CN105542097B - 氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料及其制备方法和应用，该药物载体材料为氢化聚(甲基丙烯酸叔丁酯‑b‑丁二烯‑b‑甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物，其是采用环烷酸镍/三异丁基铝催化体系对聚(甲基丙烯酸叔丁酯‑b‑丁二烯‑b‑甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物中的不饱和键进行催化加氢后水解而成，制备方法简单，反应条件温和。本发明药物载体材料具有低的临界胶束浓度及高的稳定性，对不同pH环境有灵敏的响应性，包覆抗癌药物紫杉醇之后可明显降低其毒性，且抗癌药物载药量和包覆率高，能够满足药物载体的要求，实现药物的靶向释放，可作为新型的药物载体包覆抗癌药物。
Description
技术领域
本发明属于生物医药功能材料技术领域，具体涉及到一种在水溶液中粒径小、临界胶束浓度低、稳定性好的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料及其制备方法和药物释放应用。
背景技术
双亲嵌段共聚物胶束已在过去十年以其良好的物理化学性能深深吸引了研究人员的广泛关注。共聚物胶束因其具有核壳结构，在内核包覆疏水性药物能提高药物的稳定性。在很长一段时间的研究里，人们认为不断优化提高使其具有高的药物载药量(LC)和包覆率(EE)且最终获得合理的药物释放曲线对于共聚物胶束而言极为重要。为了提高药物的生物可利用性、减少副作用并改善药物输送性能，嵌段共聚物须具有良好的物理化学性能。根据之前的研究，嵌段共聚物的分子结构和性能，各链段比例和疏水性内核的性质、结晶行为及玻璃态转变温度(Tg)等均会对共聚物胶束的物理化学性能产生影响。
发明人所在的研究小组报道了一种pH敏感的(PMAA)-b-HTPB-b-(PMAA)双亲三嵌段共聚物，由于三嵌段共聚物中所含聚丁二烯的不饱和链结构特征，柔性及疏水作用不足、胶束团聚数少，使得该双亲三嵌段共聚物胶束的临界胶束浓度较高，且用于疏水性抗癌药物载体时的载药量和包覆率也不太令人满意，对抗癌药物所存在的水溶性差、稳定性差、生物异质性分散、毒性强、副作用多等问题的改善十分有限。在模拟的人体生理微环境下的药物释放也较难满足需要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述现有聚合物胶束临界胶束浓度值较高、稳定性差、载药量和包覆率低的缺点，提供一种临界胶束浓度值低、稳定性高并有着良好载药量和包覆率及释放行为的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料，以及该材料的制备方法和应用。
解决上述技术问题所采用的技术方案是该药物载体材料的结构式如下所示：
式中m的取值为26～150，优选m的取值为90～110。
上述氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料的制备方法由下述步骤组成：
1、制备氢化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物
将式Ⅰ所示的聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物溶于甲苯中，在氮气保护下加入环烷酸镍与三异丁基铝摩尔比为1:3～10的混合液，环烷酸镍和三异丁基铝的总质量与聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物的质量比为1:0.8～2，搅拌，通入氢气，在3～6MPa的氢气压强下70～90℃搅拌反应2～3小时，反应结束后，冷却至室温，分离纯化产物，得到式Ⅱ所示的氢化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物。
2、制备氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料
将步骤1得到的氢化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物与1,4-二氧六环、质量分数为37％的HCl水溶液按质量比为1:8～12:3～5混合均匀，80～90℃搅拌反应12～24小时，分离纯化产物，得到氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料。
上述步骤1中，优选将式Ⅰ所示的聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物溶于甲苯中，在氮气保护下加入环烷酸镍与三异丁基铝摩尔比为1:7的混合液，环烷酸镍和三异丁基铝的总质量与聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物的质量比为1:1，搅拌，通入氢气，在5MPa的氢气压强下75℃搅拌反应3小时，反应结束后，冷却至室温，分离纯化产物，得到式Ⅱ所示的氢化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物。
上述步骤2中，优选将步骤1得到的氢化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物与1,4-二氧六环、质量分数为37％的HCl水溶液按质量比为1:10:4混合均匀，85℃搅拌反应24小时，分离纯化产物，得到氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料。
上述式Ⅰ所示的聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物根据公开号为CN 103214635A、发明名称为“pH敏感的超疏水三嵌段共聚物及其制备方法和应用”的发明专利申请中公开的方法制备而成。
本发明的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料在制备抗癌药物紫杉醇载药胶束中的用途。具体方法为：将氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料、紫杉醇完全溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料与紫杉醇的质量比为4:1，室温搅拌12小时，然后滴加蒸馏水至形成胶束，搅拌12小时，装入重均分子量为3500的透析袋，置于蒸馏水中透析24小时，其间每间隔1小时换一次蒸馏水，离心后过滤除去游离紫杉醇，冷冻干燥24小时，得到包覆紫杉醇的载药胶束。
本发明的有益效果如下：
本发明采用环烷酸镍/三异丁基铝催化体系对聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物中的不饱和键进行催化加氢，使其几何构型从顺/反-1,4-和1,2-转换成任意不规则的碳链结构，分子链发生重排，所得氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料在水溶液中形成球形核-壳胶束团聚体，具有较小流体力学粒径、低的临界胶束浓度值及高的稳定性，对不同pH环境有灵敏的响应性，包覆抗癌药物紫杉醇的胶束载药量和包覆率较未氢化的聚合物胶束大幅提高，且可明显降低其毒性，在模拟肿瘤部位紫杉醇能持续释放，且对早期爆发式释放有很好的缓解，可作为新型的药物载体包覆抗癌药物。
本发明氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料的制备方法反应条件温和，操作简单，环境污染小。
附图说明
图1是聚(甲基丙烯酸-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸)嵌段共聚物(曲线a)和实施例1制备的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料(曲线b)的红外谱图。
图2是聚(甲基丙烯酸-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸)嵌段共聚物(曲线A)和实施例1制备的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料(曲线B)的核磁共振氢谱图。
图3是实施例1制备的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料的临界胶束浓度分析图。
图4是紫杉醇(曲线a)、聚(甲基丙烯酸-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸)嵌段共聚物(曲线b)和实施例3制备的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料(曲线c)包覆紫杉醇的细胞毒性与浓度关系图。
图5是不同pH下实施例3制备的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料载药胶束中紫杉醇含量与细胞活性关系图。
图6是实施例3制备的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料及其相应的聚(甲基丙烯酸-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸)嵌段共聚物包覆紫杉醇的药物释放图。
图7是实施例3制备的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料包覆紫杉醇的稳定性随时间变化图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1
以制备结构式如下的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料为例，所用原料及其制备方法如下：
1、制备氢化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物
将1.50g(0.12mmol)式Ⅰ-1所示的聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物、14mL甲苯加入反应釜中，在氮气保护下加入1.18g(0.78mmol)环烷酸镍和0.32g(5.46mmol)三异丁基铝的混合液，搅拌，通入氢气，在5MPa的氢气压强下75℃搅拌反应3小时，反应结束后，冷却至室温，将剩余H2小心排出，向反应液中加入1.77μL双氧水终止催化，加入60mL体积分数为65％的二乙二醇单丁醚水溶液和3.47g癸二酸的混合溶液，搅拌0.5小时，以2000转/分钟的速度离心15分钟以除去反应体系中的催化剂，将剩余溶液用甲醇沉淀后，在真空干燥箱中45℃干燥至恒重，得到Ⅱ-1所示的氢化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物。
2、制备氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料
将1g步骤1得到的氢化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物加入10g 1,4-二氧六环中，再加入4g质量分数为37％的HCl水溶液，搅拌，加热至85℃反应24小时，旋转蒸发除去1,4-二氧六环，将剩余液体加入其体积15倍的正己烷中，过滤，固体产物置于真空干燥箱中35℃真空干燥至恒重，得到氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料(即氢化聚(甲基丙烯酸-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸)嵌段共聚物)。采用Bruker Avance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪(300MHz)和EQUⅠNX55型傅立叶变换红外光谱仪对制备的药物载体材料进行结构表征，结果见图1～2。
由图1中曲线a可见，1100cm-1左右的峰为-C-O-C-特征峰，1700cm-1为羰基的特征峰，1610cm-1处的峰为端羟基聚丁二烯中不饱和键的特征吸收峰，2900cm-1左右的峰为烷基伸缩振动峰，在3615～3700cm-1出现了羧基中羟基的吸收峰，由曲线b看出，1610和3045cm-1处的吸收峰消失或弱化，由此证明氢化聚(甲基丙烯酸-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸)嵌段共聚物已合成。
由图2中曲线A可见，5.49ppm是位于1,2-乙烯基终止结构(-CH＝CH2)上的次甲基质子信号，5.34ppm是位于顺/反式1,4-(-CH＝CH-)结构上的次甲基质子信号，4.90ppm为1,2-乙烯基(α-烯烃)终止结构亚甲基的质子信号，1.97ppm处的质子信号为是–CH2 -CH＝CH-CH2 –重复单元结构上的亚甲基氢和引发剂链–(CH3)2 C(Br)的甲基氢，1.36ppm为-CH2-CH-CH＝CH2结构上甲基氢的信号，1.18ppm为-CH2 -CH-CH＝CH2的亚甲基质子信号，3.99～4.65ppm为1,4-或1,2-聚丁二烯直接相连的–CH2 -OOCC(CH3)2Br的亚甲基质子信号，12.40ppm为甲基丙烯酸嵌段上羧基质子信号，但在曲线B中，1.41ppm没有了叔丁酯的甲基质子信号，且4.86～5.30ppm处的双键信号完全消失，说明氢化聚(甲基丙烯酸-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸)嵌段共聚物成功合成。
采用核磁共振氢谱测得该嵌段共聚物的数均分子量为12920，聚合分散度为0.387±0.003，采用PELS55荧光分光光度计测定其临界胶束浓度值为4.43mg/L(见图3)，采用BI-90Plus动态激光光散射测定其粒径为130.36nm，同时通过在不同pH环境下的粒径显示该共聚物pH敏感点为5.2。
实施例2
以制备结构式如下的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料为例，所用原料及其制备方法如下：
1、制备氢化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物
将1.50g(0.25mmol)式Ⅰ-2所示的聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物、14.0mL甲苯加入反应釜中，在氮气保护下加入1.18g(0.78mmol)环烷酸镍和0.32g(5.46mmol)三异丁基铝的混合液，搅拌，通入氢气，在5MPa的氢气压强下75℃搅拌反应3小时，反应结束后，冷却至室温，将剩余H2小心排出，向反应液中加入1.77μL双氧水终止催化，加入60mL体积分数为65％的二乙二醇单丁醚水溶液和3.47g癸二酸的混合溶液，搅拌0.5小时，以2000转/分钟的速度离心15分钟以除去反应体系中的催化剂，将剩余溶液用甲醇沉淀后，在真空干燥箱中45℃干燥至恒重，得到Ⅱ-2所示的氢化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物。
2、制备氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料
将1g步骤1得到的氢化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物加入10g 1,4-二氧六环中，再加入4g质量分数为37％的HCl水溶液，搅拌，加热至85℃反应24小时，旋转蒸发除去1,4-二氧六环，将剩余液体加入其体积15倍的正己烷中，过滤，固体产物置于真空干燥箱中35℃真空干燥至恒重，得到氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料(即氢化聚(甲基丙烯酸-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸)嵌段共聚物)，其数均分子量为5890、聚合分散度为0.365±0.018、临界胶束浓度值为19.5mg/L、粒径为101.90nm、pH敏感点是5.4。
实施例3
以制备结构式如下的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料为例，所用原料及其制备方法如下：
1、制备氢化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物
将1.50g(0.09mmol)式Ⅰ-3所示的聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物、14.0mL甲苯加入反应釜中，在氮气保护下加入1.18g(0.78mmol)环烷酸镍和0.32g(5.46mmol)三异丁基铝的混合液，搅拌，通入氢气，在5MPa的氢气压强下75℃搅拌反应3小时，反应结束后，冷却至室温，将剩余H2小心排出，向反应液中加入1.77μL双氧水终止催化，加入60mL体积分数为65％的二乙二醇单丁醚水溶液和3.47g癸二酸的混合溶液，搅拌0.5小时，以2000转/分钟的速度离心15分钟以除去反应体系中的催化剂，将剩余溶液用甲醇沉淀后，在真空干燥箱中45℃干燥至恒重，得到Ⅱ-3所示的氢化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物。
2、制备氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料
将1g步骤1得到的氢化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物加入10g 1,4-二氧六环中，再加入4g质量分数为37％的HCl水溶液，搅拌，加热至85℃反应24小时，旋转蒸发除去1,4-二氧六环，将剩余液体加入其体积15倍的正己烷中，过滤，固体产物置于真空干燥箱中35℃真空干燥至恒重，得到氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料(即氢化聚(甲基丙烯酸-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸)嵌段共聚物)，其数均分子量为16530、聚合分散度为0.392±0.020、临界胶束浓度值为29.43mg/L、粒径为155.51nm、pH敏感点为5.0。
实施例4
实施例1～3制备的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料在制备抗癌药物紫杉醇载药胶束中的用途。具体方法如下：
将40mg氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料、10mg紫杉醇加入6mLN,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌12小时，以1～2滴/秒的速度滴加蒸馏水至形成胶束，搅拌12小时，装入重均分子量为3500的透析袋，置于1000mL蒸馏水中透析24小时，其间每间隔1小时换一次蒸馏水，用转速为1000转/分钟的台式离心机离心10分钟后过滤除去游离紫杉醇，冷冻干燥24小时，得到本发明药物载体包覆紫杉醇的载药胶束，其载药量和包覆率见表1。
同时以实施例1～3的药物载体材料对应的未氢化共聚物(即聚(甲基丙烯酸-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸)嵌段共聚物)做对比试验，结果见表1。
表1药物载体材料包覆紫杉醇的载药量、包覆率
| 聚合物样品 | 对比1 | 实施例1 | 对比2 | 实施例2 | 对比3 | 实施例3 |
| 载药量(％) | 6.81 | 16.48 | 6.13 | 14.70 | 7.79 | 17.33 |
| 包覆率(％) | 26.01 | 60.00 | 25.56 | 56.92 | 30.49 | 65.00 |
注：表中对比1～3依次是与实施例1～3相对应的聚(甲基丙烯酸-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸)嵌段共聚物。
通过对比表1中的数据可见，氢化后共聚物胶束在载药后的载药量和包覆率比相应的未氢化共聚物胶束高出至少一倍。
为了证明本发明的有益效果，发明人采用实施例1～3制备的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料进行了各种实验，具体实验情况如下：
1、细胞毒性实验
配制聚合物空胶束溶液：取实施例3制备的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料40mg溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌12小时，装入重均分子量为3500的透析袋，置于1000mL的蒸馏水中透析72小时，其间每间隔1小时换一次蒸馏水，制备成聚合物空胶束，用pH值为7.4的PBS缓冲液配制成100、50、25和6.25mg/L的聚合物空胶束溶液。
配制载药胶束溶液：按照实施例4的方法制备载药胶束。用pH值为7.4的PBS缓冲液配制载药胶束溶液，使其包覆的紫杉醇的浓度为17.33、8.75、4.375和1.093mg/L。
配制紫杉醇溶液：将紫杉醇加入pH值为7.4的PBS缓冲液中，分别配制成浓度为100、50、25和6.25mg/L的紫杉醇溶液。
采用MTT细胞毒性检测法分别测试聚合物空胶束、载药胶束紫杉醇的细胞毒性，具体测试方法为：将L929型鼠胚胎成纤维细胞以每孔1×104的密度接种在96孔板中，然后将其置于含10％新生/胎牛血清液的完全达尔伯克改良伊格尔培养基(高葡萄糖DMEM)中，在37℃、5％的CO2中培养24小时，然后分别用100μL上述配制的聚合物空胶束溶液、载药胶束溶液、紫杉醇溶液替换培养基，培养72小时后，再用100μL新制的DMEM替换，然后将25μL MTT储备液加入到纤维母细胞中，MTT储备液在PBS缓冲溶液中的浓度为5mg/mL。培养4小时后，将上清液弃去，加入150μL DMSO，摇晃10分钟。为了对比，细胞也被接种于新制的培养基中作为阴性对照。最后用96孔通用酶标仪(型号：680；BIo-Rad laboratorⅠes(UK)Ltd)在490nm处检测光密度(OD)，细胞活性的计算通过下面的公式：
细胞相对活性％＝(OD待测样品/OD对照样品)×100％
式中OD对照样品为是不加聚合物溶液的光密度，而OD待测样品是加了聚合物时所得数值，在本次实验中，使用T检验来确定任何一对观察值是否有显著差异。在统计上p<0.05的差异被看作是显著的。测试结果见图4和图5。
由图4可见，在pH 7.4时游离的紫杉醇对L929细胞表现出很高的细胞毒性，在紫杉醇浓度为1.1μg mL-1时细胞活性不到66％，此时的半抑制浓度(IC50)值为3.5μg mL-1。因此，游离的紫杉醇在pH 7.4的血液中必定会损伤正常组织细胞。我们通过进一步实验发现用相应未氢化的共聚物(即聚(甲基丙烯酸-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸)嵌段共聚物)胶束培养细胞，测得细胞活性在80％以上，然而用实施例3的药物载体包覆紫杉醇的载药胶束在同样条件下培养，所得细胞活性超过90％(p<0.05)，表现出更低的细胞毒性。这一结果表明本发明的药物载体包覆紫杉醇的载药胶束浓度在5～100mg L-1的范围内会对L929鼠胚胎成纤维细胞活性产生显著影响，且生物相容性明显提高，这将为包覆毒性较强的药物奠定良好基础。
由图5可见，与pH 4.8时的细胞活性相比，实施例3的药物载体包覆紫杉醇的载药胶束在pH 7.4时的细胞活性更高，这是因为在pH 7.4时紫杉醇的释放量比pH 4.8少。所以，包覆紫杉醇的载药胶束可靶向应用于癌变部位的酸性环境中，且基本不会因为药物的提前释放而当它在血液循环时对正常组织产生大的伤害。因此，本发明的嵌段共聚物载药胶束实现了疏水性抗癌药物的靶向释放。
2、药物释放实验
将采用实施例1～3的药物载体包覆紫杉醇的载药胶束分别模拟人体环境和肿瘤部位进行体外释放，具体方法为：将载药胶束分别溶于pH值为4.8、6.6和7.4的由磷酸氢二钠-柠檬酸配制的缓冲溶液中，使载药胶束的浓度为1mg/mL，装入重均分子量为3500的透析袋，置于400mL对应pH值的溶液中，在间隔时间取4mL透析外液，同时补加4mL对应pH值的PBS缓冲溶液，测试所取样品的紫外吸光度。测试结果见图6，其中曲线a、c分别是实施例3的药物载体材料对应的未氢化嵌段共聚物包覆紫杉醇的载药胶束在pH 7.4、6.6的模拟生理环境下的药物释放曲线，曲线b、d、e分别是实施例3的药物载体材料包覆紫杉醇的载药胶束在pH7.4、6.6、4.8的模拟生理环境下的药物释放曲线。
由图6可见，包覆紫杉醇的载药胶束在模拟各种生理环境(37℃，pH值为4.8、6.6和7.4)体外释放，紫杉醇的释放率和释放量随pH值的增加而减小，其中实施例3的药物载体材料包覆紫杉醇的载药胶束在pH 7.4、6.6、4.8的模拟生理环境下，前12小时紫杉醇的释放量依次约为8.7％、32.2％和76.4％，接下来的24小时，药物的累积释放量依次达到13.2％、42.6％和84.1％，最后在pH 4.8和pH 6.6的缓冲溶液中药物的释放量分别高达91％和55.3％。而实施例3的药物载体材料对应的未氢化嵌段共聚物包覆紫杉醇的载药胶束在pH6.6的仿生微环境中，紫杉醇的累积释放量明显减小。因此，氢化在提高靶向治疗效果的同时并未导致药物的提前释放而对正常的机体组织产生副作用。
3、包载紫杉醇的载药胶束的稳定性实验
将采用实施例3的药物载体包覆紫杉醇的载药胶束置于暗处9℃下放置1个月，期间间隔相同的时间，取4mL载药胶束测试其载药量和粒径的变化。
由图7曲线a可见，紫杉醇的含量在存储过程中基本不变，在存放30天后含量仅下降了4.11％。紫杉醇的释放必定会引起Dh的减小。由图7曲线b可见，载药胶束的粒径表现出与时间无关的缓慢减小，在一个月后的累积降低了4.39％。这些数据表明本发明的药物载体载药胶束在室温下至少可保存30天以上，稳定性较好。
Claims (6)
1.一种氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料，其特征在于该药物载体材料的结构式如下所示：
式中m的取值为26～150。
2.根据权利要求1所述的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料，其特征在于所述的m的取值为90～110。
3.权利要求1所述的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料的制备方法，其特征在于它由下述步骤组成：
(1)制备氢化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物
将式Ⅰ所示的聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物溶于甲苯中，在氮气保护下加入环烷酸镍与三异丁基铝摩尔比为1:3～10的混合液，环烷酸镍和三异丁基铝的总质量与聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物的质量比为1:0.8～2，搅拌，通入氢气，在3～6MPa的氢气压强下70～90℃搅拌反应2～3小时，反应结束后，冷却至室温，分离纯化产物，得到式Ⅱ所示的氢化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物；
式Ⅰ和Ⅱ中m的取值为26～150；
(2)制备氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料
将步骤(1)得到的氢化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物与1,4-二氧六环、质量分数为37％的HCl水溶液按质量比为1:8～12:3～5混合均匀，80～90℃搅拌反应12～24小时，分离纯化产物，得到氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料。
4.根据权利要求3所述的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中，将式Ⅰ所示的聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物溶于甲苯中，在氮气保护下加入环烷酸镍与三异丁基铝摩尔比为1:7的混合液，环烷酸镍和三异丁基铝的总质量与聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物的质量比为1:1，搅拌，通入氢气，在5MPa的氢气压强下75℃搅拌反应3小时，反应结束后，冷却至室温，分离纯化产物，得到式Ⅱ所示的氢化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物。
5.根据权利要求3所述的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中，将步骤(1)得到的氢化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物与1,4-二氧六环、质量分数为37％的HCl水溶液按质量比为1:10:4混合均匀，85℃搅拌反应24小时，分离纯化产物，得到氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料。
6.权利要求1所述的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料在制备抗癌药物紫杉醇载药胶束中的用途。
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