肠道感染非常常见，特别是在世界部分发展中地区。世界卫生组织(WHO)估计全球每年约200万儿童死于腹泻引起的疾病。儿童、老年人和弱免疫系统的人最有可能感染肠道感染。
当泌尿系统的一或多个部分(肾、输尿管、膀胱或尿道)被病原体(最常见的，细菌)感染，会发生尿路感染(UTI)。UTI最常发生在女性当中，在她们的一生中，所有女性的约50％患有尿路感染。膀胱感染为最常见的类型。如果到达肾，特别是如果病原体进入到血液中时，会发生大病甚至是死亡。
本发明的目的是提供用于预防和/或减轻眼部感染相关症状的免疫调节和/或刺激的组合物。
眼部感染典型地由细菌、真菌或病毒引起。眼部感染科发送在眼部不同的部分，并能影响仅一只或两只。眼部感染的症状可包括红血丝、痒、肿胀、分泌物、痛苦或视觉问题。治疗依赖于感染的原因并可包括滴眼剂、软膏或抗生素。
两种常见的眼部感染为结膜炎和麦粒肿。
-麦粒肿为当细菌从皮肤进入睫毛的毛囊时眼睑发送碰撞的疾病。
-结膜炎，也被称为红眼病，由于感染经常发生。其传染性非常强。
结膜炎可由很多原因引起。这些原因包括病毒、细菌、变应原、隐形眼镜的使用(特别是长期佩戴类型)、化学品、真菌以及某些疾病。
病毒性结膜炎可由例如腺病毒、风疹病毒、细小核糖核酸病毒(例如人肠道病毒70和柯萨及病毒A24)、麻疹(麻疹)病毒、疱疹病毒(包括单纯疱疹病毒、水痘-带状疮疹病毒或EB病毒)的病毒引起。
病毒性结膜炎具有高度的传染性。引起结膜炎的大多数病毒由污染有传染性病毒的手或主体通过手到眼的接触传播。手通过进行与感染的眼泪、眼分泌物、粪便物或呼吸道分泌物的接触而被污染。
-细菌性结膜炎可由金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、流感嗜血杆菌(haemophilusinfluenzae)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)或卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)引起。
细菌性结膜炎具有高度的传染性。引起结膜炎的大多数细菌通过污染的手的直接的手到眼的接触传播。
纵观全局，细菌沙眼衣原体(沙眼)是传染源预防失明的主要原因。沙眼是一种慢性滤泡性结膜炎，可通过共享物品从人到人或通过苍蝇传播。局部抗微生物剂的治疗用于细菌性结膜炎，通常由脓性渗出物区别。
传染性结膜炎(病毒或细菌)也可通过大呼吸道液滴被传播。细菌性结膜炎在大于5岁的儿童中比较少见。
-过敏性结膜炎在具有其他过敏性疾病迹象的人中常见，例如枯草热、哮喘和湿疹。其由身体对某些过敏的物质的反应引起，例如来自树的花粉、植物、草和杂草、尘螨、动物皮屑、霉菌、隐形眼镜、隐形眼镜溶液或化妆品。
皮肤感染包括细菌、真菌和病毒皮肤感染。
-细菌皮肤感染主要有三种类型：
高度传染性的脓疱病主要由金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)引起，有时由酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)引起。其是儿童的主要皮肤感染。
丹毒是一种深部皮肤急性链球菌感染，
蜂窝织炎是一种患有真皮和皮下层皮肤严重炎症的结缔组织弥散性炎症。
麻风病是一种重要的皮肤感染，由麻风分支杆菌(Mycobacteriumleprae)引起。
-病毒性皮肤感染包括传染性软疣，带状疱疹(火带疮)和鸡痘(水痘)，具有非常痒的红色皮疹的特征，是儿童最常见的传染病之一。
-真菌性皮肤感染包括足癣、股藓、藓菌病(由皮肤真菌引起)、酵母菌感染(念珠菌病，分支孢菌病)和霉菌病。
霉菌病是一种动物常见的真菌感染，包括人类。真菌孢子的吸入或皮肤局部定殖可能引发持续性感染，因此，霉菌病常常从肺部或皮肤开始。免疫系统减弱的个体有发展为真菌感染的风险。其为患有HIV/AIDS(在激素治疗下，进行化疗)、患有糖尿病和非常年轻以及非常老的人的病例。
本发明的目的提供了用于预防和/或减轻与单纯疱疹病毒感染相关的症状的免疫调节和/或刺激的组合物。
单纯疱疹病毒是一种由单纯疱疹病毒1型(HSV-1)和2型(HSV-2)引起的疱疹病毒科(herpesviridae)的病毒病。基于感染部位，疱疹病毒感染被归类为几种不同的疾病中的一种。口腔疱疹，俗称为感冒疮或热病性疱疹的可见症状，为面部或嘴部传染。口腔疱疹是最常见的感染形式。生殖器疱疹，简单地被称作疱疹，是第二最常见的疱疹形式。其他疾病例如疱疹性瘭疽、摔跤手病毒、眼部疱疹、脑疱疹感染性脑炎、莫拉雷脑膜炎、新生儿疱疹都是由单纯疱疹病毒引起的。
单纯疱疹最容易通过直接接触病灶或者感染者体内的体液传播。在无症状的脱落期，也可通过皮肤对皮肤的接触传播。
屏障保护方法是预防疱疹传播最可依赖的方法，但是它们仅仅是降低而不是消除风险。
疱疹的治疗还没有进展。一旦被感染，病毒就会在身体里残留终生。复发性感染(爆发)偶尔可能发生，特别是在免疫损害的时间里例如HIV和癌症相关的免疫抑制。抗病毒治疗可降低病毒脱落并减轻症状发生的严重程度。
本发明的另一目的是使用用于免疫调节和/或刺激的所述组合物，以在包括肺的肺部二重感染中增强抗生素的作用，耳鼻喉(ENT)、泌尿道或皮肤感染。
二重感染是指发生在患有先已存在感染的患者中的新感染，例如在病毒性呼吸道疾病下的细菌的二重感染。
呼吸道的病毒感染易患细菌性二重感染。出现呼吸道黏膜上皮细胞的结构和功能的破坏是二重感染协同效应的主要因素：随着病毒的肺部定殖，增加对细菌感染的易感性表明肺抗菌防御的一般损害由病毒感染带来。
当前研究表明流感可能诱发继发性细菌感染，在流感大流行期间，其占死亡率的相当比例。由细菌引起的二重感染大大增加了发病率和疾病的死亡率。随着流感大流行发现的最常见的细菌媒介有肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、流感嗜血杆菌(haemophilusinfluenzae)、A链球菌群和金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)。
二重感染的最高风险是有呼吸道问题的人，例如哮喘、慢性阻塞性肺病、肺气肿以及吸烟习惯，以及患有包括免疫系统问题的那些，如糖尿病患者、孕妇、透析患者以及甚至是肥胖者。
本发明的进一步的目的是在用于降低由于慢性病引起的继发性感染，二重感染的方法中，使用用于免疫调节和/或刺激的所述组合物。
慢性疾病或病理是能被控制但不能被治愈的持久的疾病。慢性疾病影响全球的人口，使主体对机会性或复发性感染更易感。
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种使其难以呼吸的慢性肺部疾病。其由多年来的肺的损害引起，通常来自于吸烟。COPD常常是两种疾病的混合，称为伴有支气管和黏液分泌炎症的慢性支气管炎，以及伴有气道受损和呼吸急促的肺气肿。
COPD随着时间的推移变得更糟。对肺的损害是不可逆的。
COPD几乎总是吸烟造成的。随着时间的推移，吸入的烟草烟雾刺激呼吸道并破坏肺中的弹性纤维。
主要症状是持久性的(慢性的)咳嗽和分泌黏液以及呼吸急促。COPD的恶化可以从轻微到危及生命的范围。
在COPD中，包括粘膜纤毛和屏障的功能可增加病毒的结合并使病毒进入到气道的上皮细胞中，使与呼吸道病毒相关的恶化在COPD的主体中更为严重。
本发明的组合物在用于增加粘膜免疫防御的方法中也是有用的。特别是本发明的组合物可以在治疗或预防呼吸道感染方面使用，特别是慢性阻塞性支气管肺病(COPD)或支气管扩张，以及泌尿或肠道感染。
“粘膜免疫系统”为免疫系统的一部分，其提供了生物体的各种粘膜免于来自被潜在致病微生物入侵的保护。其提供了保护粘膜对抗感染、预防抗原、微生物以及其他外源物质的摄取，以及调节生物体对那种物质的免疫应答的三种主要的功能。
本发明描述了用于在吸入的病原体感染之前，保护不受感染和/或治疗的组合物。所述病原体可以为进入与主体或动物接触的病毒、细菌、真菌等。在本发明的某些方面，所述组合物不需要有效的适应性或获得性的免疫应答，并因此能在免疫系统受损的主体中使用并对抗广谱的致病或潜在致病生物。
此外，在减轻HIV感染和AIDS症方面，提供了本发明的组合物。
被HIV感染的人逐渐失去免疫功能和在免疫应答中发挥着中心作用的称为CD4T淋巴细胞或CD4T细胞的免疫细胞，使受感染的人变得容易受到机会感染(例如肺炎)、真菌感染和其他普通疾病的攻击。
根据本发明，用于免疫调节和/或刺激的组合物的另一个实施方式包括在用于由于不适当的免疫应答或感染引起的炎症的调节的方法中的应用。
“炎症”是血管组织对有害刺激(例如病原体、损伤的细胞或刺激物)的复合生物反应。炎性反应能使主体损伤组织中的感染或有毒物质可扩散到身体的其他部分之前，立即检测到并摧毁它。当身体组织受到刺激时，炎症发展为免疫系统的正常的保护性反应。当组织受到刺激时，免疫系统增加血液流到该区域，这会引起局部肿胀、发热以及发红。炎症可能发生在身体的任何地方，并可能伴有身体区域的过度使用或伴有轻微的损伤的发生。
炎症是生物体的一种保护性尝试，以消除损伤刺激并刺激复原过程。即使在炎症被感染引起的情况下，炎症也不是感染的同义词。
虽然感染由微生物引起，但是炎症是生物体对病原体的一个反应。然而，与对每种病原体特异的适应性免疫相比，炎症可被认为是先天免疫的机制。
炎症可被归类为急性或慢性：
-急性炎症是身体对有害刺激物的初始反应，其通过从血液到受伤组织增加血浆和白细胞(特别是粒性白血球)的运动获得。生物化学事件的级联使炎性反应增殖并成熟，包括受伤组织内的局部血管系统、免疫系统和各种细胞。急性炎症的典型迹象为痛苦、发热、发红、肿胀以及功能的丧失。
急性炎症也可能会出现急性感染的结果。在体内对流感病毒感染的炎性反应是与致命性感染相关的破坏性免疫病理的主要组成部分(JKTaubenbergerandDMMorens.ThePathologyofInfluenzaVirusInfections.AnnualReviewofPathology.2008,Vol.3:499-522)。
-长期炎症，被称为慢性炎症，导致存在于炎症位点的细胞类型的渐进转变，特点是炎症过程中的破坏和组织愈合同时进行。组织的渐进破坏会损害生物体的存活。慢性炎症能导致疾病寄主，例如枯草热、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、心脏病、阿尔茨海默病甚至癌症(例如胆囊癌)，变得越来越清晰。鉴于此，炎症通常受身体密切调节。
慢性炎症源于先天性和获得性免疫系统的不平衡。促炎细胞激增并能损害健康细胞——在血管中(动脉粥样硬化)——胰腺(糖尿病)——关节(关节炎)和其他区域–自动免疫应答。过度炎症症状包括疼痛和痛苦、充血、频繁的感染、腹泻、干眼、消化不良、呼吸急促、皮肤病发作、肿胀、僵硬或体重增加/肥胖。慢性低度炎症被认为是疾病、过早衰老和生病的主要原因之一。
当免疫应答不适当、过度或缺乏时，会发生免疫系统紊乱。低效的免疫应答会让疾病发展。在时间或强度上，太多、太少或错误的免疫应答都能引起免疫系统紊乱。过度活跃的免疫反应能导致发展为“自身免疫性疾病”，其中抗体形成对身体自身组织的对抗，导致它们的破坏或功能障碍。
改变免疫应答的并发症包括：
●过敏性反应或超敏性
●过敏反应
●自身免疫性疾病
●移植物抗宿主病
●免疫和免疫缺陷病
针对实施例3，炎症由称为细胞因子的亲和抗炎性免疫控制分子之间的失衡介导的。在它们中，干扰素γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)为促炎症因子。TNF-α在许多免疫介导的炎性疾病中发挥关键作用(TCantaert,DBaeten,PPTakandLGMvanBaarsen,TypeIIFNandTNFαcross-regulationinimmune-mediatedinflammatorydisease:basicconceptsandclinicalrelevance.ArthritisResearch&Therapy2010,12:219；Cytokinesandtheirrelationshiptothesymptomsandoutcomeofcancer.BSeruga,HZhang,LBernstein&IFTannock,NatureReviewsCancer2008,8,887)。
针对实施例4，致病性流感病毒感染能诱导强劲的细胞因子产生、过度炎性浸润以及病毒诱导的组织破坏，这都有助于发病和死亡((JRTeijaroa,KBWalsha,SRicea,HRosenandMBAOldstone,ProcNatlAcadSciUSA.2014Mar11；111(10):3799-804)。
针对实施例2，肺功能降低与全身炎性标志物增加的水平相关，可能对患有稳定的慢性阻塞性肺病的主体有重要的病理生理学和治疗意义(MMiravita,MCalleb,JJSoler-ClinicalPhenotypesofCOPD:Identification,DefinitionandImplicationsforGuidelines.ArchBroncopneumol.2012；48,3:86-98)。
在进一步的方面中，提供了用于本发明的免疫调节和/或刺激组合物在疫苗接种过程中，用于增强对抗原蛋白的免疫应答的方法中的应用。
还显示本发明的组合物可以被用于增强疫苗的免疫应答，并有助于更好的疫苗介导的疾病预防。
“疫苗接种”(免疫)是一种触发免疫应答的方法。小剂量的抗原，例如灭活的或弱化活病毒，被用于激活免疫系统的“记忆”(活化B细胞和致敏T细胞)。记忆让身体快速反应并有效地进一步暴露于携带已在疫苗接种过程中使用的抗原的病原体下。
在免疫学中，佐剂为用于增强对抗原免疫应答的组分。免疫佐剂被定义为当其被用于与特异疫苗抗原组合时，起到加速、延长或增强抗原特异性免疫应答作用的任何物质。在免疫学中，可使用有机和无机佐剂。两种普通的盐，磷酸铝和氢氧化铝(Alum)，在人的疫苗中最常见。氢氧化铝作用的精密机制还不清楚，但是其能触发免疫细胞促进抗体的产生。
针对实施例5，P27A本质上是恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)疟疾蛋白PFF0165c的一个非结构化、104个氨基酸长的亲水片段，由洛桑大学的GiampietroCorradin教授鉴定和开发。在抗体依赖性细胞介导的抑制试验(ADCI)中，发现该血液阶段的抗原是人抗体抑制寄生虫生长的靶点。通过自然暴露获得的抗体在病区也与临床保护相关。候选疫苗是用氢氧化铝(Alum)配制的。
对照临床研究显示根据本发明的具有显著资质的组合物能增强存在下调免疫系统迹象的患者的免疫系统。
进一步地，根据本发明的所述组合物显示出在日常生活中暴露于多种病原体的营养不良的儿童中，对减少寄生虫、呼吸道以及肠道传染病具有良好的预防作用。
此外，根据本发明的所述组合物也显示出良好的预防作用，例如对于冬季传染病或流感综合征，在前几年中有多发性感染的研究患者占80％。
当本发明的组合物备用做治疗补充剂时，显示超过60％遭受严重的呼吸系统疾病的患者显示出频率、感染持续的时间、数量和住院治疗的时间长短减少了50％。
另外，本发明的组合物已经证明通过增加CD4免疫标志物以及通过增加进行或没有进行抗逆转录病毒(ARV)治疗的HIV感染人群的体重，意想不到地增强了天然防御。
发明人观察到了ARV治疗效率增加到最高水平。
令人惊讶的是，施用根据本发明的制剂，改善了HIV感染患者的生活，以及一般健康和免疫状态。
根据本发明，用于免疫调节和/或刺激的所述组合物的协同作用似乎可被任何其他的药理作用分开(见实施例)。
根据本发明，在用于免疫调节和/或刺激的所述组合物中，常常不需要添加载体或药学上可接受的载体或合适的赋形剂。然而，合适的赋形剂可任选地被添加。
本发明的适合的赋形剂的示例包括，但不限于，防粘剂、粘合剂(例如，微晶纤维素、黄蓍胶或凝胶)、涂层、崩解剂、填料、稀释剂、软化剂、乳化剂、调味剂、着色剂、佐剂、润滑剂、功能剂(例如营养剂)、粘度调节剂、填充剂、glidiants(例如胶质二氧化硅)表面活性剂、渗透剂、稀释剂，或任何其他非活性组分或其结合。
例如，本发明的用于免疫调节或预防的组合物可包括选自磷酸钙、着色剂、漂白剂、防腐剂、风味剂、乙酸甘油酯、硬脂酸镁、sterotes、天然或人工风味剂、精油、植物提取物、水果精华或其组合组成的群组的赋形剂材料。
本发明任选的制剂包括其他人工或天然甜味剂、填充型甜味剂或其结合。填充型甜味剂包括热量和非热量化合物。填充型甜味剂的非限制性示例包括蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、糊精、干燥转化糖、果糖、高果糖玉米糖浆、果糖、半乳糖、玉米糖浆固体、塔格糖(例如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇和麦芽糖醇)、氢化淀粉水解物、异麦芽酮糖醇、海藻糖及其结合。
根据本发明，在用于免疫调节和/或刺激的组合物中，活性物质可以在宽范围内变化。
根据本发明，在用于免疫调节和/或刺激的组合物可以为固体制剂的形式，例如胶囊或片剂，或液体或油溶液的形式。本发明描述的组合物制剂可通过保健食品或药理领域中任何已知的方法制备。
对本领域的技术人员来说任何熟知的方法均能被采用，也就是说，本发明的组合物被加工成固体形式在包括或着不包括合适的载体系统的情况下来施用，例如胶囊和片剂，或液体或喷剂形式，例如口服液和油溶液。本发明的组合物已显示出超过3年及以上的稳定性。
在药物的情况下，合适的赋形剂或载体也能为药学上可接受的赋形剂。
合适的载体系统包括助流剂，例如微粉硅胶和玉米淀粉，其能增加可压缩性并能防治粘连。例如羟丙基纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、各种淀粉衍生物、二氧化硅和具有崩解促进功能的任何其他的崩解剂，如甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、各种淀粉衍生物。
此外，合适的载体系统可可包括防潮剂，例如甘油二十二烷酸酯，其有助于提高抗湿能力。
进一步地，合适的载体系统也可包括具有润滑作用的润滑剂，例如硬脂酸镁和法国白等等。
优选地，合适的载体选自羟丙基、纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、各种淀粉衍生物、二氧化硅、硬脂酸镁、法国白、甘油二十二烷酸酯和防潮剂。
本发明进一步提供了用于食品制备、膳食或食品补充剂、营养制品、饮料以及包括本发明制剂的药物。如上所述，所述药物科进一步包括药学上可接受的赋形剂。
优选本发明的所述药物、营养制品或膳食补充剂以每天0.1μg/kg到每天1mg/kg之间的剂量供给，优选地每天0.5μg/kg和每天100μg/kg之间。
在特定的实施例中，本发明提供了一种用于动物或人类营养的组合物的非治疗用途。
用于免疫调节和/或刺激组合物或药物被口服、非常道或局部给药。
如果是口服给药，本发明的组合物可以是例如片剂、囊片、丸剂、硬或软胶囊、含片、扁囊药物、不必要的粉末、小颗粒、悬浮剂、酏剂、分散剂、液体或任何其他合理合适的形式的形式用于给药。如果是肠胃外给药，其可以是例如静脉、肌肉或皮下注射用溶液的形式。
本发明的组合物在预防和减少可能影响主体的传染病的严重程度和数量方面是有效的。
本发明的一个目的是提供一种暴露于病原体或生物体或微生物(在某些方面为空气病原体或生物体或微生物)的个体更好的保护和/或治疗。在主体处于风险或暴露于潜在致病或致病生物体风险增高之后或之前，施用所述组合物。
一个目的是在传染病或流感综合征的治疗或预防方面使用用于免疫调节和/或刺激的组合物。特别是一般在冬季的月份里的影响肺和耳鼻喉(ENT)区域的传染病。
本发明在严重的慢性阻塞性支气管肺病(COPD)或支气管扩张(支气管的慢性扩张)的治疗或预防方面也特别有效。
本发明在降低支气管病例的数量和严重程度方面也是有效的。
在本发明的另一个用途中，与腹泻相关的内脏感染在数量和严重程度方面也降低了，甚至在劣质饮用水的地理区域。
本发明在降低疟疾病例的数量和严重程度方面也是有效的，甚至在这种疾病的地方性的地理区域。
用于免疫调节和/或刺激的组合物在肺部二重感染的抗生素增效的方法中也适于使用，所述二重感染包括肺部、ENT、泌尿或皮肤感染。
此外，根据本发明，用于免疫调节和/或刺激的组合物在降低由于慢性疾病导致的继发性感染的方法中适于使用。
在进一步的实施方式中，本发明的用于免疫调节和/或刺激的组合物在提高粘膜免疫防御方法中适于使用。
本发明在治疗或预防慢性阻塞性支气管肺病(COPD)或支气管扩张(支气管的慢性扩张)方面也特别有效。
根据本发明，用于免疫调节和/或刺激的组合物的另一个方面涉及其在减轻HIV感染/AIDS症的方法中的用途。本发明在减轻HIV感染/AIDS症的方法中被用于天然免疫防御和免疫系统再生的刺激。
在另一个实施方式中，根据本发明，用于免疫调节和/或刺激的组合物在由不适当的免疫应答或感染引起的炎症的调节的方法中被使用。
在进一步的实施方式中，根据本发明，用于免疫调节和/或刺激的组合物在疫苗接种过程中的增强对抗原蛋白的免疫应答的方法中被使用。
本领域的技术人员理解，除了特定描述的那些，在此描述的本发明允许进行改变和修改。可以理解本发明在不脱离其精神或基本特征的情况下，包括所有的改变和修改。本发明也包括该说明书中单独或共同所指或指明的所有的步骤、特征、组合物和化合物，以及任何和所有的组合或任何两个或多个所述步骤或特征。因此，本发明的公开被认为是各个方面的说明而不是限制，本发明的范围由所附的权利要求指明，在意思范围内的所有的变化和等同范围意欲包括在其中。
该说明书全篇引用的各种参考资料中的每个通过引用将其全部内容纳入到本发明中。
前述描述通过参照下面的实施例能被更充分的理解。然而，该实施例为实施本发明的方法的典型示例，并不意指来限制本发明的范围。
实施例
实施例1：
加强HIV感染患者的天然防御
为了评价本发明的组合物对存在免疫下调迹象或没有发现原因高度易感性的患者的免疫系统增强的有效性，进行了对照临床研究。
1.加强HIV感染患者的天然防御-多哥I研究
在贝宁大学(洛美-多哥)的PrMireilleDavid教授的协调下，同多哥非政府组织(NGOEspoirVieTOGO)进行了临床研究。
研究目的
在用本发明的组合物治疗6个月后，评价患者中的抗逆转录病毒疗法的CD4细胞群的演变过程不合格或合格。
研究概况
双臂式(加或减ARV)随机，开放式研究6个月。
患者纳入
人群：100个血清反应阳性的人(PVHIV)分成2组。
组1：不需要ARV的PVHIV(基于他们良好的免疫系统)
组2：需要ARV的的免疫和/或临床状态的PVHIV。
在研究过程中，有23例患者没有足够遵守规矩。
剂量
2粒胶囊每天两次本发明组合物。
持续时间
9个月。
患者监视
-体重
-通过测量血液的CD4总数评价CD4淋巴细胞。
结果：
在组合物治疗的患者中，组合物的正面效应由体重和CD4细胞的增加证实。
表1：用本发明的组合物治疗的患者的体重和CD4的总数
患者数量 ARV 体重增加 CD4增加
第1组 31 否 5.2kg(+9.7％) 61/mm3(+37.6％)
第2组 46 是 10.1kg(+18.8％) 208/mm3(+174.7％)
结论
本发明的组合物增加了两组(使用/不使用ARV)的免疫缺陷患者的体重和CD4细胞的总数。
本发明的组合物对免疫状态的发展有非常正面的效果，因此其能加强虚弱患者的免疫系统。
2.加强HIV感染患者的天然防御—多哥(TOGO)II研究
在贝宁大学(洛美-多哥)的PrMireilleDavid教授的协调下，进行了第二次临床研究。该项随机的双盲临床研究，在多哥与来自巴斯德的合作者进行，证实了本发明的组合物对CD4细胞的显著效果增加了多哥I研究中观察到的。
研究目的
进一步评估本发明的组合物如何通过防止CD4细胞随时间减少保护AIDS患者。评价ARV不合格的主体，以及ARV不合格的主体的CD4总数在每微升250和400个细胞之间，本发明的组合物治疗12月的CD4细胞总数的演变过程与安慰剂的比较。
研究概况
ARV不合格主体的双盲随机治疗试验，但是T淋巴细胞CD4+总数在每微升250和400之间。
患者纳入
招募132名患者并如下分组：
-第1组：本发明的组合物，62名患者。
-第2组：安慰剂，70名患者。
表2：研究期间患者组的分布
剂量
2粒胶囊每天两次本发明组合物或安慰剂。
持续时间
12个月。
患者监视
通过测量血液的CD4总数评价T淋巴细胞水平。
结果
根据治疗后和初始的病毒负载(病毒/μl)评价。见图1。
该图显示了初始病毒负载功能中的CD4总数的演变过程。该图清楚地显示了根据本发明的组合物在减少病毒负载方面的抗病毒效果。高病毒负载是加速CD4减少的一个因素，并且因此发展为AIDS病。
根据治疗后和初始的CD4总数的评价(CD4个细胞/μl)。见图2。
该图显示了随着时间CD4总数演变过程。每个点与本发明的组合物与安慰剂比较的CD4细胞减少的平均差对应。
-对于初始CD4总数超过380的患者来说，归因于本发明的组合物的增加在3个月(M3)时是显著的并随着时间而增加。
-相比之下，对于初始CD4总数超过280-379的患者来说，归因于本发明的组合物的增加出现在M9后。
-对于初始CD4总数低于280的患者来说，在本发明的组合物和安慰剂组之间没有观察到显著的差异。
结论
在多哥展开的该双盲研究显示本发明的组合物通过防止CD4随着时间减少来保护AIDS患者。
该研究显示本发明的组合物通过防止CD4随着时间减少来保护AIDS患者。见图1和2。
在多哥展开的该临床研究显示本发明的组合物通过防止CD4随着时间减少来保护HIV感染的患者。
-当初始血液CD4总数高于280/μl时，该效果更为明显。
-12个月后，本发明的组合物减少了ARV治疗需要量的22.6％。
实施例2：
肺和耳鼻喉(ENT)区域的传染病预防
1.预防传染病
研究目的
评价本发明的组合物对冬季月份里影响肺和ENT(耳、鼻和喉)区域的传染病(包括流感综合征)的有效性的评价，并需要医生的干预。
研究概况
儿童和成儿，研究的3个月期间，在法国进行研究。
患者纳入
60名儿童(年龄：6-15岁)和60名成人(年龄：15-70岁)存在明显由复发的冬季感染(ENT-反复的支气管炎)和/或流感发作导致的弱的天然免疫，由前两年期间的自由实践指引。
剂量
每天2粒本发明组合物的胶囊。
持续时间
3个冬月：10月-11月-12月。
患者监视
-冬季支气管-ENT感染的数量
-流感发作的次数
结果
本发明的组合物对冬季支气管-ENT感染和流感发作的效果(图3和图4)。
本发明的组合物可能通过天然免疫的增强导致传染病在冬季期间，在儿童中有78％以及在成人中有86％的范围消失(图4)。与前两年影响这些患者的传染病发作相比，这有了巨大的改善(图3)。
这些图表面天然免疫的增加与使用流感病毒疫苗的观察的增加相似(至多70％)。
结论
预防设置下的本发明的组合物的摄入在绝大多数情况下能够消除冬季阶段期间的传染病。当服用本发明的组合物时，在前几年存在复发性肺和ENT感染的82.5％的研究人群没有遭受这样的事。
2.肺慢性病的继发性感染：常用治疗方法的预防和补充：
研究1–慢性阻塞性肺病(COPD)的辅助治疗
研究目的
本发明组合物对遭受严重慢性阻塞性肺病(COPD)的人中的重复感染频率的效果的评价。
研究概况
开放式研究3个月，传染病频率与前几年比较。该研究在法国进行。
患者纳入
60名成人(49到7岁，平均年龄：66.3)，存在冬季感染(反复的支气管炎)，由前两年期间和随后的住院指引。
-以前和/或仍然起作用的(42)的烟碱中毒的52名男性和8名女性。
-在1秒钟内的用力呼气量在1250和1500ml之间
-蒂芬欧(比例FEV1/用力肺活量)<55％
-没有心脏弹回，也没有动脉几何学回弹。
-医学治疗：支气管扩张器–引流理疗-疫苗接种(流感、肺炎双球菌)，短期疗法中的抗生素疗法±肾上腺皮质激素。
剂量
在秋冬阶段的3个月期间，在前几年服用过合生元的患者在相同的阶段每天服用3粒本发明的组合物胶囊，并且所述患者仍然处于抗流感和抗肺炎双球菌的预防治疗中。
患者监视
-痰量和痰脓
-感染的频率和持续时间
-使用或不使用抗生素的恢复
-住院治疗的频率和持续时间
结果
-感染频率：
表3：COPD患者中的感染频率
在67％的患有COPD的患者中观察到平均感染数量的减少(39名患者中有26名)。
-感染频率(结核病史)
表4：患有结核病史的COPD患者的感染频率
在50％的患有与严重结核病史相关的COPD的患者中观察到平均感染数量的减少(21名患者中有10名)。
-平均住院数量
表5：COPD患者住院中的住院数量和停留时间
在68％的病例中观察到平均住院治疗数量(从2到1)和住院的平均天数(从10到6)的减少(53名患者中有41名)。
-痰量的减少
表6：COPD患者的痰量
在40％的病例中观察到服用本发明的组合物后72小时的平均痰量显著减少(45名患者中有18名)，并在60％的病例中观察到痰体积(<5ml)的准清除(45名患者中有27名)。
-抗生素疗法
非系统性的抗生素疗法与前两年相比为病例的64％(39名患者中有25名)。
结论
本发明的组合物的摄入在预防遭受COPD的患者中能减少：
-痰量和痰脓
-感染的频率
-抗生素疗法的系统使用
-住院治疗的数量和时间长短
对于遭受COPD的大多数患者来说，本发明的组合物作为常规治疗的助剂在减轻或预防COPD迹象方面是有效的患者。
研究2–支气管扩张的辅助治疗(支气管的慢性扩张)
研究目的
本发明组合物对遭受支气管扩张(支气管的慢性扩张)的人们中的反复感染频率的演变过程的有效性的评价。研究在法国进行。
研究概况
3个月的开放研究。与前几年的发作频率相比较。
患者纳入
27名成人(48到58岁，平均年龄：53.6)存在反复的冬季感染，在前两年期间索引并随后住院。
-女性占主导地位。
-没有之前的烟碱中毒，
-1秒内的用力呼吸量(FEV1)在1250和1700ml之间
-蒂芬欧(比例FEV1/用力肺活量)<60％
-肺活量(VC)/总肺容量(VCt)>80％
-没有心脏弹回，也没有动脉几何学弹回。
-医学治疗：每天引流理疗两次-疫苗接种(流感、肺炎双球菌)，短期疗法中的抗生素疗法±支气管扩张器±肾上腺皮质激素。
剂量
每天3粒本发明的组合物的胶囊。
患者监视
-痰量和痰脓
-感染的频率和持续时间
-使用或不使用抗生素的恢复
-住院治疗的频率和持续时间
结果
-感染频率
表7：支气管扩张患者的感染频率
在74％(27名患者中的20名)的病例中，在从10月份到三月份期间观察到平均感染数量减少。
-平均住院的数量
表8：支气管扩张患者住院的住院数量和停留时间
在66％(27名患者中的18名)的病例中，纪录了平均住院治疗数量(从2到1)和平均住院天数(从15到8)的减少。
-抗生素疗法
在52％的病例中(27名患者中的14名)，与前两年相比，不需要系统性的抗生素疗法。
-痰的体积
么有观察到平均的痰体积的改变。
-无力
64％的病例虚弱减少。
结论
在遭受支气管扩张的患者的预防中，本发明组合物的摄入能减少：
-感染的频率
-抗生素疗法的系统性使用
-住院治疗的数量和时间长短
-虚弱的发生
对于遭受COPD的大多数患者来说，本发明的组合物作为助剂用于常规治疗是有效的。
3.在成群的患有多种传染病的适度营养不良的儿童中传染病数量的减少
研究目的
显示组合物对成群的适度营养不良的儿童的感染率的功效，因此，主体患有多个传染病。
研究在卢旺达进行。
研究概况
12个月期间，双臂式随机、双盲研究。
患者纳入
·纳入220名1到5岁的儿童，在研究之前的一年，有适当的营养不良和反复感染
·110名儿童单臂式
·110名儿童单臂式
计量学
每天两个本发明组合物的胶囊。
持续时间
12个月
患者监视
每个月由卢旺达Bugesera区的三个健康中心的医生和护士监控这些儿童
主要目标
主要目的是依赖于他们是否接受了本发明的组合物或安慰剂，比较12到60个月儿科人群中的传染病12个月以上。
结果
-传染病的数量
当安慰剂和组合物治疗的儿童根据感染的数量被归类时，证实了本发明的组合物的多效性的保护效果：
表9：根据研究期间记录的感染发作的数量，安慰剂和组合物治疗组的儿童数量
中值是从数据样本、种群或概率分布的较低的一半分离较高一半的数值。中值是一列数值的“中间”值。用本发明的组合物治疗的一群儿童显示中值为2，而安慰剂的平均值为5。这表明传染病排名中间值，组合物移到了较低的数值。
当在安慰剂和组合物治疗组中纪录传染病总数时，证实了本发明的组合物的保护效果：
表10：安慰剂和组合物治疗的儿童的传染病数量
本发明的组合物显著地减少了疟疾发作的数量：
-在1和12个月之间21.4％(p<0.001)-并在6到12个月之间高达30％(图5)
本发明的组合物显著地减少了流感发作的数量：
-在1和12个月之间21.2％(p＝0.004，图6)
本发明的组合物显著地减少了低于36个月大的儿童中的支气管炎发作的数量：
-在1和12个月之间22％-并在6到12个月之间高达52％(p＝0.003，图7)
通过腹泻证明本发明的组合物显著地减少了肠道感染发作的数量：
-在1和12个月之间14.3％
-并在4到12个月之间21％(p＝0.039，图8)。
当记录粘膜和皮肤感染时，也证实了组合物保护的效果：
表11：皮肤和粘膜感染的数量
本发明的组合物显著地减少了粘膜和皮肤感染的数量。
本发明的组合物显著地减少了严重的疾病：
-当记录与贫血症、抽搐或肠胃炎相关的严重的疟疾病例时，证实了组合物保护的效果：
表12：疟疾发作的严重病例的数量
-当记录与发烧或每天超过8次相关的严重腹泻病例的数量时，证实了组合物保护的效果：
表13：腹泻的严重病例数量
-当记录与支气管肺炎相关的严重的支气管炎病例的数量时，证实了组合物保护的效果：
表14：支气管炎重症病例的数量
结论：
本发明的组合物的摄入显著地减少了传染病的数量。
本发明的组合物的摄入在预防大多数感染：流感、支气管炎和肠道感染方面是有效的。
本发明的组合物的摄入在预防疟疾发作方面是有效的。
本发明的组合物的摄入在预防严重性疾病方面是有效的。
本发明的组合物效果的一般性结论，例如1和2：
本发明的组合物能加强天然免疫防御：
-使用或不使用抗逆转录病毒治疗(ARV)的HIV感染和AIDS患者的CD4免疫标记物的增加和体重增加。
-ARV的有效性增加到最高水平。
-12个月后用与机会感染的风险相关的ARV治疗的必要性减少了22.6％。这意味着用本发明的组合物治疗1000名患者，需要226名ARV治疗12个月以上来维持初始CD4总数高于250/μl。
预防设置：
本发明的组合物减少了所有研究疾病的发生和严重程度：
-在研究病例的80％中，健康儿童和患有冬季传染病或流感症状的成人的人群的消失。
-与用安慰剂的适度营养不良的儿童的人群相比，预防了21％的流感症状。
-与用安慰剂的适度营养不良小于36个月的儿童的人群相比，预防了52％的支气管炎发作。
-与用安慰剂的适度营养不良的儿童的人群相比，预防了21％的肠道感染。
-减少了患有支气管-肺病人群的感染频率。
-预防了皮肤和粘膜感染。
治疗的补充:
超过60％的遭受严重呼吸系统疾病(严重的慢性阻塞性支气管肺病或支气管扩张)的患者显示出当用本发明的组合物治疗后，感染的频率和持续时间以及住院治疗的数量和天数减少了，提高了生活质量。
本发明的组合物在预防和/或治疗最常见的疾病使有效的，包括：
-耳鼻喉区域、肺、内脏和肠道、膀胱和皮肤以及身体的其他粘膜区域的与革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌相关的细菌感染。
-耳鼻喉区域、肺、内脏和肠道、膀胱以及皮肤和身体的其他粘膜区域的病毒感染。
-真菌感染
-寄生虫感染，包括疟疾感染
因为在预防和治疗这些疾病方面，本发明的组合物通过加强和更好的调节免疫系统产生了效果，使该免疫系统对由于病原体或疾病的所有的外来入侵更有效，本领域的技术人员将理解本发明的组合物的效果不限于这些课题研究的疾病。
因为本发明的组合物的摄入降低了这些课题研究的广谱疾病的频率和严重程度，本领域的技术人员将理解本发明的组合物用于保护免于各种途径的病原体或免疫病变感染或影响的效果，例如：
-雾滴接触–向着另一个人咳嗽或打喷嚏；
-直接物理接触–接触受感染的人，包括性接触；
-非直接物理接触–通常通过接触土壤污染或污染的表面；
-空气传播–包括粘膜肺和消化道接触；
-粪-口传播–通常来自污染的食物或水源；
-非直接传播例如由另一个生物体感染，或者载体(例如蚊)或者中间宿主。
实施例3：
本发明的组合物的抗炎效果
体外研究进行了所述组合物对人外周血单核细胞(PBMC)的抗炎性效果的评价，所述人外周血单核细胞被模仿对T细胞的抗原递呈的抗-CD3和抗-CD28抗体联合(CD3+CD28)刺激。
1.细胞因子释放在外周血单核细胞(PBMC)的T细胞激活模型中干扰素γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)细胞因子释放的测量
体外研究进行了所述组合物对人外周血单核细胞(PBMC)的抗炎性效果的评价。
评价了组合物对由PBMC激活的IFN-γ和TNF-α细胞因子释放的效果。PBMC被抗-CD3和抗-CD28抗体联合刺激，一种模拟抗原触发T细胞激活的刺激机制。
对3个不同的供试者平行进行了三个独立的实验。
外周血单核细胞(PBMC)为抗感染免疫系统中的关键组成部分的血细胞。它们包括淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞。人淋巴细胞群包括T细胞(CD4和CD8阳性～75％)、B细胞和NK细胞(～25％是联合的)。
干扰素γ(IFN-γ)是由激活的Τ细胞产生的促炎性细胞因子。
肿瘤坏死因子α(TNF-α)是由各种细胞(例如巨噬细胞、激活的T细胞、自然杀伤细胞和肥大细胞)产生的关键的促炎性细胞因子。
IFN-γ和TNF-α均参与细胞介导的免疫。
研究1：
PBMC用聚蔗糖从全人血中提取出来，所述聚蔗糖为一种分离血层的亲水性多聚糖，其将血液分离到上层的血浆，随后是PBMC层和底部碎片的多形核粒细胞(例如中性粒细胞和嗜酸粒细胞)和红细胞。中性粒细胞通过裂解红细胞被进一步分离。
PBMC在体外用结合的抗体anti-CD3和anti-CD28(CD3:10μg/ml，CD28:3μg/ml)被激活2天。
在不存在本发明的组合物或以4种不同浓度：0.04、0.6、8.8和133ng/ml存在本发明的组合物的情况下孵育PBMC。
1μΜ浓度的环孢菌素A被用作阳性对照。
根据生产商的指示，用ELISA(Diaclone)在细胞培养上清液中定量IFN-γ和TNF-α。
结果：
表15：由本发明组合物引起的IFN-γ分泌抑制
表16：由本发明组合物引起的TNF-α分泌抑制
所述组合物诱导了对激活的PBMC释放的IFN-γ显著的抑制效果，在133ng/ml时达至78％(供体1)的抑制。
所述组合物诱导了对激活的PBMC释放的TNF-α显著的抑制效果，在0.6ng/ml时达至40％(供体3)以及在133ng/ml时72％(供体3)的抑制。
参照物环孢菌素A，在1μM下进行测定，显著地抑制了激活的PBMC释放的IFN-γ和TNF-α。这些结果是预期的并验证了该试验。
结论
在该检测的实验条件下，所述组合物诱导了激活的PBMC释放的IFN-γ和TNF-α的显著抑制。考虑到应用生物材料固有的实验变化，所述组合物显示出在Τ细胞抗原刺激模型中显著的抗炎性活性，并且该效果在低至0.6的浓度下就能观察到。
研究2
作为研究1：提取来自于一个供体的PBMC，并用抗体anti-CD3和anti-CD28(CD3：10μg/ml，CD28：3μg/ml)的组合物在体外激活2天。
在不存在本发明的组合物或以2种不同浓度：0.6和8.8ng/ml存在本发明的组合物的情况下孵育PBMC。
1μΜ浓度的环孢菌素A被用作阳性对照。
根据生产商的指示，用ELISA(Diaclone)在细胞培养上清液中定量IFN-γ和TNF-α。
结果：
表17：由本发明组合物引起的IFN-γ分泌抑制
本发明的组合物(ng/ml) ％IFN-γ分泌的抑制率 标准差
0.6 62 3
8.8 28 2
环孢菌素A 90 0
表18：由本发明组合物引起的TNF-α分泌抑制
本发明的组合物(ng/ml)) ％TNF-α分泌的抑制率 标准差
0.6 44 1
8.8 27 9
环孢菌素A 91 1
所述组合物诱导了对激活的PBMC释放的IFN-γ显著的抑制效果，在0.6ng/ml时达至62％的抑制。
所述组合物诱导了对激活的PBMC释放的TNF-α显著的抑制效果，在0.6ng/ml时高达44％的抑制。
参照物环孢菌素A，在1μM下进行测定，显著地抑制了激活的PBMC释放的IFN-γ和TNF-α。这些结果是预期的并验证了该试验。
研究3
为了排除本发明的组合物的细胞毒性影响，用各种浓度的本发明的组合物孵育Jurkat细胞2天，用MTT比色法定量分析了细胞的活力。
MTT检测为用于分析细胞活力的比色检测。NAD(P)H-依赖的细胞氧化还原酶在规定条件下，可反应存在的存活细胞的数量。这些酶能减少四唑染料MTT3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四氮唑溴盐为其不溶性的，所述甲瓒为紫色。四唑染料分析可用于测量细胞毒性(活力细胞的丧失)抑制细胞的活性(从增殖到静息状态的转变)。
结果
表19：本发明组合物对Jurkat细胞的生活力的效果
本发明的组合物(ng/ml)) 细胞生活力(与对照的％) 标准差
0 100 2
0.000128 94 4
0.00064 104 4
0.0032 102 4
0.016 100 3
0.08 104 3
0.4 98 3
2 104 4
10 97 4
结论
本发明的组合物显示出在检测条件下，在体外没有细胞毒性，因为这被在所有的测试浓度下缺乏对细胞活力的影响证实了。
实施例4：
在甲型流感感染的小鼠模型中的本发明组合物的口服施用功效的研究。
该实验测定所述组合物对由流感病毒感染敏感的小鼠的效果。
实验过程：
8周龄的C57BL/6雌性小鼠(8只小鼠/组)用含有(10,100或800ng/天/小鼠)或不含有本发明的组合物喂养3周。在氯胺酮-甲苯噻嗪的混合物(分别为1和0.Mg每只小鼠)的麻醉下，用40μl的含有100PFU(菌落形成单位)的甲型流感病毒(H3N2，苏格兰/20/74)的盐溶液滴鼻感染小鼠。
用于治疗的代码如下：
赋形剂＝IMT-A
10ng组合物/天/小鼠＝IMT-B或IMT10
100ng组合物/天/小鼠＝IMT-C或IMT100
800ng组合物/天/小鼠＝IMT-D或IMT800
在感染后3天，采样肺和支气管肺泡灌洗液((BALF)并进行分析。
分析了用于细胞存在的BALF，特别是中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞。
进行了肺组织匀浆，RNA的提取以及用聚合酶链式反应技术定量分析了病毒负载量。该表达代表了病毒DNA的拷贝数，也代表了病毒的加载量。
小鼠的分组如下：
+号代表受到表的左列中的小鼠的组数的头列的处理。
结果
图9A和图9B的效果：组合物对募集的甲型流感病毒感染的小鼠的支气管肺泡灌洗液(BALF)中的免疫细胞的效果。
为了证明浸润细胞的存在，在细胞学上分析了小鼠的支气管肺泡灌洗液。定量分析了总细胞和中性粒细胞(图9A)以及巨噬细胞和淋巴细胞(图9B)。
10,100和800ng/天的所述组合物处理显著地减少了流感感染的小鼠的支气管肺泡灌洗液中的总细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的数量。
图10：所述组合物对甲型流感病毒感染小鼠的肺中的流感病毒的负载量的影响。
均质化了小鼠的肺，提取了RNA，并使用定量聚合酶链式反应程序定量分析了病毒拷贝的数量。
100和800ng/天的所述组合物处理显著地减少了流感感染的小鼠的肺中的流感病毒负载量。
结论：
在本研究的实验条件下，显示出对测试的所有浓度(10,100和800ng/只小鼠/天)下的所述组合物的显著的抗炎性活性。的确，在这些条件下，所述组合物显著地降低了浸润细胞的数量，所述浸润细胞包括受感染的小鼠的肺中的中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞。
在本研究的实验条件下，显示出所有浓度(10,100和800ng/只小鼠/天)下的所述组合物的小鼠抗流感感染的显著的保护。的确，在这些条件下，所述组合物显著地降低了受感染的小鼠的肺中的病毒负载量。
实施例5：
在用疟疾抗原蛋白接种过程的小鼠模型中的本发明组合物的口服施用功效的研究。
目的：
测定在小鼠疫苗接种过程中，本发明的组合物提高对抗原蛋白的免疫应答的能力。
实验过程：
用对照食物或含有本发明组合物(相当于每天摄入800ng/只小鼠)的食物饲喂小鼠(每组5只小鼠)21天。然后小鼠第一次用20μg的恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)寄生虫的P27A蛋白免疫，用氢氧化铝作为佐剂；然后在21天的间隔下用20μg的恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)寄生虫的P27A蛋白免疫2次，用氢氧化铝作为佐剂。持续免疫11天后取出血液并用酶联免疫吸附试验(ELISA)来定量分析对P27A特异的抗体滴度。
结果：
用本发明的组合物处理的小鼠的血液中的P27A蛋白的抗体滴度被增加了不止2倍(图11)。
结论：
本发明的组合物在提高疫苗接种过程中的抗原的免疫应答是有效的。
铝佐剂作为疫苗的佐剂，所述疫苗赋予了通过诱导2型免疫应答诱导抗体的保护。本发明的组合物通过刺激P27A抗原特异的抗体产生的数量增加提高了该佐剂的效果。该效果可通过增加氢氧化铝的佐剂影响或通过补偿P27A抗原被其自身更多的免疫源性介导，两种机制均有助于增加抗体的产生。
氢氧化铝是人类疫苗接种中最常使用的。其在很多疫苗中都有发现，包括白喉-破伤风-百日咳，人乳头瘤病毒和肝炎疫苗。因此，本发明的组合物可被用于增强各种疫苗的免疫应答，并有助于更好的多种疾病的疫苗介导的预防。
实施例6：
表20：用于每日摄入/GDA(指导每日用量)的制剂制备的实施例：

Claims (17)

1.一种用于免疫调节和/或刺激的组合物，每100g或100ml组合物包括下列各项的组合：
·10μg至1000μg的带正电荷的矿物质，所述矿物质包括镁，
·10μg至1000μg的金属，所述金属选自锌和铁，
·7μg至700μg的选自黑茶藨子油(黑醋栗籽油)和油棕油(棕榈油)的至少一种植物油，
·6μg至600μg的选自百里香、鹰咀豆(鹰嘴豆)和金麦菜(小扁豆)的至少两种植物提取物，
·6μg至600μg的选自囊褐藻(墨角藻)、裙带菜(若芽)、掌藻(红藻)和脐形紫菜(海苔)的至少一种藻，
·7μg至700μg的选自冷季型香菇(香菇)和多叶奇果菌(舞茸)的至少一种蘑菇，
·8μg至800μg的选自维生素A、B1、B2、B5、B6、B9、C、E、PP(B3)的至少一种维生素，
任选地含有合适的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的用于免疫调节和/或刺激的组合物，其特征在于，维生素A的GDA(指导每日用量)在15％和100％之间。
3.根据权利要求2所述的用于免疫调节和/或刺激的组合物，其特征在于，维生素A的重量表示为120至800μg/100g所述组合物。
4.根据权利要求2或3所述的用于免疫调节和/或刺激的组合物，其特征在于，锌的GDA(指导每日用量)在15％和100％之间。.
5.根据权利要求4所述的用于免疫调节和/或刺激的组合物，其特征在于，锌的重量表示为0.225至1mg/100g所述组合物。
6.根据权利要求1-5中任何一项所述的用于免疫调节和/或刺激的组合物，其特征在于，所述合适的赋形剂为药学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求1-6中任何一项所述的用于免疫调节和/或刺激的组合物在食品制剂、膳食补充剂、营养制品或饮料中的应用。
8.一种包括根据权利要求1-6中任何一项所述的用于免疫调节和/或刺激的组合物的药物。
9.根据权利要求1-6中任何一项所述的用于免疫调节和/或刺激的组合物在用于预防和/或减轻与病原体感染相关的症状的方法中的应用，所述病原体感染包括病毒感染、细菌感染、例如疟疾的寄生虫感染、真菌感染、二重感染和偶发性感染。
10.根据权利要求9所述的组合物的应用，其特征在于，偶发性感染包括冬季感染、流感综合症、支气管炎、结核病，包括ENT的上下呼吸道感染、泌尿感染、肠道和皮肤感染。
11.根据权利要求1-6中任何一项所述的用于免疫调节和/或刺激的组合物在用于增强抗生素在肺部二重感染的方法中的应用，所述肺部二重感染包括肺、ENT；泌尿或皮肤感染。
12.根据权利要求1-6中任何一项所述的用于免疫调节和/或刺激的组合物在用于降低由慢性病理引起的继发性感染的方法中的应用。
13.根据权利要求1-6中任何一项所述的用于免疫调节和/或刺激的组合物在用于增加粘膜免疫防御的方法中的应用。
14.根据权利要求12或13所述的用于免疫调节和/或刺激的组合物的应用，其用于治疗或预防慢性阻塞性支气管肺病或支气管扩张。
15.根据权利要求1-6中任何一项所述的用于免疫调节和/或刺激的组合物在用于减轻HIV/AIDS病症的方法中的应用。
16.根据权利要求1-6中任何一项所述的用于免疫调节和/或刺激的组合物在用于调节由不适当的免疫应答或感染引起的炎症的方法中的应用。
17.根据权利要求1-6中任何一项所述的用于免疫调节和/或刺激的组合物在用于在疫苗接种方案中增强对于抗原蛋白的免疫应答的方法中的应用。
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