CN1055485A - 稳定的伯酶素水溶液，含有这类溶液的药用和护肤剂配方及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含按制备溶液体积计质量/体积比 为0.5-1.75％的硫酸伯酶素或按质量/体积比为 2.5-9％的伯酶素与N-甲基吡咯烷酮的复合物，和 质量/体积比为2-15％的焦谷氨酸，较好为L-焦谷 氨酸或其可溶性盐，以钠盐为好，和按制备溶液体积 计40-60体积的异丙醇及全部剩余百分体积为水的 新制的伯酶素稳定水溶液。
本发明进一步涉及伯酶素溶液的制备方法及包 含这些溶液的组合物配方。

Description

本发明涉及到可以其自身、液体或半固体组合物用于局部治疗的伯酶素（primyein）的一种稳定水溶液。本发明还进一步涉及到此类水溶液的制备及其组成。
被称为伯酶素的抗菌素首次在匈牙利专利说明书153，539中提到;它是作为一种天然抗菌素从以ThermoPolysPora  galeri  ens  is真菌株做为培养物而进行的发酵产物中提取的。伯酶素主要作用于格兰氏阳性的球菌，不被吸收，适用于局部治疗。J.Chem.Soc.perkin  I1984，816发表了伯酶素的制备方法，在此，伯酶素是按单一结构式鉴定的。但是，自此之后认识到，这种物质是由几种组份构成的混合物（参见匈牙利专利说明书195，514及196，425）。尽管伯酶素是一种非常有效的抗菌素，但是，由于它几乎不溶于水或其它生理适用的溶剂，其医疗应用变得非常困难。为了消除这些困难并制备一种既保持其整体功效，又适于治疗形式的含伯酶素的药用配方，早先已做了多次努力。
在匈牙利专利说明书173，708中建议将伯酶素以其在50%酒精水溶液中的杂胶质的形态制备成半固态的组合物。然而，使用这一过程制备出的含伯酶素至高为0.2%的凝胶又有在操作的皮肤表面引起灼烧疼痛的缺点，必须通过在配方中加入一种局麻试剂才能避免这一点，但会引起病人发炎反应进一步的缺点在于，象在新英格兰兔身上所做的动物实验证明的那样，长期使用这一配方会造成皮肤损伤。
更可取的是在匈牙利专利说明书194，493中建议的含有以预定重量比的伯酶素硫酸盐与N-甲基吡咯烷酮的复合物的配方;这种具有凝胶稠性的配方，适用于将细密分布的活性成份有效地掺入到如软膏、乳油、泡沫胶、粉末等所有形式的草药中，但是，却不适用于制备透明的溶液。
然而，皮肤病中有一个需要抗菌素治疗的领域，即由疮疱丙酸杆菌引起的皮肤病，其多种多样的类型通常是用涂抹抗菌素的酒精溶液来处理的，病人和疾病都需要酒精的清洗和干燥功能。由于这种治疗不涉及任何长期暴露（和含酒精的半固态杂胶相反），因此，使用酒精溶液涂抹不会有任何危险。
对于酒精涂抹，红酶素及四环素类抗菌素已应用很久了;然而，大多数病原体对这些抗生素产生了抵抗性。近年来引用的氯林肯酶素由于价格太高，还不能被广泛使用。
启今知道的以酒精水溶液为基础的这种配方，含有50%的酒精及1%至1.5%质量的溶于其中的抗菌素，如Stati  Cin1.5%局部溶液（physiCian  Desk  Reference  40，Ed.MediCal  E.ComP.U.S.A.1986）。
对丙酸菌属及作为其病原体的葡萄球菌最低杀伤浓度为10-7g/ml的伯酶素，如果能制得其浓度不低于1%的溶液，可被考虑为一种局疗痤疮的理想抗菌素。然而，由于硫酸伯酶素在乙醇或丙醇中的最大溶解度为0.2%，至今尚不能制得伯酶素的这种溶液。本发明中的方法解决了这一问题，得到了重量浓度含量甚至为1.5%的伯酶素溶液。
在这些研究过程中，我们惊奇地认识到，在加热下将伯酶素盐或其适当衍生物在异丙醇中与一定量的焦谷氨酸混合，可以得到一种乳状的悬浮液，当在连续加热搅拌下用水稀释时，它转变成一种澄清、稳定的溶液。由此而得的溶液在冷却后仍保持澄清和稳定，可以其自身用于主要是局部治疗的疗法，但同时，它也适合于通过已知的配制方法和适于药用的添加物，制备诸如凝胶、泡沫、烟雾剂等用于局部治疗的普通药物配方。
这一认识是新奇和非常令人惊异的，因为只有通过具体使用上述物质及上述的适当重量比例，才可完成此过程。具体地说，异丙醇不能用其它的醇类或溶剂取代，因为使用如甲醇、乙醇、丁醇或多元醇如乙二醇、丙三醇，得不到可转变成水溶液的悬浮液;类似地，焦谷氨酸也不能用其它氨基酸，如谷氨酸，天冬氨酸、丙氨酸或甘氨酸取代;同样，按其它用量，如使用不同于在下面的描述中取用的重量比的异丙醇浓度，也得不到满意的结果。
也就是说，透明的、稳定的水溶液只有在以得到一种用水稀释后含异丙醇为40%到60%体积比的溶液为目的，将按制备溶液的体积计，质量/体积比为0.5-1.75%的硫酸伯酶素及质量/体积比为2-15%的焦谷氨酸（可选择性地使用其本身或其盐类，较好为钠盐），在搅拌和于40-60℃适当加热条件下悬浮才可得到。
因此，本发明涉及，按制备溶液的体积计，含质量/体积比为0.5到1.75%的硫酸伯酶素和质量/体积比为2到15%的焦谷氨酸，较好为L-焦谷氨酸或其可溶性盐，如其钠盐，及按要制备溶液的体积计40-60%体积的异丙醇和全部剩余百分体积为水的新异的、稳定的伯酶素水溶液。
本发明进一步涉及一种制备上述新异水溶液的方法，包括在搅拌和于40-60℃适当加热下，悬浮按制备溶液体积计质量/体积比为0.5-1.75%的硫酸伯酶素及质量/体积比为2-15%的焦谷氨酸，宜为L-焦谷氨酸或其可溶性盐，较好为钠盐，并在搅拌下用水稀释得到的乳浊液到需要的浓度，然后，在必要时冷却，再通过加入常规的药用或护肤辅助原料或其它可供选择的具有脱皮和/或抗发炎之类治疗活性的试剂，将得到的溶液转变为可用于局部治疗的药物或涂抹护肤剂配方。
根据本发明的一个优选的实施方案，伯酶素是用其与N-甲基吡咯烷酮的复合物代替其硫酸盐，以得到其具有很优异性质的稳定溶液。较可取的是，按照本发明，使用质量/体积比为2.5-9%用量的伯酶素重量含量为20%的复合物来制备稳定的水溶液。
依据本发明的透明、稳定溶液，可通过已知技术转变为可用于局部治疗的药物配方。涂抹护肤剂配方，如软膏、乳膏、泡沫和烟雾剂或动物食品浓缩物（用于兽医）也可用上述溶液相似地制备。在制备这些配方时，也可使用一种含有伯酶素盐或伯酶素与N-甲基吡咯烷酮复合物的药用制剂：如根据上面提到的匈牙利专利说明书194，493中的Ebrimyein  NMp凝胶。
在本发明的配方中，焦谷氨酸也可以含适合于治疗或护肤用途的添加物的制品形式使用。焦谷氨酸也可以比如LaetilR（Th.Goldschmidt AG的配方），一种除了25%重量的焦谷氨酸钠之外，还含有具有护肤或治疗皮肤病作用的添加物如胶原和糖的配方方便地使用。（见，“Lexikon der Hilfstoffe”Vol.Ⅱ.Ed.dantov.Aulendorf，page511，1981）.
本发明由下列非限制性的实施例详细地说明：
实施例1
在激烈搅拌，50℃水浴加热下，将1.0g硫酸伯酶素及8.0gL-焦谷氨酸悬浮于50ml的异丙醇中，然后在剧烈搅拌、相同的温度下，用蒸馏水加到100ml，并让其冷却至室温以得到一种澄清、稳定的溶液。
实施例2
将5.0g伯酶素与N-甲基吡咯酮的复合物（含1.0g伯酶素）与8.0gL-焦谷氨酸在剧烈搅拌、50℃水浴加热下，用50ml异丙醇转变成悬浮液，然后将得到的浑浊液在剧烈搅拌下，加蒸馏水至100ml，并冷却到室温以得到一种澄清、稳定的溶液。
实施例3
用10.0ml LaetylR（含2.5g焦谷氨酸）代替8.0gL-焦谷氨酸，重复实施例1中描述的过程，得到一种澄清、稳定的溶液。
实施例4
用7.5g伯酶素与N-甲基吡咯酮的复合物（含1.5g伯酶素）及10.0ml LactylR（含2.5g焦谷氨酸）做起始原料，按实施例1中描述的过程进行，得到一种澄清、稳定的溶液。
实施例5
用1.5g硫酸伯酶素及9.0gL-焦谷氨酸钠作为起始原料，按实施例1中描述的过程进行，得到一种澄清、稳定的溶液。
实施例6
在激烈搅拌50℃水浴加热下将1.0g硫酸伯酶素及14g  DL-焦谷氨酸悬浮于45ml异丙醇之后，得到的悬浮液在相同温度、激烈搅拌下，用蒸馏水加至100ml，得到一种澄清、稳定的溶液。
实施例7
烟雾剂的制备
在将5.0g Ebrimycin NMpR凝胶（含1.0g伯酶素）和8.0gL-焦谷氨酸在60℃搅拌下一起熔融之后，逐渐加入52.0g异丙醇，然后向混合物中加蒸馏水至100ml并于持续搅拌下保持于60℃，直到得到一种透明的溶液。
再用适当的填充体系将10份重量的氟利根的11/12的排出气压混到烟雾瓶中的90份质量的上述冷至室温的溶液中去。
或用丙烷-丁烷排出气代替氟利根排出气，使用适当的装置，也可以制备出烟雾剂。
实施例8
泡沫的制备
为了制备可用做泡沫的乳剂，溶液要制成两相体系（分别为相A和相B），其组成如下：
相A：Ebrimycin NMpR凝胶（含20%质量的伯酶素） 3.75g
LactilR（含25%质量的焦谷氨酸） 7.50g
异丙醇  7.50g
蒸馏水  26.00g
相B：石蜡油  5.00g
十四（烷）酸异丙酯  5.00g
Emulgeator  E2149（Goldschmidt
联邦德国）  5.00g
硬脂精  10.25g
两相分别在60℃均相化，然后将相“A”以细水流的形式倒入相“B”中。并搅拌所得混合物直至其冷却下来，将此得到的乳剂与排出气一起充入到喷雾瓶中。
实施例9
凝胶的制备
凝胶是用下列组份从本发明的溶液中制备的：
Ebrimycin NMpR凝胶 4.50g
Laetil  9.00g
异丙醇  45.00g
蒸馏水  31.50g
CarboPol  940  2.00g
三乙醇胺  2.00g
Tagat  L（Goldschmidt）  4.00g
Tagat  M（Goldschmidt）  2.00g
如上所述，将Ebrimycin NMpR凝胶与LactilR和溶剂于60℃搅拌，然后混入CarboPol 940，在溶液澄清后，在稳定搅拌下，以细水流形式将事先熔融在一起的Tagat L、Tagat M和三乙醇胺的混合物倒入溶液中，然后继续搅拌所得到的混合物直到其达到凝胶稠度。
实施例10
具有抗菌、抗炎作用的混合溶液的制备
此溶液是从下列组份中制备的
硫酸伯酶素  1.00g
L-焦谷氨酸  9.00g
醋酸氢化可的松  1.00g
1，2，3，4萘四酮酸
（Oxolinic  acid）  1.00g
异丙醇  64.00g
加蒸馏水至100ml
将醋酸氢化可的松、1，2，3，4-萘四酮酸和伯酶素混合在一起并研成细粒。在65℃将这些粉末混合物溶解在N-甲基吡咯烷酮中并冷却至室温即可制得这种凝胶。在重新加热由此法形成的凝胶到60℃之后，混入L-焦谷氨酸，得到的混合物在相同的温度下于异丙醇中乳化并在加入热蒸馏水后搅拌，直到得到透明的溶液。
实施例11
用于治疗的动物食物浓缩物的制备
将按实施例1制备的溶液，在一种流化器或其它任何可用于粉化的装置中，施加到如玉米粉、麦粉、浆土、aerosil硅胶、滑石或石灰石等适于动物消耗的载体中去，然后在20到40℃的温度最好在减压下干燥。在此过程中，动物食品浓缩物的活性成分浓度被调节到0.1到0.5%之间。

Claims (5)

1、稳定的伯酶素水溶液，含有按要制备溶液的体积计，重量/体积比为0.5～1.75%的硫酸伯酶素或重量/体积比为2.5到9%的伯酶素与N-甲基吡咯酮的复合物，重量/体积比为2到15%的焦谷氨酸，较好为L-焦谷氨酸或其可溶性盐，以钠盐为好，以及按制备溶液的体积计40～60%体积的异丙醇和全部剩余的百分体积的水。
2、一种根据权利要求1的伯酶素溶液，含有适于药物用途的添加剂的L-焦谷氨酸的配方形式的L-焦谷氨酸。
3、主要用于局部治疗的药物或清洁护肤的配方，含有权利要求1或权利要求2制成的任何一种伯酶素溶液。与适于药用的辅助原料的混合物或必要时与其它如脱皮和/或抗炎适宜试剂的非协同治疗活性成份相混合的混合物。
4、制备稳定的伯酶素水溶液的方法，包括在加热和搅拌下，将按制备溶液体积计质量/体积为0.5～1.75%的硫酸伯酶素或质量/体积比为2.5～9%的伯酶素与N-甲基吡咯酮的复合物与按质量/体积为2～15%的焦谷氨酸，较好为L-焦谷氨酸或其可溶性盐，以钠盐为好，一起悬浮在按制备溶液体积计为40～60%体积的异丙醇中。
5、根据权利要求4的方法，包括在搅拌下于40～60℃下制备悬浊液。
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